Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 2/2007 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Чрескожные коронарные вмешательства у больных сахарным диабетом: нельзя игнорировать очевидное


А.Г.Осиев, И.О.Гражданкин

Отделение рентгенохирургических методов диагностики и лечения ФГУ Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения им. акад. Е.Н.Мешалкина Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Любая болезнь сложна и многогранна. Для лучшего понимания проблемы проще всего определить для себя алгоритм действий. Следует выделить основные вопросы, ответы на которые дадут ключ к пониманию патологического процесса. Освещая тему чрескожных коронарных вмешательств у больных сахарным диабетом (СД), мы сформулировали пять тезисов, отражающих наше понимание проблемы с позиции практики и доказательной медицины.   

Тезис 1. СД – эпидемия современности
   
Последние декады XX и начала XXI века характеризуются нарастающей эпидемией СД, развивающейся во многих странах мира. Распространенность заболевания в мире колеблется в пределах 2–3%, а в экономически развитых странах достигает 4–5%. Уже сегодня на планете зарегистрировано 100 млн больных СД, а к 2000 г. их число достигнет 120 млн человек. В России насчитывается 8 млн больных СД и столько же в стадии предиабета. Каждые 15 лет число больных СД удваивается. В возрасте 65 лет и старше распространенность диабета увеличивается до 16%, а при выраженном ожирении – до 40% [1].   

Тезис 2. СД резко увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений
   
Несмотря на известные механизмы развития и прогрессирования заболевания, остановить пока эту проблему не представляется возможным. Усовершенствование медикаментозной терапии на много лет продляет жизни миллионам пациентам. Но при этом количество осложнений СД возрастает прямо пропорционально длительности существующего заболевания. Одним из грозных осложнений диабета является развитие сердечно-сосудистые заболеваний.
   Не вызывает сомнений роль СД как независимого предиктора неблагоприятных осложнений течения сердечно-сосудистых заболеваний.
   СД является потенциальным фактором риска, преимущественно сочетанным, приводящим к осложнениям сердечно-сосудистых заболеваний, требующим большого количества в пропорциональном отношении реваскуляризаций миокарда.   

Тезис 3. Чрескожные реваскулязационные процедуры – самая частая операция в мире, но …
   
Количество чрескожных реваскуляризаций (ЧКВ) ежегодно растет. Только в США сегодня выполняется более 1 200 000 подобных операций в год [2]. Согласно проведенному исследованию GRACE количество интервенций значительно увеличилось в период 1999–2005 гг., при незначительном снижении количества операций коронарного шунтирования [3]. Однако при СД ухудшаются как непосредственные, так и отдаленные результаты оперативного лечения. Справедливости ради следует сказать, что оба метода (чрескожный и хирургический) реваскуляризации ассоциируется со значительным количеством проблем у данной группы пациентов. Больные СД обычно имеют повышенный уровень рестеноза и повторных реваскуляризаций после стентирования в сравнении с пациентами без СД. В течение года отмечается тренд к увеличению смертности в этой группе пациентов. СД также является предиктором повышения смертности и прогрессирования заболевания после хирургической реваскуляризации.
   Процесс, приводящий к ухудшению прогноза после реваскуляризации у больных СД, является мультифакторным и связан с распространением атеромы, микроангиопатией, повреждением коллатерального кровотока, выраженной гиперплазией неоинтимы, а также прогрессирующим ремоделированием сосудистой стенки. Очевидно, что наличие гиперкоагуляции способствует прогрессированию атеросклероза и повреждению миокарда во время проведения реваскуляризации.
   С самого начала развития ангиопластики специалисты стали отмечать проблемы, связанные как с оперативным вмешательством, так и в отдаленном периоде.
   В частности, в сравнении с пациентами без СД, чаще развивались такие осложнения, как инфаркт миокарда, смерть, инсульты, повторные реваскуляризации. Высокая частота повторных вмешательств связана с выраженным развитием гиперплазии неоинтимы участка артерии, подвергаемого ангиопластике как без использования стентов, так и с таковыми.
   Картина поражения сосудов, выявляемая при коронарной ангиографии, позволяет видеть лишь просвет артерий, в то время как использование внутрисосудистого ультразвука дает информацию об анатомии всей сосудистой стенки. Типичный пример продемонстрирован на рис. 1, на котором представлена коронароангиограмма левой коронарной артерии, признаки поражения артерии небольшого диаметра, а также данные ультразвукового исследования сосуда на различных уровнях поражения [4].
   Очень интересно исследование, проведенное P.M. Piatti и соавт. [5], где проведен анализ 6-месячных результатов стентирования 120 больных с нормальными показателями сахара в крови до оперативного лечения и не имеющих указаний на СД в анамнезе. При контрольной коронароангиографии у 46 пациентов выявлены ангиографические признаки рестеноза стентов. После всем исследуемым был проведен глюкозотолерантный тест, выявивший развитие СД как в группе с рестенозом, так и без. Достоверно получены данные о прямой взаимосвязи наличия инсулинорезистентности и развития рестеноза. Такая же взаимосвязь прослеживается и с наличием эндотелиальной дисфункции, являющейся важнейшим дополнительным фактором риска, развивающегося у пациентов с СД.   

Тезис 4. Наличие СД у больного с показаниями к оперативному лечению ИБС: аортокоронарное шунтирование (АКШ) предпочтительней, но…
   
В конце XX в. медицина осуществила большой прорыв в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, активно стали развиваться и конкурировать два метода реваскуляризации миокарда: ангиопластика коронарных сосудов и операции аорто- (маммарно – МКШ)-коронарного шунтирования.
   В одно из первых многоцентровых исследований ARTS [6], сравнивающих две инвазивные тактики лечения (ангиопластика со стентированием и АКШ+МКШ), включали пациентов с наличием и без СД, имеющих многососудистое поражение коронарного русла. Исходно пациенты не различались в группах. Длительность наблюдения составила 1 год. Полученные результаты представлены в табл. 1.
   Согласно полученным данным, пациенты с СД показали худшую выживаемость в сравнении с пациентами без диабета, стентирование таких пациентов имеет наихудший прогноз как в сравнение с пациентами, подвергшимися АКШ+МКШ, так и с пациентами, не страдающими СД, подвергнутых ангиопластике со стентированием.
   Более того, в субисследовании оценивали экономическую целесообразность лечения подобных пациентов. Было выявлено, что более экономически выгодно пациентам, страдающим СД, имеющим многососудистое поражение сосудов сердца, проводить операцию АКШ (МКШ).
   Одним из самых длительных исследований, сравнивающих также две тактики реваскуляризации, было исследование BARI [7].
   Исследование BARI проведено в период с 1988 по 1991 г. и включало 1829 пациентов с ангиографически документированной многососудистой коронарной болезнью сердца с тяжелой стенокардией или объективно подтвержденной ишемией миокарда, требующими реваскуляризации миокарда. Из них 915 участников получили чрескожную транслюминальную баллонную коронарную ангиопластику, 914 больных – коронарное шунтирование. Длительность наблюдения составила 10 лет, закончилось в 2002 г. Первичной конечной точкой испытания была смерть от любой причины. Вторичные точки включали смерть от сердечной причины, сочетание общей смертности и Q-инфаркта миокарда, сочетание смерти от сердечной причины и любого инфаркта миокарда, повторные процедуры реваскуляризации, выраженность стенокардии. Выживаемость в течение 10 лет у больных СД оказалась значительно ниже в группе чрескожных коронарных вмешательств, чем при выполнении коронарного шунтирования: 45,5% против 57,8% соответственно (p=0,025); так же как и частота свободы от сердечной смерти: 64,4% против 79,0% (p=0,008). При этом у пациентов с СД, получивших по крайней мере один артериальный шунт (n=145), выживаемость составила 64,3%, в то время как у больных с исключительно венозными шунтами (n=33) – только 39,4%. При этом авторы отметили неожиданно невысокий уровень использования современных лекарственных препаратов для вторичной профилактики ИБС. Так, через 8 лет после вмешательства b-блокаторы, антагонисты кальция или пролонгированные нитраты использовались у 75% больных в группе ЧКВ и у 66% в группе коронарного шунтирования, антитромбоцитарные препараты – у 84 и 86% пациентов соответственно. Частота применения липидснижающих средств увеличилась с 29 и 21% через 1 год испытания до 65% (ЧКВ) и 63% (коронарное шунтирование) через 10 лет наблюдения [8].
   Таким образом, у пациентов с СД выполнение коронарного шунтирования оказалось более эффективным, чем коронарная ангиопластика. Подобное исследование подтверждает данные о том, что различные методы реваскуляризации миокарда не изменяют течение патологического процесса, который может быть изменен при помощи интенсивной медикаментозной терапии, применение которой было неоправданно низким.
   Нельзя не отметить, что в исследованиях, проводимых в 90-х годах прошлого века, использовали непокрытые металлические стенты, не применялась агрессивная антитромботическая терапия, а также активная гиполипидемическая терапия, которые на данном этапе развития медицины играют одну из важнейших ролей. С появлением новейших стентов, покрытых различными антипролиферативными веществами, интервенционная кардиология шагнула далеко вперед: пациенты чаще выбирают этот метод реваскуляризации миокарда при условиях невозможности продолжения медикаментозной терапии. Такой подход небезоснователен. Проведено множество многоцентровых рандомизированых плацебо-контролируемых исследований, подтверждающих высокую эффективность и безопасность покрытых стентов в сравнении с непокрытыми.   

Тезис 5. Стенты с лекарственным покрытием – новое слово в эндоваскулярном лечении больных СД
   
Одно из важнейших таких исследований – DIABETES (randomized comparison of sirolimus-eluting stent versus standard stent for percutaneous coronary revascularization in diabetic patients) [9]. До этого исследования стенты, покрытые сиролимусом, показали свою эффективность у пациентов с низким риском и преимущественно у пациентов без СД. Лишь анализ подгрупп больных с выявленным СД указывал на наличие преимуществ подобных стентов в сравнении с непокрытыми. Представленное исследование оценивало эффективность стентов, покрытых сиролимусом, у пациентов с СД, имеющих de novo стеноз коронарного сосуда. Исследование являлось многоцентровым проспективным, рандомизированным. Включались пациенты, страдающие СД, получающие либо гипогликемические препараты, либо инсулин. У всех больных в течение 1 мес диагностировали поражение 1, 2 или 3 сосудов de novo. Общее число пациентов – 160 человек. Слепым методом пациентов распределили в группы по 80 человек: лечение стентом с лекарственным препаратом и простым металлическим стентом. Период наблюдения составил 270 дней. Первичной конечной точкой являлась потеря просвета стентированного сегмента. Вторичной – другие признаки рестеноза: бинарный рестеноз и минимальный диаметр просвета; неблагоприятные сердечно-сосудистые осложнения: инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть, реваскуляризация целевого сосуда на 1, 9, 12 и 24 мес, а также тромбоз стента. Обязательно все пациенты получали аспирин (100–300 мг/сут) и клопидогрель (300 мг нагрузочная доза, далее 75 мг/сут), в течение процедуры назначали гепарин болюсно (100 ЕД/кг внутривенно или 70 ЕД/кг в случае применения блокаторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa). Использование блокаторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa рекомендовалось согласно протоколу.
   Клинические исходы 30–270 дней: 1 внезапная сердечная смерть в группе непокрытых стентов в результате трмбоза стента (что составляет 6,3% общих неблагоприятных событий) при отсутствии осложнений в группе стентов, покрытых сиролимусом.

Рис. 1. Диффузное поражение 2-й диагональной артерии.

Таблица 1.

Показатель

СД

Без СД

стент (n=112)

АКШ (n=96)

p

стент (n=488)

АКШ (n=509)

p

Смерть

7 (6,3)

3 (3,1)

0,294

8 (1,6)

14 (2,8)

0,412

Цереброваскулярные события

2 (1,8)

6 (6,3)

0,096

7 (1,4)

6 (1,2)

0,722

Инфаркт миокарда

7 (6,3)

3 (3,1)

0,294

25 (5,1)

21 (4,1)

0,453

Q-инфаркт миокарда

6 (5,4)

2 (2,1)

0,222

22 (4,5)

20 (3,9)

0,649

Повторные реваскуляризации

           

АКШ

9 (8,0)

0

0,001

19 (3,9)

3 (0,6)

0,001

ЧТКВ

16 (14,3)

3 (3,1)

0,001

57 (11,7)

15 (2,9)

0,001

p=0,04 для пациентов, стентированных с наличием СД, против без наличия СД.

Таблица 2. Результаты рестеноза и потери просвета сосуда за 30–270 дней

Показатель

Группа сиролимуса

Группа стандартная

p

Потеря просвета в сегменте, мм

0,06±0,4

0,47±0,5

<0,001

Потеря просвета в стенте, мм

0,09±0,4

0,67±0,05

<0,001

Проксимальная часть потери просвета, мм

-0,03±0,4

0,05±0,4

0,18

Дистальная часть потери просвета, мм

-0,08±0,3

-0,01±0,4

0,11

Количество рестенозов в сегменте, %

7,8

33,7

<0,001

Количество рестенозов в сегменте, %

3,9

31,7

<0,001

Инсулиннезависимый СД

n=73

n=68

 

Потеря просвета в сегменте, мм

0,09±0,4

0,42±0,4

<0,001

Потеря просвета в стенте

0,10±0,4

0,61±0,5

<0,001

Проксимальная часть потери просвета, мм

0,01±0,4

0,05±0,4

0,66

Дистальная часть потери просвета, мм

-0,07±0,3

-0,01±0,4

0,32

Количество рестенозов в сегменте, %

8,2

29,0

0,001

Количество рестенозов в сегменте, %

2,7

29,0

<0,001

Инсулинзависимый СД

n=30

n=33

 

Потеря просвета в сегменте, мм

-0,02±0,3

0,56±0,6

<0,001

Потеря просвета в стенте

0,05±0,3

0,78±0,5

<0,001

Проксимальная часть потери просвета, мм

-0,13±0,3

0,06±0,3

0,06

Дистальная часть потери просвета, мм

-0,12±0,3

-0,01±0,5

0,19

Количество рестенозов в сегменте, %

6,7

43,8

0,001

Количество рестенозов в сегменте, %

6,7

40,6

0,002

Всего...

n=103

n=101

 

Рис. 2. Смерть, инфаркт миокарда, экстренная реваскуляризация в течение 30 дней.

Рис. 3. Смерть или инфаркт миокарда в течение 6 мес.

Рис. 4. Реваскуляризация целевого сосуда.

Рис. 5. Смертность (в %) в течение 1 года.
Годичная смертность среди пацентов с отсутствием и наличием СД в исследованиях EPISTENT [2 arm (stent arms)] и ESPRIT, где д+ – наличие СД, д- – нет СД.



   На 270-й день количество неблагоприятных событий в группе сиролимуса было значительно меньше (36,3% против 10,0%, p<0,0001). В группе сиролимуса 1 пациент умер от прогрессирующей рефрактерной сердечной недостаточности. Поздний тромбоз стента (30–270 дней) не возник ни у одного пациента в группе покрытых стентов. Напротив, у 1 пациента с имплантированным непокрытым стентом развился тромбоз стента через 2 мес, что привело к развитию Q-негативного инфаркта миокарда левого желудочка. Имеет смысл заметить, что у этого пациента за 1 нед до неблагоприятного события был отменен прием клопидогреля из-за операции на желудочно-кишечном тракте. Непосредственные результаты рестеноза и потери просвета сосуда в течение 30–270 дней представлены в табл. 2.
   Потеря просвета стента и сегмента, подвергаемого вмешательству, а также количество рестенозов было значительно уменьшено как в группе инсулинзависимых, так и инсулиннезависимых пациентов, которым был имплантирован стент с сиролимусом, а также значительно уменьшилось количество реваскуляризаций целевых поражений (от 33,3 до 5,9% для инсулинзависимых пациентов, p=0,004; от 23 до 5,2% для инсулиннезависимых, p=0,002).
   Таким образом, результаты одного из первых специально спланированных исследований, оценивающих эффективность стентов, покрытых сиролимусом, у пациентов, страдающих СД, показали значительное уменьшение потери просвета сосуда, что было продемонстрировано в течение 9-месячного периода и ассоциировалось с хорошими ангиографическими и клиническими результатами. В дополнение к этому преимущество в клинических исходах было связано с отсутствием тромбоза стентов, покрытых сиролимусом. Нельзя не заметить, что благоприятные клинические и ангиографические эффекты продемонстрированы в обеих группах больных СД (инсулинзависимый и инсулиннезависимый СД).
   Необходимо обратить внимание на то, что в представленном исследовании в группе пациентов с инсулинзависимым СД клинически и ангиографически результаты достаточно благоприятны, имплантация покрытого стента имеет преимущество перед имплантацией непокрытого стента. Однако в исследовании SIRIUS имплантация стента, покрытого рапамицином, не показала преимущества такого лечения в подгруппе инсулинзависимых пациентов, имеющих пролонгированный стеноз в артериях небольшого диаметра, с высоким количеством сопутствующих осложнений [10].
   В другом исследовании RESEARCH (оценивали стенты, покрытые рапамицином) количество рестенозов составило около 7,9%, неблагоприятными факторами являлись СД, пролонгированный стеноз, поражение артерий небольшого размера.
   Двойная антитромбоцитарная терапия (аспирин, клопидогрель) была назначена в течение 1 года. Дополнительно у 59% пациентов использованы блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Под действием мощного режима терапии не отмечено ни одного тромбоза стента в группе больных с использованием сиролимуса, что подтверждает гипотезу о целесообразности использования аспирина, плавикса, блокаторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa у пациентов с СД при имплантируемом стенте, покрытом сиролимусом.
   Адъювантная антитромбоцитарная терапия блокаторами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa снижает количество острых ишемических эпизодов от 35 до 50% среди пациентов, подвергающихся плановым или экстренным эндоваскулярным вмешательствам, и вполне очевидно снижает в отдаленном периоде смертность, что доказано для абциксимаба. В различных трайлах, исследующих эти блокаторы, принимают участие немалое число пациентов, страдающих СД. В 3 исследованиях сравнивали абциксимаб и плацебо у пациентов, подвергавшихся ангиопластике со стентированием (EPIC, EPILOG, 1 arm EPISTENT), в другом пациенты подвергались ангиопластике со стентированием коронарных артерий (2 arms EPISTENT); в исследованиях ESPRIT (интегрилин против плацебо) и TARGET (тирофибан против абциксимаба) наблюдали пропорциональное число пациентов с диабетом (от 20 до 24%), с дифференцировкой на группы инсулинотерапии, таблетированной терапии или диеты. В 4 исследованиях число пациентов с СД составило 2099, а в TARGET – 1117 c СД и 3692 без СД [11]. Результаты представлены на рис. 2–5.
   Полученные данные подтверждают значительное преимущество назначения блокаторов рецепторов GP IIb/IIIA, что сопровождается достоверным снижением смертности, количества инфарктов миокарда в течение как 30-дневного, так 1-годичного периода наблюдения за пациентами, страдающими СД, так и без него. Более того, на фоне подобного лечения снижается частота реваскуляризации по поводу стентированного сосуда. Оправданным является подход к более частому назначению блокаторов GP IIb/IIIa во время стентирования коронарных артерий в ситуации острого инфаркта миокарда у пациентов с СД.
   Остается не совсем понятной роль этих препаратов в развитии рестеноза внутри стента. Так, в одном из исследований при остром инфаркте миокарда (ADMIRAL) сравнивали абциксимаб с плацебо. В группе исследования в течение 6 мес произошло значительное снижение количества повторных реваскуляризаций в сравнении со стандартной терапией (12,5% против 0%, p=0,049). Однако в другом исследовании (TARGET) в группе абциксимаба было недостоверно больше повторных реваскуляризаций целевого сосуда, чем в группе высокоселективного эптифибатида (10,8% против 8,8%, p=0,257). Возможно, положительное уменьшение количества рестеноза происходит за счет блокады avb3- или amb2-рецепторов? (Дальнейшие научные исследования должны быть направлены на проблему рестеноза, его механизмов, маркеров, рецепторов, а также возможности управления этим процессом.)
   Таким образом, наличие СД определяет повышенный риск возможных осложнений, худший прогноз в последующем, что требует от врача особого внимания, наиболее агрессивной терапии, а также продолжения поиска универсальных методов терапии.
   Так, в недавно проведенном исследовании Results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) Study сравнивали два режима антитромбоцитарной терапии: использование 75 и 150 мг клопидогреля у больных диабетом [12]. Через 3 сут, а затем через 30 сут проводили забор крови и оценивали in vitro АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. В группе пациентов, принимающих повышенную дозировку клопидогреля, отмечена значительно сниженная агрегационная активность тромбоцитов, чем в группе стандартной терапии. Изменение активности тромбоцитарного звена ex vivo не изучена, и требуется дальнейшая оценка безопасности и эффективности подобной тактики лечения с проведением больших международных исследований.   

Заключение
   
СД значительно увеличивает риск развития атеросклероза коронарных, церебральных и периферических артерий, приводя к развитию инфаркта миокарда, инсульта, ишемии нижних конечностей и смерти. Агрессивная медикаментозная терапия, направленная на оптимизацию уровня глюкозы, дистижение нормального уровня артериального давления, коррекцию уровня липидов, а также ингибирование тромбоцитов, значительным образом снижает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. У некоторых пациентов с развитым атеросклерозом реваскуляризация достаточно часто бывает жизненно необходима для защиты поврежденного органа. Выбор метода ревакуляризации, интервенционного или открытого хирургического, зависит от многих факторов, включая специфические клинические случаи, сопутствующие заболевания, поражение кровеносного русла и технические возможности. Специалисты, встречающиеся с данной группой пациентов, должны быть хорошо осведомлены об особенностях СД и атеросклероза и готовы к использованию накопленных знаний о СД и интервенциях с целью улучшения прогноза, снижения хирургического риска и возможных осложнений. И наконец, нужны новые рандомизированные исследования по сравнению эффективности хирургического и интервенционного лечения больных СД.   

Литература
1. Дедов И.И. Распространенность сахарного диабета. 1995.
2. Laskey WK et al. Cathter Cardiovasc Interv 2000; 49: 19–22.
3. Keith AA Fox, Philippe Gabriel Steg, Kim A. Eagle et al. GRACE Investigators Decline in Rates of Death and Heart Failure in Acute Coronary Syndromes, 1999–2006 JAMA 2007; 297: 1892–900.
4. Antonio Colombo, Goran Stankovich. Tips and Tricks with drug-eluting stents. 2005. Taylor and Francis Group.
5. Piatti PM, Mario CD, Monti LD et al. Association of Insulin Resistance, Hyperleptinemia, and Impaired Nitric Oxide Release With In-Stent Restenosis in Patients Undergoing Coronary Stenting. Circulation 2003; 108: 2074.
6. Abizaid A, Costa MA, Centemero M et al. Clinical and Economic Impact of Diabetes Mellitus on Percutaneous and Surgical Treatment of Multivessel Coronary Disease Patients. Insights From the Arterial Revascularization Therapy Study (ARTS) Trial. Circulation 2001; 104: 533.
7. The Final 10-Year Follow-Up Results From the BARI Randomized Trial. The BARI Investigators. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1600–6.
8. http://www.medmir.com/content/view/1597/ 61/ Сравнение 10-летней эффективности коронарного шунтирования и ангиопластики. Результаты испытания BARI.
9. SabatО M, JimОnez-Quevedo P, Angiolillo DJ et al. Randomized Comparison of Sirolimus-Eluting Stent Versus Standard Stent for Percutaneous Coronary Revascularization in Diabetic Patients. The Diabetes and Sirolimus-Eluting Stent (DIABETES) Trial. Circulation 2005; 112: 2175–83.
10. Moussa I, Leon MB, Baim DS et al. Impact of Sirolimus-Eluting Stents on Outcome in Diabetic Patients. A SIRIUS (SIRolImUS-coated Bx Velocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo coronary artery lesions) Substudy. Circulation 2004; 109: 2273–8.
11. Lincoff AM. Important Triad in Cardiovascular Medicine. Diabetes, Coronary Intervention, and Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Receptor Blockade. Circulation 2003; 107: 1556.
12. Angiolillo DJ. Randomized Comparison of a High Clopidogrel Maintenance Dose in Patients With Diabetes Mellitus and Coronary Artery Disease Results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) Study. Circulation 2007; 115: 708–16.



В начало
/media/bss/07_02/40.shtml :: Tuesday, 25-Sep-2007 12:03:18 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster