Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Болезни Сердца и Сосудов  
Том 02/N 2/2007 ЛЕЧЕНИЕ ДИСЛИПИДЕМИЙ И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Лечение стабильной стенокардии


И.А.Комиссаренко

Кафедра геронтологии и гериатрии (зав. кафедрой проф. Л.Б. Лазебник) ГОУ ВПО Московского государственного медикостоматологического университета

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в течение многих лет является главной причиной смертности населения в экономически развитых странах. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) играют решающую роль в эволюции общей смертности в России. По данным ГНИЦ профилактической медицины, в Российской Федерации почти 10 млн трудоспособного населения страдают ИБС. Как показало международное исследование ATP-Survey (Angina Treatment Patterns), проведенное в 2002 г. в 9 странах Европы, в том числе в 18 центрах России, среди российских пациентов преобладали больные стенокардией II и III функционального класса (ФК), причем последних было почти в 2 раза больше, чем в других странах, участвующих в исследовании. Следует учитывать, что стенокардия как первая манифестация ИБС встречается почти у 50% больных.
   В России распространенность ССЗ и ИБС увеличивается, а по смертности от них страна занимает одно из первых мест в мире, что обусловливает необходимость использования врачами современных и эффективных методов лечения и профилактики.
   В 2006 году были подготовлены рекомендации Рабочей группы по стабильной стенокардии Европейского общества кардиологии под председательством Kim Fox.
   Методические рекомендации и Консенсус экспертов базировались на всей имеющейся доказательной базе по лечению стабильной стенокардии и были предназначены для того, чтобы помочь врачам выбрать наиболее удачную индивидуальную стратегию для каждого конкретного пациента, страдающего стенокардией, в плане диагностики его состояния и последующего лечения с целью наиболее оптимального влияния на прогноз заболевания, оценивая при этом соотношение риска и пользы для каждой диагностической и лечебной процедуры.
   В целом, задача этого документа состояла не только в интеграции всех последних научных исследований, но и в создании образовательной базы для последующего широкого внедрения данных рекомендаций.
   Все фрагменты рекомендаций строго позиционированы в соответствии с классами, подтверждающими доказательную силу тех или иных позиций, и уровнями, которые соответствуют источникам получения данной информации
   Лечение больных со стабильной стенокардией должно быть комплексным и включать воздействие на факторы риска и образ жизни пациента, в том числе и нейропсихологический статус, его физическую активность, сопутствующие заболевания. Медикаментозное лечение ИБС включает в себя антитромботические, антиатеросклеротические и антиангинальные препараты.
   Оценка лечения должна основываться на клинических показателях и результатах объективных инструментальных методов (пробы с физической нагрузкой, амбулаторное холтеровское мониторирование электрокардиограммы – ЭКГ и др.) в связи с возможной безболевой ишемией миокарда.
   Выделяют две цели лечения стабильной стенокардии: предотвращение инфаркта миокарда (ИМ) и смерти, т.е. продление жизни, улучшение прогноза и уменьшение симптомов заболевания – улучшение качества жизни.
   Антиангинальное лечение ИБС состоит из медикаментозного (блокаторы бета-адренорецепторов – БАБ, антагонисты кальция, нитраты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, дезагреганты, цитопротекторы) и реваскуляризации миокарда.   

БАБ:
   
• снижают потребность миокарда в кислороде (за счет уменьшения частоты сердечных сокращений – ЧСС, АД, удлинения диастолы);
   • улучшают коллатеральное кровоснабжение зон ишемии (за счет блокирования вазоконстрикции коронарных сосудов в зоне ишемии);
   • ослабляют цитотоксическое и аритмогенное действие катехоламинов на кардиомиоцит во время ишемии, стресса и физической нагрузки;
   • умеренно уменьшают вязкость крови.
   Показания к назначению БАБ:
   • стенокардия у лиц с ИМ и без ИМ в анамнезе;
   • стенокардия при сопутствующей артериальной гипертонии (АГ);
   • ИБС при сопутствующей сердечной недостаточности (СН);
   • безболевая ишемия миокарда;
   • ишемия миокарда при сопутствующих нарушениях ритма.

Противопоказания к применению БАБ
   
Абсолютные:
   • бронхиальная астма или тяжелая обструктивная дыхательная недостаточность;
   • нестабильная хроническая сердечная недостаточность III–IV ФК без тахикардии;
   • брадикардия с ЧСС менее 50 уд/мин
   • атриовентрикулярная блокада (AV-блокада) II–III степени;
   • синдром слабости синусового узла;
   • артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм рт. ст.).
   Относительные:
   • тяжелый облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей;
   • облитерирующий эндоартериит;
   • синдром слабости синусового узла;
   • инсулинзависимый сахарный диабет (СД);
   • AV-блокада I степени.   

Антагонисты кальция:
   
• снижают энерготраты миокарда за счет снижения общего периферического сопротивления сосудов и сопротивления коронарных артерий;
   • увеличивают диастолическую растяжимость;
   • снижают потребление О2 миокардом.
   Показания к применению антагонистов кальция:
   • вазоспастическая стенокардия;
   • стенокардия у лиц без ИМ в анамнезе;
   • стенокардия у лиц с ИМ в анамнезе (обычно с БАБ);
   • стенокардия при сопутствующей АГ;
   • стенокардия при сопутствующей брадикардии (дигидропиридины);
   • безболевая ишемия.
   Антагонисты кальция особенно показаны при стенокардии на фоне:

• СД;

• метаболических нарушений;

• обструктивных заболеваний легких;

• липидных нарушений и СД.

Противопоказания к применению антагонистов кальция
   
Общие:
   • выраженная артериальная гипотензия;
   • гемодинамически значимый аортальный стеноз;
   • гиперчувствительность.
   Для дигидропиридинов:
   • нестабильная стенокардия и другие варианты острых коронарных синдромов;
   • тахикардия.
   Для фенилалкиламинов и бензодиазепинов:
   • выраженная брадикардия;
   • AV-блокада II–III степени;
   • синоатриальная блокада;
   • синдром слабости синусового узла;
   • синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта;
   • некомпенсированная сердечная недостаточность.   

ИАПФ:
   
• снижают энергозатраты, уменьшая концентрацию ангиотензина II.
   Основные показания к назначению ИАПФ:
   • перенесенный ИМ, особенно с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ);
   • дисфункция ЛЖ/клинические проявления сердечной недостаточности;
   • лечение стенокардии при сочетании стабильной ИБС и АГ;
   • сопутствующий СД;
   • выраженный атеросклероз коронарных артерий по данным коронароангиографии;
   • распространенный атеросклероз некоронарной локализации.
   Дезагреганты:
   • уменьшают агрегацию клеток и тромбоцитов;
   • снижают вязкость крови;
   • улучшают микроциркуляцию.
   В табл. 1 представлены механизмы трех основных групп антиангинальных препаратов.
   В настоящей публикации более подробно остановимся на нитратах.
   В России в 2001 г. под эгидой ВНОК было выполнено эпидемиологическое, фармакоэпидемиологическое, клиническое исследование ATP survey (Angina Treatment Pattern – Особенности лечения стенокардии), в котором приняли участие 167 врачей из 17 разных регионов Российской Федерации (РФ). В исследование были включены 1653 больных стабильной стенокардией. При анализе частоты использования антиангинальных препаратов было показано, что наиболее широко применяемой группой в РФ являются пролонгированные нитраты (87,3%). В качестве монотерапии врачи России отдают предпочтение пролонгированным нитратам в 11,9% случаев. При комбинированном лечении стенокардии чаще использовалась комбинация нитратов и БАБ (43,4%), далее (по убывающей) – нитраты и антагонисты кальция (16,2%) и комбинация нитратов с БАБ и антагонистами кальция (15,6%). Средние суточные дозы изосорбида динитрата (ИСДТ) и изосорбида-5-мононитрата (ИС-5-МН) составляли 40 мг, т.е. применялись неадекватные дозы.
   Классификация нитровазодилататоров, применяющихся в кардиологической практике
   1. Органическое нитраты:
   • нитроглицерин (НТГ);
   • ИСДН;
   • ИС-5-МН.
   2. Сиднонимины:
   • молсидомин.
   3. Другие донаторы оксида азота:
   • нитропруссид натрия.
   Органические нитраты применяют для купирования и предупреждения приступов стенокардии.
   Основным моментом в механизме действия нитратов является венодилатация, в результате чего уменьшается венозный возврат к сердцу, снижается преднагрузка и потребность миокарда в кислороде. Кроме дилатации вен, нитраты умеренно расширяют артериолы в большом и малом круге кровообращения, что снижает посленагрузку на оба желудочка сердца. Нитраты уменьшают степень вазоконстрикции и устраняют спазм коронарных артерий, расширяют как пораженные атеросклерозом коронарные сосуды, так и интактные, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания.
   Дисфункция эндотелия (ДЭ) является ведущим патогенетическим компонентом развития ИБС и многих ее клинических симптомов. Она проявляется недостаточной продукцией вазодилатирующих (NO) и антитромботических (простациклины) эндотелиальных факторов и избыточным выделением вазоконстрикторных, протромботических факторов из группы эндотелинов. ДЭ – это нарушение эндотелийзависимой релаксации сосудов (способности расширяться и обеспечивать увеличение кровотока). Органические нитраты могут частично восполнить недостаток NO, образующегося из L-аргинина под влиянием NO-синтетазы при наличии ДЭ.
   В настоящее время доказана возможность коррекции и нормализации функции эндотелия под влиянием различных препаратов, в том числе нитратов, что служит одним из показателей адекватности медикаментозного лечения больных ИБС. Наряду с вазодилатацией нитраты обладают антитромбоцитарной и антитромботической активностью, проявляющейся в снижении агрегации тромбоцитов, их адгезии и дисперсии образующихся скоплений тромбоцитов, а также улучшают реологические свойства крови. Результатом такого комплексного действия нитратов является увеличение порога возникновения ишемии миокарда. У больных стабильной стенокардией это проявляется в первую очередь увеличением переносимости физической нагрузки.
   Существует несколько классификаций нитратов:
   А. По лекарственным формам:
   1) всасывающиеся через слизистую оболочку рта:
   • 1% спиртовой раствор под язык;
   • таблетки 0,15; 0,3; 0,6 и 0,8 мг под язык;
   • дозированный аэрозоль 0,4 мг в каждой дозе;
   • полимерные пластинки на слизистую оболочку полости рта по 1, 2, 4 мг;
   2) всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ):
   • депо- или ретард-таблетки внутрь;
   3) для наружного применения:
   • 2% мазь;
   • накожный пластырь;
   4) для внутривенного введения: 0,1% и 0,5% раствор для внутривенных инфузий.
   Б. По продолжительности действия:
   • препараты короткого действия: продолжительность эффекта менее 1 ч (предназначены для быстрого купирования ангинозного приступа);
   • умеренно пролонгированного действия (длительность эффекта 1–6 ч);
   • значительно пролонгированного действия (продолжительность эффекта более 6 ч).
   В табл. 2 представлены фармакокинетические характеристики нитратов.
   В настоящее время изменились требования к лекарственным средствам, предназначенным для длительной терапии ИБС. Одним из основных требований является прием лекарственного средства 1–2 раза в сутки, поскольку необходимость частого приема короткодействующих препаратов приводит к несоблюдению больными предписанного режима. Среди нитратов наибольший интерес в плане длительной терапии вызывает использование ИС-5-МН, так как он обладает лучшими по сравнению с ИСДН фармакокинетическими характеристиками активного длительно действующего метаболита. Преимуществами ИС-5-МН перед другими нитратами являются быстрое и полное всасывание после приема, отсутствие эффекта "первого прохождения", наличие только одного активного вещества, четкая корреляция между дозой, концентрацией в крови и фармакологическим эффектом. Длительность действия ретардных форм ИС-5-МН достигает 12–18 ч. Эти препараты предназначены для пролонгированного предупреждения приступов стенокардии.
   Применение ИС-5-МН значительно повысило эффективность лечения больных стенокардией. После 3 мес терапии ИС-5-МН 264 (94,3%) больных хотели бы продолжать лечение этим препаратом и только 16 (5,7%) больных вернуться к ранее проводившемуся лечению.
   ИС-5-МН эффективны у больных ИБС в сочетании с СД, особенно учитывая выраженные нарушения эндотелиальной функции у этих больных и некоторые опасения, существующие в связи с применением b-блокаторов.
   К данной группе относится препарат Моночинкве®.
   Преимущества Моночинкве® 40 мг и Моночинкве® ретард 50 мг по сравнению с препаратами предыдущих поколений заключаются в прямой зависимости концентрации в крови от дозы, в отсутствии эффекта "первого прохождения", биодоступности ~100%; мононитрат – активнодействующая субстанция, эффективен и безопасен независимо от состояния печени, т.е. может применяться у больных с патологией печени.
   Показания к применению нитратов делят на несомненные и потенциальные.
   А. Несомненные:
   • стабильная стенокардия напряжения;
   • нестабильная стенокардия;
   • ангиоспастическая стенокардия;
   • безболевая ишемия миокарда;
   • острый ИМ;
   • гипертонический криз;
   • СН;
   • цирроз печени (в комбинации с БАБ).
   Б. Потенциальные:
   • синдром (и болезнь) Рейно;
   • ахалазия, пилороспазм;
   • дискинезия желчевыводящих путей;
   • печеночная и почечная колика;
   • трещины заднего прохода;
   • легочная гипертензия;
   • бронхиальная астма;
   • перемежающая хромота;
   • эквиваленты мигрени;
   • открытоугольная глаукома;
   • импотенция (сосудистого генеза).
   Ниже представлены схемы назначения нитратов.
   При стенокардии напряжения I ФК нитраты назначают только прерывисто, в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих короткий и выраженный эффект – буккальные таблетки, пластинки, аэрозоли НТГ и ИСДН. Такие формы следует применять за 5–10 мин до предполагаемой физической нагрузки, обычно вызывающей приступ стенокардии.
   При стенокардии напряжения II ФК нитраты также назначают прерывисто, перед предполагаемыми физическими нагрузками. Наряду с формами короткого эффекта можно использовать формы умеренно пролонгированного действия.
   При стенокардии III ФК нитраты принимают постоянно в течение дня: асимметричный прием с безнитратным периодом в 5–6 ч. Для этого используют современные 5-мононитраты пролонгированного действия.
   При стенокардии IV ФК, когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время, нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект и, как правило, в комбинации с другими антиангинальными препаратами, в первую очередь b-блокаторами.
   Нитраты как антиангинальные лекарственные средства используют также для лечения нестабильной и вазоспастической стенокардии. В виде внутривенных лекарственных форм нитраты обычно назначают при остром ИМ для гемодинамической коррекции и купирования неотложных состояний; однако их влияние на прогноз этих событий доказать не удалось. Внезапное прекращение введения НТГ у больных нестабильной стенокардией сопровождается усилением ишемических изменений на ЭКГ, поэтому при данном состоянии следует постепенно снижать дозу вводимых внутривенно нитратов или вести больных на растворе ИСДН, при прекращении введения которого вазодилатирующее действие плавно прекращается. В некоторых работах показано положительное влияние нитратов на эпизоды безболевой ишемии миокарда.
   К побочным эффектам нитратов относятся головная боль или ощущение "распирания" головы, шум в ушах, покраснение лица, головокружение, сердцебиения, тахикардия (рефлекторная), жжение слизистой оболочки полости рта (при сублингвальном приеме), тошнота, рвота; метгемоглобинемия (при частом и длительном приеме).
   Факторами риска развития побочных эффектов являются одновременный прием лекарственных средств с резко выраженными гипотензивными свойствами, прием впервые нескольких таблеток одновременно, назначение нитратов больным с гипертрофической кардиомиопатией, применение нитратов на фоне алкоголя, диуретиков, высокая температура окружающей среды.
   Важной особенностью нитратов является возможность развития толерантности, синдрома раннего отрицательного последействия и синдрома отмены (рикошета).
   Толерантность (или привыкание) проявляется уменьшением продолжительности и выраженности эффекта нитратов при регулярном их применении либо потребностью в увеличении дозы для достижения того же эффекта; тахифилаксия – частный случай быстрого ее развития (даже после приема первой дозы). Увеличение дозы препарата, как правило, дает временный эффект вследствие развития выраженной толерантности к увеличенной дозе препарата.

Таблица 1. Механизмы антиишемического действия основных групп антиангинальных препаратов

Механизм действия

Нитраты

БАБ

Антагонисты кальция

верапамил

дилтиазем

нифедипин

Уменьшение потребности миокарда в О2

уменьшение сократимости

0

+

+

+

0

уменьшение ЧСС

0

+++

+

+

0

уменьшение посленагрузки

+

+

+

+

+++

уменьшение преднагрузки

+++

0

0

0

0

Увеличение доставки О2 к миокарду

уменьшение коронарной вазоконстрикции или устранение спазма

++

0

++

++

+++

удлинение времени диастолической перфузии миокарда

0

+++

++

+

0

Таблица 2. Фармакокинетика нитратов

Показатель

НТГ

ИСДН

ИС-5-МН

Эффект первого прохождения

+

+

Биодоступность

Малая (сублингвально – 50%)

Малая (сублингвально – 59%, перорально – 22%)

Высокая (перорально – 100%)

Время действия

Короткое (сублингвально – 10–30 мин)

Сублингвально – 30–60 мин, перорально – 180–360 мин

300–360 мин

Период полувыведения

2–4 мин

30–40 мин

240–360 мин

   К вероятным механизмам развития толерантности относят снижение содержания сульфгидрильных (SH) групп нитратных рецепторов в гладкомышечных клетках сосудов, снижение содержания легкоокисляемых фракций фосфолипидов в клеточных мембранах, уменьшение почечного кровотока, повышение продукции ренин-ангиотензивной системы, катехоламинов, увеличение внутрисосудистого объема жидкости вследствие преимущественной венозной дилатации.
   Для предупреждения возникновения толерантности используют:
   1) кратковременную отмену нитрата (или замену на другой вазодилататор): приводит к восстановлению исходной чувствительности к препарату через 3–5 дней;
   2) прерывистый прием нитратов в течение 1 сут так, чтобы свободный период от поступления их в кровь составлял 10–12 ч. Однако при этом есть вероятность появления "синдрома отрицательного последействия" во время перерыва в приеме лекарства. Продолжительность свободного от действия нитрата периода не менее 6–8 ч.
   3) чередование приема нитрата и антагониста кальция (ИСДН и нифедипин);
   4) применение вместе с нитратами "корректоров" – доноров SН-групп (метионин, N-ацетилцистеин, флюимуцил), ИАПФ (каптоприл, периндоприл), диуретиков, антиоксидантов (витамины С, Е).
   Трансдермальные формы нитратов в виде мазей, пластырей и дисков в силу трудности их дозирования и развития к ним толерантности не нашли широкого применения. Также неизвестно, улучшают ли нитраты прогноз больных стабильной стенокардией при длительном применении, что делает сомнительным целесообразность их назначения при отсутствии стенокардии (ишемии миокарда). Нередкой во врачебной практике являются гипердиагностика ИБС и применение антиангинальных препаратов (чаще всего нитратов) по принципу "на всякий случай". Так, по данным эпидемиологического исследования ЭПОХА, частота применения различных нитратов в репрезентативной выборке российских больных с сердечно-сосудистой патологией достигала 55%. В то же время в европейских исследованиях в аналогичной выборке больных частота применения нитратов составляет лишь 30–32%.
   Врач может оценить лишь собственно антиангинальное действие препаратов. Для этого следует рекомендовать больным вести дневник и регистрировать в нем количество приступов стенокардии, перечень и дозы принимаемых лекарств, а также общий уровень физической активности. По динамике этих показателей можно судить об эффективности назначенного лечения. Антиангинальную терапию считают эффективной, если удается устранить полностью стенокардию или перевести больного в I ФК из более высокого класса при сохранении хорошего качества жизни.
   Антиангинальное лечение считается успешным в случае полного или почти полного устранения приступов стенокардии и возвращения больного к нормальной активности (стенокардия не выше I ФК – болевые приступы возникают только при значительных нагрузках) и при минимальных побочных эффектах терапии, а также если количество приступов стенокардии существенно уменьшилось (не менее чем в 2 раза). Следует помнить, что сравнение количества приступов стенокардии до лечения и на фоне терапии информативно лишь в том случае, если больной поддерживает одинаковый уровень физической активности. В противном случае возможны как недооценка, так и переоценка действия препарата.
   К объективным методам оценки эффективности лечения нитратами больных стенокардией относятся фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное холтеровское мониторирование ЭКГ, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография.
   Учитывая примерно одинаковую эффективность комбинации антиангинальных препаратов, при индивидуальном подборе такого лечения необходимо принимать во внимание переносимость и приемлемость для больного того или иного сочетания препаратов. Например, установлен синергизм антиангинальных эффектов нитратов и антагонистов кальция – верапамила и дилтиазема. У больных ИБС со стенокардией напряжения III–IV ФК, особенно у перенесших ИМ, нитраты целесообразно комбинировать с БАБ, которые обладают кардиопротективным действием и также усиливают антиангинальный эффект нитратов, поскольку снижают степень увеличения ЧСС во время физической нагрузки.
   В последнее время показано, что ИАПФ могут усиливать действие нитратов. Каптоприл, периндоприл, рамиприл, эналаприл способны потенцировать действие нитратов примерно в одинаковой степени. Взаимодействие между нитратами и ИАПФ проявляется прежде всего в усилении гемодинамического эффекта нитратов – их вазодилатирующего действия. Это действие врач может оценить по степени снижения систолического АД. Вследствие потенцирующего эффекта результирующее действие при совместном назначении нитратов и ИАПФ может оказаться больше суммы действия.
   Частота приступов стенокардии и признаки ишемии миокарда (так же, как и "немая" ишемия) могут быть значительно уменьшены с помощью препаратов, снижающих потребность миокарда в кислороде и/или увеличивающих кровоток в области ишемии.
   По выраженности антиангинального эффекта нитраты в среднем не уступают или даже превосходят препараты других групп. Собственно антиангинальный эффект нитратов превосходит таковой у БАБ и антагонистов кальция.
   Успешная реваскуляризация миокарда не означает, что больной свободен от приема лекарственных препаратов: 40% пациентов после коронарной ангиопластики нуждаются в нитратах.   

Литература
1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Нитраты. М.: Информатик, 1998.
2. Ольбинская Л.И., Лазебник Л.Б. Донаторы оксида азота в кардиологии. М., 1998.
3. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: Стратегия и тактика лечения. М.: Реафарм, 2003.
4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. Первые результаты национального эпидемиологического исследования – эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) – ЭПОХА-О-ХСН. Сердечн. недостат. 2003; 4 (3): 116–20.
5. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. М., 2004.
6. Лупанов В.П. Стабильная стенокардия: тактика лечения и ведения больных в стационаре и амбулаторных условиях. Рус. мед. журн. 2003; 11 (9): 556–63.
7. Карпов Ю.А. Новые возможности в лечении стабильной стенокардии: рекомендации Европейского общества кардиологов 2006 г. Consilium Medicum 2006; 8 (12).
8. Гуревич М.А. Хроническая ишемическая (коронарная) болезнь сердца. Руководство для врачей. М., 2003.



В начало
/media/bss/07_02/48.shtml :: Tuesday, 25-Sep-2007 12:03:24 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster