Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 2/2007 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Инфаркт миокарда и сахарный диабет: "Мюнхенский сговор"


А.А.Александров

ГФУ ЭНЦ Росмедтехнологий, Москва

В сентябре 2004 г. в Мюнхене на ежегодной конференции Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) впервые были представлены результаты исследования DIGAMI-2, посвященного изучению роли сахароснижающей терапии в прогнозе острого инфаркта миокарда (ИМ) у больных сахарным диабетом (СД) типа 2. Интерес к результатам исследования был огромен. Ожидалось, что это большое и хорошо спланированное исследование окончательно подтвердит необходимость интенсивной инсулинотерапии в остром периоде ИМ и оправдает энтузиазм и надежды врачей, возникшие после исследования DIGAMI-1 в 1990–1995 гг. Результаты DIGAMI-2 оказались настолько неожиданными, что потребовалось более 2 лет, чтобы они были осмыслены и нашли свое отражение в совместных рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению диабета, которые были опубликованы в январе 2007 г. [2]. Теперь итоги конференции в Мюнхене подведены и имеется согласованный официальный взгляд на решение проблемы сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ у больных СД.
   Предыстория и суть указанных исследований помогают понять причину возникновения проблемы сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ и оценить реальную значимость четко сформулированных рекомендаций, для создания которых потребовалось почти 20 лет напряженных усилий большого многонационального коллектива кардиологов и эндокринологов.
   По данным международных регистров, опубликованных в 2000–2004 гг., больные с ранее диагностированным СД составляют 19–23% от всех больных, госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома, включающего нестабильную стенокардию и ИМ [31, 47, 48]. Однако у значительной части лиц, у которых нарушения толерантности к глюкозе при остром коронарном синдроме достигают диагностического уровня СД, этот диагноз ставится впервые при обследовании в палате интенсивной терапии кардиологической клиники. С 1977 г. этой проблеме посвящено большинство наших исследований [1] (рис. 1).
   Среди больных острым ИМ, не имеющих в анамнезе СД, нарушения толерантности к глюкозе, по данным перорального глюкозотолерантного теста, отмечаются в 65% случаев. При этом у 25% больных подобные нарушения достигают уровня впервые выявленного СД. В то же время среди здоровых людей того же возраста и пола в 65% случаев толерантность к глюкозе сохраняется [49, 50].
   Наиболее крупным исследованием нарушений толерантности к глюкозе у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) является "The Euro Heart Survеy on Diabetes and the Heart", проходившее с 10 февраля 2003 г. по 16 января 2004 г. Оно проводилось в 110 центрах в 25 странах мира и включало 4196 больных, обратившихся к кардиологам по поводу ИБС. У 31% больных ранее был диагностирован СД типа 1 или 2. Для оценки углеводного обмена у больных без СД в анамнезе использовали пероральный тест толерантности к глюкозе. В кардиологические отделения с острым коронарным синдромом поступили 2107 больных с подозрением на острый ИМ. Среди 923 больных, не имевших ранее нарушений углеводного обмена, у 36% зарегистрированы нарушения толерантности к глюкозе и у 22% – впервые выявлен СД. У 42% пациентов толерантность к глюкозе была нормальной. Таким образом, общая доля больных с ранее и впервые выявленным СД среди лиц с острым коронарным синдромом составляла 45–53% [51, 52].
   Известно, что риск смерти в результате острого ИМ у больных с СД значительно выше, чем у лиц без нарушения углеводного обмена [37]. По данным регистра GRACE (The Global Registry of Acute Coronary Events), у больных с ранее установленным диагнозом СД внутригоспитальная смертность от ИМ с подъемом сегмента ST, ИМ без подъема сегмента ST и нестабильной стенокардии составляет 11,7; 6,3 и 3,9% соответственно. Эти показатели значительно выше таковых у больных без СД – 6,4; 5,1 и 2,9% соответственно.
   Повышенный риск смерти, отмеченный у больных СД в острый период ИМ, сохраняется в течение нескольких лет [4–12]. Смертность в течение 1-го года после ИМ у больных СД составляет 15–34% и достигает 45% в течение 5 последующих лет. Относительный риск общей смертности после учета основных клинических показателей, сопутствующих заболеваний и терапии при СД находится на уровне 1,3–5,4 условных единиц и несколько выше у женщин, чем у мужчин [10, 13–17].

Рис. 1. Нарушение углеводного обмена у больных острым ИМ.

Таблица 1. Сердечно-сосудистые осложнения (в %) в течение 1-го года у больных с различным состоянием углеводного обмена (по данным ОТТГ*; n=3219)

Группа

Смерть

ИМ

Смерть/ИМ

Смерть/ИМ/инсульт

Здоровые (n=3219)

2,0

2,2

4,2

4,9

Нарушенная толерантность к глюкозе (n=3219)

1,8

2,4

3,9

5,5

Впервые выявленный СД (n=316)

4,7

2,8

6,3

7,0

Длительно существующий СД (n=3219)

7,5

5,3

11,3

14,3

Всего (n=3219)...

4,7

3,7

7,5

9,4

*Пероральный тест толерантности к глюкозе.

Euro Heart Survey Diabetes and the heart

Рис. 2. Выживаемость после острого ИМ в зависимости от уровня глюкозы в крови.

Таблица 2. Схема введения инсулина в остром периоде ИМ

• 500 мл 5% декстрозы с 80 ЕД растворимого инсулина
• Начальная скорость инфузии – 30 мл/ч
• Контроль гликемии каждый час

Правила проведения инфузии:

 

Концентрация глюкоза крови (ммоль/л)

Регуляция введения

>15

8 ЕД инсулина в/в болюсно увеличить скорость на 5 мл/ч

11–14,9

увеличить скорость на 3 мл/ч

7–10,9

поддерживать начальную скорость

4–6,9

снизить скорость на 6 мл/ч

<4

прекратить инфузию до подъема глюкозы >7 ммоль/л при симптомах гипогликемии ввести 20 мл 30% глюкозы в/в возобновить инфузию со скоростью, сниженной на 6 мл/ч

Ahmad AM, Vora JP. Management of Diabetes during Surgery, Myocardial Infarction and Labour. Emergencies in diabetes. Krentz AJ, 2004

Таблица 3. Клиническая характеристика больных (M±SD) DIGAMI-1

Показатель

Группа контроля

Группа вмешательства

p

абс.

%

абс.

%

Возраст, годы

68±9

 

68±9

 

0,4

Пол

         

муж

197

63

191

62

0,9

жен

117

37

115

38

 

Индекс массы тела, кг/м2

27±4

 

27±4

 

0,5

В анамнезе:

ИМ

17

37

121

40

0,6

стенокардия

164

52

176

58

0,2

гипертония

154

49

143

47

0,6

недостаточность кровообращения

70

22

69

23

0,9

Тип диабета:

инсулиннезависимый

265

84

251

82

0,5

инсулинзависимый

49

16

55

18

0,5

неизвестно

47

15

31

10

0,2

Длительность диабета, годы

8 (0–67)

 

8 (0–68)

 

0,9

Антидиабетическое лечение:

нет

47

15

31

10

0,1

диета

39

12

33

11

0,1

пероральные препараты

115

37

140

46

0,1

инсулин

113

36

102

33

0,1

Таблица 4. Показатели углеводного обмена (M±SD) DIGAMI-1

Уровень концентрации в крови

Группа контроля

Группа вмешательства

p

Глюкоза при рандомизации, ммоль/л

15,7±4,2

15,4±4,1

0,4

HbA1c при рандомизации, %

8,0±2,0

8,2±1,9

0,2

Глюкоза через 24 ч после рандомизации, ммоль/л

11,7±4,1

9,6±3,3

<0,0001

Глюкоза при выписке, ммоль/л

9,0±3,0

8,2±3,1

<0,01

Таблица 5. Отдаленные результаты DIGAMI-1

Показатель

Группа контроля

Группа вмешательства

p

Дельта снижения HbA1c через 3 мес, %

0,4

1,1

<0,0001

Дельта снижения HbA1c через 12 мес, %

0,4

0,9

<0,01

Через 1 год уровни глюкозы натощак не различались в группах контроля и вмешательства (p>0,1)

Таблица 6. Сахароснижающая терапия (в %) при поступлении и выписке из стационара (DIGAMI-2)

Гипогликемическая терапия

Рандомизация

Выписка

группа 1 (n=474)

группа 2 (n=473)

группа 3 (n=450)

группа 1(n=450)

группа 2 (n=441)

группа 3 (n=290)

Глибенкламид

25,1

19,7

20,3

4,2

17,7

20,3

Глипизид

6,8

7,6

5,9

1,6

7,0

7,2

Глимеперид

4,6

5,3

2,9

1,6

6,8

5,9

Метформин

24,5

24,9

24,5

5,8

24,9

22,1

Акарбоза

0,4

1,1

1,6

0

1,1

1,4

Без per os терапии

47,9

50,3

53,3

88,2

47,8

47,2

Инсулин:

1 раз в сутки

6,8

6,8

5,6

8,9

8,2

7,6

2 раза в сутки

13,5

16,3

14,7

33,6

21,1

17,9

многократно

9,5

9,5

10,8

42,4

15,2

13,1

Без лечения

27,6

29,2

35,0

9,3

16,6

21,0

Таблица 7. Клиническая характеристика больных DIGAMI-2 (M±SD)

Показатель

Группа 1 (n=474)

Группа 2 (n=473)

Группа 3 (n=306)

p

абс.

%

абс.

%

абс.

%

 

Возраст, годы

68,1±11,4

68,6±10,4

68,4±11,2

0,7247

Мужчины

318

67,1

310

65,5

209

68,3

0,7162

Индекс массы тела, кг/м2

28,3±4,9

28,4±4,7

28,4±4,4

0,8772

Длительность диабета, годы

7,9±8,2

7,7±8,3

8,3±8,3

0,6313

В анамнезе:

ИМ

173

36,5

166

35,1

84

27,5

0,0246

стенокардия

221

46,6

220

46,5

122

39,9

0,1227

гипертония

244

51,5

225

47,7

138

45,1

0,1989

недостаточность кровообращения

89

18,8

83

17,5

48

15,7

0,5415

Аортокоронарное шунтирование

50

10,5

57

12,1

29

9,5

0,5103

Внутрикоронарные вмешательства

42

8,9

37

7,8

21

6,9

0,5955

Лечение:

инсулин

141

29,7

154

32,6

95

31,0

0,6460

b-блокаторы

194

40,9

201

42,5

117

38,2

0,4975

аспирин

247

52,1

224

47,4

153

50,0

0,3421

ИАПФ

148

31,2

146

30,9

96

31,4

0,9873

нитраты

127

26,8

107

22,6

57

18,6

0,0286

липидснижающее

134

28,3

138

29,2

77

25,2

0,4597

антагонисты кальция

115

24,3

119

25,2

65

21,2

0,4414

диуретики

141

29,7

159

33,6

96

31,4

0,4384

Рис. 3. Кривая смертности больных в течение периода наблюдения в DIGAMI-1.

Рис. 4. Смертность больных СД с наиболее низким риском осложнений и не леченных ранее инсулином.

Рис. 5. Смертность в течение 2 лет после перенесенного ИМ (DIGAMI-2).

Таблица 8. Причины смерти в DIGAMI-2

Случай смерти

Группа 1

Группа 2

Группа 3

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Повторный ИМ

87

18,4

93

19,7

53

17,3

Инсульт

6

1,3

6

1,3

2

0,7

Несердечные причины

24

5,4

14

3,0

6

2,0

Онкология

16

3,4

5

1,1

2,0

7

Таблица 9. Совместные рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета 2007 г.

Рекомендация

Класс

Уровень

Больные СД с острым ИМ получают пользу от тщательного глюкометаболического контроля.
Это может быть выполнено с помощью разных лечебных подходов

IIa

В

IIa – уровень доказательности/выбор в пользу полезности/мнение специалистов;
В – данные, полученные в одном рандомизированном клиническом исследовании или в больших нерандомизированных исследованиях


   Неблагоприятный прогноз у таких больных связывают с рецидивирующей миокардиальной ишемией, дисфункцией левого желудочка, развитием тяжелой сердечной недостаточности, электрической нестабильностью миокарда, повторными ИМ и инсультами.
   Многие факторы при СД способствуют развитию такого неблагоприятного прогноза. Больные диабетом часто имеют серьезное и диффузное поражение коронарной системы сердца, сниженный вазодилатационный резерв, пониженную фибринолитическую активность крови, повышенную агрегацию тромбоцитов, автономную дисфункцию и часто признаки диабетической кардиомиопатии.
   Нарушения углеводного обмена, даже впервые обнаруженные во время острого ИМ, существенно влияют на прогноз больных [18]. В табл. 1 представлена частота сердечно-сосудистых осложнений у больных с различным уровнем нарушений углеводного обмена, выявленных в исследовании "The Euro Heart Survеy on Diabetes and the Heart". Очевидно, что чем выше степень имеющихся нарушений толерантности к глюкозе в остром периоде ИМ, тем больше сердечно-сосудистых осложнений. Однако при сравнении прогноза у больных с впервые выявленным и ранее диагностированным СД худший сердечно-сосудистый прогноз отмечается у лиц с длительно существовавшим заболеваним (рис. 2). Это подчеркивает особую значимость для сердечно-сосудистого прогноза ИМ степени сопутствующей инсулиновой недостаточности, которая, безусловно, больше выражена у лиц с длительно существующим СД.
   Этим объясняется острый интерес к попыткам изменить прогноз острого ИМ у больных СД с помощью коррекции показателей углеводного обмена. В первую очередь с помощью быстрой ликвидации инсулиновой недостаточности путем перехода в остром периоде ИМ с пероральной сахароснижающей терапии на инсулинотерапию независимо от наличия реальных возможностей добиться компенсации углеводного обмена без применения интенсивного введения инсулина [20].
   Исследование DIGAMI-1 (Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction Study) проводилось с 1990 по 1995 г. в 16 больницах Швеции и представляет собой многоцентровое рандомизированное исследование [19].
   Его практической целю являлась оценка значимости интенсивной терапии инсулином для снижения смертности и инвалидизации больных с острым ИМ, страдающих СД. Потенциал исследования был высоким. Имелись все основания ожидать, что результаты работы помогут решить, имеет ли способ коррекции нарушений углеводного обмена в остром периоде ИМ принципиальное значение и обладает ли инсулин специфическими "защитными" свойствами при использовании его в остром периоде ИМ у больных с нарушениями углеводного обмена. В случае утвердительного ответа следовало ожидать серьезного изменения в тактике лечения острого ИМ у большинства больных ИБС.
   В исследование DIGAMI-1 включали больных, поступавших в коронарные блоки госпиталей с признаками острого ИМ, развившегося не позднее чем за 24 ч до поступления в больницу. Критерием включения отвечали относились больные, ранее страдавшие СД, а также пациенты, имевшие при поступлении в больницу уровень глюкозы в крови і11 ммоль/л. Лиц, относящихся к последней группе расценивали как больных с впервые выявленным СД. СД классифицировали как инсулиннезависимый (СД типа 2) или инсулинзависимый (СД типа 1) в соответствии с критериями National Diabetes Date Group. К больным инсулиннезависимым СД относили пациентов, которые при выявлении у них СД были старше 40 лет, не нуждались в инъекциях инсулина в течении і2 лет после начала сахароснижающей терапии, а также не были склонных к развитию кетоацидоза.
   Первично были обследованы 1240 больных СД c подозрением на острый ИМ. Окончательно в исследование были включены 620 больных, которых в дальнейшем разделили на две большие группы в соответствии с проводимым лечением: 306 человек были отобраны для интенсивного лечения инсулином, а 314 вошли в группу контроля.
   До рандомизации всех пациентов оценили по степени сердечно-сосудистого риска и использования инсулина в прошлом. К больным высокого риска отнесли пациентов, у которых было больше двух из следующих признаков: возраст старше 70 лет, перенесенный в прошлом ИМ, наличие недостаточности кровообращения или текущий прием сердечных гликозидов. В результате были выделены больные 4 типов: 1-й тип – без инсулина и с низким риском, 2-й тип – без инсулина и с высоким риском, 3-й – с инсулином и с низким риском; 4-й – с инсулином и с высоким риском.
   Больным, случайным образом отобранным для интенсивной терапии инсулином, инфузия инсулиноглюкозной смесью начиналась как можно раньше после их поступления в коронарный блок. В среднем инфузия смеси начиналась через 13±7 ч (M±d) после появления первых симптомов ИМ и продолжалась в течении і24 ч. Правила проведения инфузии представлены в табл. 2.
   После прекращения инфузии инсулиноглюкозной смеси больным назначали инъекции подкожного инсулина, которые проводили не менее 3 мес.
   Больные, отобранные в контрольную группу, получали стандартную сахароснижающую терапию в соответствии с представлениями дежурного врача. Проводимая кардиальная терапия отвечала жестким современным критериям и была достаточно унифицированной для обеих групп больных. Тромболизис, b-блокаторы и аспирин назначали как можно раньше при отсутствии противопоказаний.
   За исследованной популяцией наблюдали в течение 1 года. Через 3 и 12 мес после рандомизации все больные были повторно осмотрены, и в дальнейшем за ними наблюдали их семейные врачи. Последняя информация о состоянии всех больных была представлена сотрудниками каждого участвующего в DIGAMI-1 медицинского центра 31 июля 1995 г. Время наблюдения за больными составило от 1,6 до 5,6 года, среднее время участия больного в исследовании – 3,4 года, и этот показатель не различался по подгруппам больных с разной степенью сердечно-сосудистого риска [21].
   Результаты сравнительного анализа исходных клинических показателей групп интенсивного вмешательства и контроля (табл. 3) свидетельствует о практической идентичности этих больных. Исключая различия в проведенной сахароснижающей терапии, больные этих двух групп не различались значительно с точки зрения внутригоспитального и постгоспитального лечения.
   При выписке из госпиталя инсулинотерапию продолжали получать 86% больных из группы интенсивного вмешательства и 44% больных из контрольной группы (p<0,0001). Аналогичное соотношение (80 и 45%) сохранялось через 3 мес после выписки (p<0,0001) и через 1 год (72 и 49%) после перенесенного ИМ (p<0,0001). Интенсивная инсулинотерапия, проводимая в группе вмешательства, обеспечила достоверно более низкие показатели глюкозы в крови этих больных (табл. 4) в период госпитализации и привела к более выраженному снижению концентрации гликированного гемоглобина в течение всего наблюдения (табл. 5).
   Через 1 год после перенесенного ИМ концентрации глюкозы в крови натощак в группе интенсивной инсулинотерапии и в группе контроля достоверно между собой не различались.
   За период госпитализации смертность в группе интенсивного вмешательства достоверно не отличалась от соответствующего показателя в контрольной группы. Через 1 год после перенесенного ИМ в группе вмешательства умерли 102 (33%) больных, в группе контроля – 138 (44%) человек (p=0,011). Относительное снижение смертности составило 28% (рис. 3). Наиболее выраженное снижение смертности отмечалось в подгруппе интенсивно леченных больных, которые до поступления в коронарный блок ранее не получали инсулин и имели наименьший риск развития сердечно-сосудистых осложнений (наиболее легкая группа больных). Снижение уровня гликированного гемоглобина в среднем у них составило 1,4%.
   Среди этих наиболее легких больных в подгруппе интенсивного вмешательства умерли 25 (18%) человек, а в подгруппе контроля – 44 (33%) пациента. Относительное снижение смертности составило 51% (p=0,004). Различие в показателе смертности в данных подгруппах обнаруживалось уже при выписке их из стационара (рис. 4).
   Заключение, сделанное исследователями, содержало утверждение, что инфузия инсулиноглюкозной смеси в сочетании с последующим интенсивным применением подкожных инъекций инсулина при остром ИМ у больных СД улучшает их выживаемость в течение 1-го года после возникновения очаговых поражений сердца. Абсолютное снижение смертности на 11% означает, что на каждые 9 больных, подвергнутых подобной терапии, приходится 1 спасенная жизнь.
   Однако в целом результаты исследования трудно считать исчерпывающими. В ходе исследования не удалось ответить на вопрос о причинах снижения смертности. Общий уровень смертности оказался значительно ниже ожидаемого, и это не позволило проанализировать, какой из компонентов интенсивного сахароснижающего лечения [внутривенная (в/в) инфузия, подкожные инъекции инсулина или их сочетанное воздействие] обусловливает полученный эффект. Непросто было объяснить и то, почему снижение смертности было наиболее выраженным у больных с низким риском смерти и наименьшими признаками инсулиновой недостаточности. Медицинский опыт известных терапевтических вмешательств, нацеленных на снижение сердечно-сосудистой смертности при других нозологических формах, свидетельствует о существовании обратных зависимостей. Так, коррекция артериального давления (АД) с помощью гипотензивных препаратов достоверно снижает сердечно-сосудистую смертность у лиц с наиболее высоким уровнем АД и оказывает менее выраженное воздействие на смертность больных с "мягкой" артериальной гипертонией.
   Кроме того, имелись сомнения в том, можно ли рассматривать всех включенных в исследование как больных СД. У ряда больных впервые зафиксированный подъем глюкозы в крови в острый период ИМ происходил на фоне нормального уровня гликированного гемоглобина. Скорее всего, это были больные без СД, но с обширным ИМ, приведшим к резкому нарушению периферической гемодинамики и выраженным транзиторным метаболическим нарушениям. Наиболее вероятно, именно подобные лица, пережившие острый период ИМ, составляли группу больных, у которых в постгоспитальном периоде происходила нормализация уровня глюкозы крови на фоне нормального гликированного гемоглобина. Конечно, у этих больных прогноз острого ИМ не был осложнен наличием сопутствующей диабетической кардиомиопатии и скрытого снижения коронарного резерва, свойственного больным СД.
   Совсем другими с прогностической точки зрения были больные с впервые обнаруженным в острый период ИМ СД, у которых диагноз подтверждался повышенным уровнем гликированного гемоглобина. Высокая вероятность наличия у них различной степени выраженности диабетической кардиомиопатии, снижения коронарного резерва, естественно, обусловили более тяжелый сердечно-сосудистый прогноз. Кроме того, в исследование включали больны СД как типа 1, так и типа 2, разной степени тяжести и компенсации. О высоком риске развития у них сердечно-сосудистых осложнений уже было сказано. Кроме того, следует отметить, что ИМ у больных СД типа 1 с точки зрения сердечно-сосудистого прогноза значительно менее благоприятен, чем у больных СД типа 2.
   Естественно, попытка унитарного воздействия на метаболизм миокарда у больных, существенно различающихся по исходному сердечно-сосудистому прогнозу, принципиально не может привести к одинаковым результатам. Возможно, разнородность больных, включенных в исследования, и не позволила однозначно ответить на поставленные перед исследователями вопросы.
   Однако еще в 1979 г. Rogers и соавт. обнаружили, что использование в остром периоде ИМ глюкозоинсулинокалиевой смеси обеспечивает наибольший терапевтический эффект именно у больных без СД с отсутствием выраженных кардиологических осложнений и низкой смертностью [22]. Авторы высказали ряд предположений о возможных причинах такого эффекта. Трудно не согласиться, что подобные результаты вряд ли можно рассматривать как непререкаемое доказательство необходимости применения инсулина у всех больных ИМ, тем более как бесспорное доказательство необходимости обязательного перевода на инсулинотерапию в остром периоде ИМ всех больных СД независимо от степени реально возникающей у них в этот период декомпенсации углеводного обмена.
   Еще одной особенностью исследования DIGAMI-1, нуждающейся в специальном объяснении, было обнаружение достоверного увеличения смертности среди больных, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) по поводу клинически выраженной недостаточности кровообращения. Эта статистически достоверная взаимосвязь была подтверждена как при однофакторном, так и при многофакторном анализе [2].
   Эти данные, противоречащие всем ранее известным фактам, еще раз подтверждают трудность распространения выводов, полученных в DIGAMI-1, на всю популяцию больных СД с острым ИМ.
   Результаты нового исследования DIGAMI-2, начатого в 1998 г., должны были исправить ситуацию. Многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование DIGAMI-2 было направлено на сравнение трех стратегий лечения острого ИМ у больных СД типа 2. Исследование проводилось в 44 центрах Швеции, Норвегии, Дании, Финляндии и Великобритании и включило 1263 больных [23].
   В отличие от DIGAMI-1 в исследование вошли только больные СД типа 2 с острым ИМ. Уровень глюкозы плазмы крови при поступлении не имел принципиального значения для решения вопроса об участии этих больных в исследовании. Такие пациенты составили 77–79% от всех включенных в исследование. Кроме того, в исследование включали больных без СД в анамнезе, с уровнем глюкозы в крови і11 ммоль/л при поступлении в клинику с острым ИМ (впервые выявленный диабет).
   Основной целью DIGAMI-2 являлась оценка общей смертности у лиц с различной тактикой сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ и сравнение причин смертности среди них.
   Для этого все больные, включенные в исследование, были рандомизированы на 3 группы. Больным 1-й и 2-й групп сразу после рандомизации начинали в/в вводить инсулиноглюкозную смесь по представленной выше методике. При этом перед врачом ставилась задача как можно быстрее снизить уровень глюкозы крови до 7–10 ммоль/л и удерживать его с помощью в/в инфузии не менее 24 ч. Затем в/в инфузии прекращали и далее тактика контроля углеводного обмена в этих двух группах больных была различной.
   В 1-й группе в течение последующих 3 мес для контроля уровня глюкозы в крови использовали только подкожные многократные инъекции инсулина: короткого действия – перед едой и средней продолжительности действия – в вечернее время. Целевой уровень глюкозы в крови при этом был определен как 5–7 ммоль/л натощак и не более 10 ммоль/л после еды.
   Во 2-й группе больных после прекращения в/в инфузии инсулина никакая унифицированная тактика контроля уровня глюкозы крови не предусматривалась. Тактику контроля определял непосредственно лечащий врач и ее интенсивность могла варьировать в достаточно широких пределах, как и выбор применяемых лекарственных средств. При этом специальные целевые уровни глюкозы в крови заранее не оговаривались.
   В 3-й группе больных обязательного в/в введения инсулина не проводили. С момента поступления больного в клинику сахароснижающая терапия строилась исключительно на представлениях конкретных лечащих врачей о необходимости приема тех или иных лекарственных средств и интенсивности снижения уровня глюкозы в крови. В результате в 3-й группе в/в инсулинотерапия в остром периоде ИМ была проведена у 14% больных, в то время как в 1-й и 2-й группах в 94 и 94% случаев соответственно. Более подробно сахароснижающая терапия при рандомизации и выписке представлена в табл. 6.
   Характер сахароснижающей терапии у больных 3-й группы при поступлении и выписке изменился незначительно, в то время как в 1-й группе частота применения инсулина за период госпитализации увеличилась. Учитывая, что в сравниваемых группах больных показатели клинического состояния, углеводного обмена и сердечно-сосудистая терапия были практически идентичными (табл. 7), различия в показателях сердечно-сосудистого прогноза могли быть обусловлены только тактикой сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ.
   Полученные результаты оказались неожиданными для исследователей. Статистически достоверных отличий в показателях общей годовой смертности в группах больных с разной тактикой сахароснижающей терапии обнаружено не было (рис. 5). Причины сердечно-сосудистой смертности среди больных этих групп оказались также практически одинаковыми (табл. 8).
   Таким образом, исследование DIGAMI-2 не подтвердило предположение о том, что начатое в остром периоде ИМ длительное интенсивное лечение инсулином улучшает выживаемость больных СД типа 2 по сравнению с традиционным общепринятым лечением, достигается тот же уровень контроля глюкозы в крови. Кроме того, исследование DIGAMI-2 не подтвердило, что интенсивная инсулинотерапия в остром периоде ИМ способствует снижению количества повторных ИМ и уменьшает частоту возникновения нарушений мозгового кровообращения.
   Было убедительно доказано, что уровень глюкозы крови в остром периоде ИМ является значительным и независимым предиктором отсроченной смертности у больных ИМ. Очень важно, что не осталось сомнений в том, что тщательный контроль глюкозы крови является принципиально значимой составной частью лечения острого ИМ. Наиболее важный практический вывод DIGAMI-2 связан с оптимистическим утверждением, что при хорошем контроле показателей углеводного обмена прогноз острого ИМ у больных СД типа 2 может быть улучшен до уровня прогноза больных без нарушений толерантности к глюкозе.
   Основываясь на полученных результатах, можно считать достоверно доказанным, что при поступлении в клинику больных СД с острым ИМ необходимо как можно быстрее снизить у них концентрацию глюкозы в крови до уровня нормогликемии. При резко повышенном уровне глюкозы это может быть сделано с помощью инфузии инсулина, а при умеренном увеличении – с помощью пероральных сахароснижающих препаратов. Официальные рекомендации представлены в табл. 9.
   Наконец 10-летний мираж рассеялся. Исчезла неопределенность. Все эти годы многие кардиологи и эндокринологи в специальных периодических изданиях, справочниках, в Интернете, выступлениях на медицинских собраниях и симпозиумах весьма настойчиво призывали к тотальной инсулинотерапии при остром ИМ. В то же время ни одно из национальных или международных медицинских обществ не включало обязательную инсулинотерапию в официальные рекомендации. Благодаря Мюнхенской конференции был сделан реальный шаг вперед, одержана еще одна победа в лечении СД.
   Конечно, вопрос о сахароснижающей терапии в остром периоде ИМ не исчерпан. Доказательством этого является активный интерес ведущих клиник мира к применению в этот период пероральных сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины [24–29, 53, 54]. Пока выбор наиболее адекватного препарата этой группы для применения в остром периоде ИМ не сделан, но результаты "Мюнхенского сговора" позволяют уже сейчас широко использовать при лечении больных СД в остром периоде ИМ.   

Литуратура
1. Александров А.А., Оганов Р.Г., Бунаева В.Е., Виноградова И.В. Воздействие на метаболизм сердца у больных острым инфарктом миокарда. Кардиология. 1977; 4: 22–9.
2. Ryden L et al. Guideline on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases,executive summary. Europ Heart J 2007; 28: 88–136.
3. Haffner NM, Lehto S, Ronnemma T et al. Mortality from heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non diabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229–34.
4. Malmberg K, Ryden L. Myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. Eur Heart J 1988; 9: 256–64.
5. Karlson BW, Herlitz J, Hjalmarson A. Prognosis of acute myocardial infarction in diabetic and non-diabetic patients. Diabet Med 1993; 10 (5): 449–54.
6. Rytter L, Beck-Nielsen H, Troelsen S. Diabetic patients and myocardial infarction. Acta Endocrinologica 1984; suppl. 262: 83–7.
7. Herlitz J, Malmberg K, Karlsson B et al. Mortality and morbidity during a five year follow-up of diabetics with myocardial infarction. Acta Med Scand 1988; 24: 31–8.
8. Ulvenstam G, Aberg A, Bergstrang R et al. Long-term prognosis after myocardial infarction in men with diabetes mellitus. Diabetes 1985; 34: 787–92.
9. Orlander PR, Goff DC, Morrissey M et al. The relation of diabetes to the severity of acute myocardial infarction and post-myocardial infarction survival in Mexican-Americfns and non-Hispanic whites. The Corpus Christi heart project. Diabetes 1994; 43 (7): 897–902.
10. Jaffe A, Spadaro J, Schehtmann K et al. Increased congestive heart failure myocardial infarction of modest extent in patients with diabetes mellitus. Am Heart J 1984; 108: 31–7.
11. Abbud Z, Shindler D, Wilson A, Kostis J. Effect of diabetes mellitus on short and long term mortality rates of patients with acute myocardial infarction: a statewide study . Am Heart J 1995; 130: 51–8.
12. Smith J, Marcus F, Serokman R. Prognosis of patients with diabetes mellitus after myocardial infarction. Am J Cardiol 1984; 54: 718–21.
13. Granger CB, Callif RM, Young S et al. Outcome of patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents. The thrombolysis and angioplasty in myocardial infarction (TAMI) study group. J Am Coll Cardiol 1993; 21 (4): 920–5.
14. Singer D, Moulton A, Nathan D. Diabetic myocardial infarction. Interaction of diabetes with other preinfarction risk factors. Diabetes 1989; 38: 350–7.
15. Stone P, Muller J, Hartwell T et al. The effect of diabetes mellitus on prognosis and serial left ventricular function after acute myocardial infarction: contribution of both coronary disease and diastolic left ventricular dysfunction to the adverse prognosis. JACC 1989; 14; 49–57.
16. Savage M, Krolevski A, Kenien G et al. Acute myocardial infarction in diabetes mellitus and significance of congestive heart failure as a prognostic factor. Am J Cardiol 1988; 62: 665-9.
17. Jacoby R, Nesto R. Acute myocardial infarction in the diabetic patients: pathophysiology, clinical course and prognosis. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 736–44.
18. Bartnik M, Malmberg K, Norhammar et al. Newly detected abnormal glucose tolerance important predictor of long term outcome after an acute myocardial infarction. Eur Heart J 2004; 25 Abstract Supplement, Abstract no. 81979.
19. Campeau L. Grading of angina Pectoris. Circulation 1976; 54: 522–3.
20. Bartnik M., Ryden L, Ferrari R et al. The prevalence of abnormalglucose regulations in patients with coronary artery disease across Europe: The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J 2004; 25: 1880–90.
21. Malmberg K. Norhammar A, Wedel H, Ryden L. Glycometabolic state at admission: important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardialinfarction: long-term results from the Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) Study. Circulation 1999; 99: 2626–32.
22. Rogers W, Segal P, McDaniel H et al. Prospective Randomised trial of glucose-insulin-potassium in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1979; 43: 801-8.
23. Malmberg K, Ryden L, Wedel H et al. Waldenstrom for the DIGAMI 2 Investigator Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on and morbidity. Eur Heart J 2005; 26: 650–61.
24. Brady PA, Al-Suwaidi J, Kopekcy SL, Terzic A. Sulfonylureas and mortality in diabetic patients after myocardial infarction. Circulation 1998; 97: 709–10.
25. Halkin A, Roth A, Jonas B, Behar S. Sulfonylureas are not associated with increased mortality in diabetics treated with thrombolysis for acute myocardial infarction. J Thromb Thrombolysis 2001; 12: 177–84.
26. Klamann A, Sarfert P, Launhardt V et al. Myocardial infarction in diabetic and non-diabetic subjects. Survival and infarct size following therapy with sulfonylureas (glibencklamide). Eur Heart J 2000; 21: 220–9.
27. Aronow WS, Ahn C. Incidence of new coronary events in older persons with diabetes mellitus and prior myocardial infarction treated with sulfonylureas, insulin, metformin, and diet alone. Am J Cardiol 2001; 88: 556–7.
28. Jollis JG, Simpson RJJr, Cascio WE et al. Relation between sulfonylurea therapy, complications, and outcome for elderly patients with acute myocardial infarction. Am Heart J 1999; 138 (5 Pt 1): S376–80.
29. Thisted H, Johnsen SP, Rungby J. Sulfonylureas and the risk of myocardial infarction. Metab Clinic Experiment J 2006; 55 (Suppl. 1): S16–S19.
30. American Diabets Assotiation. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2005; 28 (Suppl. 1): S4–S36.
31. Franklin K, Goldberg RJ, Spenser F et al. GRACE Investigstors. Implications of diabetes in patients with acute coronary syndromes. The Global Registry of Acute Coronary Events. Arch Intern Med 2004; 164: 1457–63.
32. Gheorghiade M, Goldsten S.
b-Blockers in the post-myocardial infarction patient. Circulation 2002; 106: 394–8.
33. Schwartz L, Lip KE, Frye RL et al. Coronary bypass graft patency in patient with diabetes in the bypass angioplasty revascularization (BARI). Circulation 2002; 106: 2652–8.
34. Marso SP. Optimizing the diabetic formulary: beyond aspirin and insulin. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 652–61.
35. Breeman A, Hordijk M et al. Treatment decisions in stable coronary artery disease in a broad range of European practices. Insights from the Euro Heart Survey on coronary revascularization. J Thor Cardiovasc Surg 2006; 132: 110–09.
36. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG et al. for the COMET Investigstors. Comparison and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomized controlled trial. Lancet 2003; 362: 7–13.
37. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with arterial fibrillation. Eur Heart J 2006; 27: 1979–2030.
38. Singer DE, Albers GW, Dalen JA et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 429–56.
39. Muhlestein JB, Anderson JL, Horne BD et al. Effect of fasting glucose levels on mortality rate in patients with and without diabetes mellitus and coronary artery disease undergoing percutaneus coronary intervention. Am Heart J 2003; 146: 351–8.
40. Ingels C, Debaveye Y, Mikants I et al. Strict blood glucose control with insulin during intensive care after cardiac surgery: Impact on 4-years survival, dependency on medical care , and quality-of-life. Eur Heart J 2006; 27: 2716–24.
41. Van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R et al. Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: insulin dose versus glycaemic control. Crit Care Med 2003; 31: 359–66.
42. Finney SJ, Zekveld C, Elia A et al. Glucose control and mortality in critically ill patients. JAMA 2003; 290: 2041–7.
43. Van den Berghe G. How does blood glucose control with insulin save lives in intensive care? J Clin Invest 2004; 114: 1187–95.
44. Jonsson B. Health economic aspects of diabetes. Endocrinol Metab 1997; 4 (Suppl. B): 135–7.
45. Jonsson B. Revealing the cost of Type II diabetes in Europe. Diabetologia 2002; 45: S5–12.
46. Williams R, Van Gaal L. Assessing the impact of complications on the costs of Type II diabetes. Diabetologia 2002; 45: S13–7.
47. Hasada D, Behar S, Wallentin L et al. A prospective survey on the characteristic, treatments and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and Mediterranean basin. The Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes. Eur Heart J 2002; 23: 1190–201.
48. Malmberg K, Yusuf S, Gerstein HC et al. Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-vawe myocardial infarction: results of the OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) Registry. Circulation 2000; 102: 1014–9.
49. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G et al. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet 2002; 359: 2140–4.
50. Bartnik M, Malmberg K, Hamsten A et al. Abnormal glucose tolerance – a common risk factor in patients with acute myocardial infarction in comparison with population-based controls. J Intern Med 2004; 256: 288–97.
51. Bartnik M, Ryden L, Ferrari R et al. Euro Heart Survei Investigstors. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. Eur Heart J 2004; 25: 1880–90.
52. Bartnik M. Studies on prevalence recognition and prognostic implication. Glucose regulation and coronary artery disease. Karolinska Institutet, Stockholm 2005 (ISBN: 91–7140-401-5).
53. Nicolas Danchin et al. Role of previous treatment with sulfonylureas in diabetic patients with acute myocardial infarction: results from a nation wide French registry. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21: 143–9.
54. Gustafsson I et al. Long-term prognosis of diabetic patients with myocardial infarction: relation to antidiabetic treatment regimen. Europe Heart J 2000; 21: 1937–43.



В начало
/media/bss/07_02/4.shtml :: Tuesday, 25-Sep-2007 12:03:17 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster