Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Кардиологический вестник  
Том 13/N 1/2006 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Тройная комбинация не имеет преимуществ перед beta-адреноблокатором бисопрололом в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента квинаприлом или блокатором рецепторов ангиотензинa II валсартаном во влиянии на параметры ремоделирования левого желудочка у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью (по результатам исследования САДКО-ХСН)


Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев, А.А.Скворцов, С.Н.Насонова, А.В.Сычев, А.Н.Бакланова

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва

Цель исследования. Сопоставить влияние различных вариантов длительной комбинированной терапии b-адреноблокатором бисопрололом (Б) с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) квинаприлом (К) либо с блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА) валсартаном (В) и комбинацией Б+К+В на ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) у больных со стабильной умеренной хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Материал и методы. 63 пациента с ХСН II-III функционального класса (ФК) по NYHA, развившейся на почве ишемической болезни сердца (ИБС), дилатационной кардиомиопатии и декомпенсированного гипертонического сердца (50%/47,1%/2,9%), с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ<40%, рандомизировали на 3 группы лечения: Б+К (n=22, средняя доза Б - 5,5 мг/сут, К - 15,4 мг/сут); Б+В (n=23; Б - 4,8 мг/сут, В - 128 мг/сут) и Б+К+В (n=18, Б - 4,1 мг/сут, К - 12 мг/сут, В - 82 мг/сут). Контрольные исследования с проведением одно- и двухмерной эхокардиографии проводили исходно, после 3 и 6 мес лечения.

Результаты и обсуждение. После 6 мес лечения во всех 3 группах статистически значимо уменьшились объемы ЛЖ при параллельном улучшении сократительной способности миокарда ЛЖ. Уменьшение конечных систолического и диастолического объемов в группе получавших Б+К+В составило 19 и 28 мл против 16 и 31 мл в группе получавших Б+В и 13 и 24 мл при лечении Б+К, при увеличении ФВ ЛЖ в каждой из групп на 4, 6 и 3% соответственно. Достоверных межгрупповых различий найдено не было.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии у тройной комбинации дополнительного эффекта по влиянию на параметры ремоделирования и сократительную функцию ЛЖ, по сравнению с эффектом лечения b-адреноблокатором бисопрололом в сочетании с ИАПФ квинаприлом либо с БРА валсартаном у больных с умеренной ХСН.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, лечение, b-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина.

Yu.N. Belenkov, V.Yu. Mareyev, A.A. Skvortsov, S.N. Nasonova, A.V. Sychev, A.N. Baklanova
Triple combination versus the b-adrenoblocker bisoprolol in combination

with the angiotensin-converting enzyme inhibitor quinapril or with the angiotensin II

receptor blocker valsartan the parameters of left ventricular remodeling in patients

with moderate chronic heart failure: Results of the SADCO-CHF

Aim. To evaluate the impact of different regimens of long-term combined therapy b-adrenoblocker bisoprolol (B) + with the angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) quinapril (Q) or with the angiotensin II receptor blocker (ARB) valsartan (V) and a B+Q+V combination on left ventricular (LV) remodeling in patients with stable moderate chronic heart failure (CHF).

Materials and Methods. 63 patients with NYHA Functional Class (FC) II-III CHF that had developed in the presence of coronary heart disease (CHD), dilated cardiomyopathy, and the decompensated hypertensive heart (50%/47.1%/2.9%) with a LV ejection fraction (EF) of < 40% were randomly divided into 3 treatment groups: 1) B+Q (n = 22; the mean daily dose of B was 5.5 mg; that of Q was 15.4 mg); 2) B+V (n=23; the mean daily dose of B was 4.8 mg; that of V was 128 mg); 3) B+Q+V (n = 18; the mean daily dose of B was 4.1 mg; that of Q and V was 12 and 82 mg, respectively). Control studies were conducted by A- and B-mode echography before and 3 and 6 months after therapy.

Results and Discussion. After 6-month treatment, all 3 groups showed a statistically significant reduction in LV volumes and improved LV myocardial contractility. In the B+Q+V group, the decrease in LV end-systolic and diastolic volumes was 19 and 28 ml, respectively; versus 16 and 31 ml in the B+V group and 13 and 24 ml in the B+Q group with a 4, 6, and 3% increase in LV EF in the B+Q+V, B+V, B+Q groups, respectively. There were no significant group differences.

Conclusion. The findings suggest the triple combination has no additional effect on the parameters of LV remodeling and contractility as compared with therapy with theb-adrenoblocker in combination with the ACEI quinapril or with the ARB valsartan in patients with moderate CHF.

Key words: chronic heart failure, treatment, b-adrenoblocker, angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers.

В последние десятилетия одной из основных задач при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН) являлось устранение последствий гиперактивации нейрогормональных систем (НГС), приводившей к развитию выраженных патологических изменений в различных органах и системах, включая сердце и сосуды [1]. В настоящее время важная роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе и нарастании тяжести ХСН является признанным фактом [2, 3]. Основные компоненты этой системы - ангиотензин II (АТ-II) и альдостерон, не только вызывают задержку в организме натрия и жидкости, стимуляцию симпатоадреналовой системы (САС) и увеличение пред- и посленагрузки. Длительное повышение активности этой системы на тканевом и органном уровнях ведет к постепенной гибели кардиомиоцитов (некроз и апоптоз), развитию гипертрофии и фиброза, дилатации и изменению геометрии левого желудочка (ЛЖ) - т.е. процессов, характерных для патологического ремоделирования сердца у больных с ХСН [4, 5]. Известно, что развитие дисфункции ЛЖ со снижением фракции выброса (ФВ) является одним из неблагоприятных прогностических маркеров у пациентов с ХСН [6]. В связи с этим лечение, направленное на замедление или обратное развитие процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ, может не только улучшать клиническое течение, но и повышать выживаемость больных с ХСН.
   При лечении больных с левожелудочковой дисфункцией ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) признаны одним из основных средств, способных задерживать процессы ремоделирования ЛЖ [7, 8]. Уникальный механизм действия ИАПФ хорошо известен и обусловлен двойной блокадой: как образования АТ-II, так и разрушения брадикинина, реализующего свои эффекты через вазодилатирующие простаноиды и оксид азота (NO), которые обладают вазодилатирующим и кардиопротективным действием у больных с ХСН [9]. Однако при длительном лечении, даже в случае применения в максимальных дозах, ИАПФ оказываются не способными адекватно контролировать активность основных компонентов РААС [10]. Это позволяет надеяться на более полное устранение негативных эффектов данной системы при использовании блокаторов рецепторов АТ-II (БРА) как средства селективной блокады действия АТ-II на рецепторном уровне. Поэтому комбинированное применение ИАПФ и БРА является вполне обоснованным вариантом усиления степени блокады процессов патологического ремоделирования ЛЖ.
   После завершения исследований СIBIS II, MERIT-HF, COPERNICUS [11-13], b-адреноблокаторы (БАБ), наряду с ИАПФ, как и в комбинации с ними, признаны стандартом лечения больных с ХСН. Основные эффекты длительного применения БАБ, связанные с уменьшением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и кардиотоксического действия катехоламинов, торможением апоптоза, являются важной составляющей в механизме торможения и реверсии процессов патологического ремоделирования сердца, а также в улучшении сократительной функции миокарда ЛЖ [14, 15]. Как было показано в ранее опубликованных работах [14, 16] и в метаанализе 18 плацебо-контролируемых исследований [17], повышение ФВ ЛЖ при лечении БАБ превышает положительный эффект любого иного фармакологического средства, длительно применяемого для лечения больных с ХСН, в том числе и ИАПФ. Был проведен ряд исследований, в которых сопоставлялись эффекты ИАПФ и БРА или же изучались возможности комбинированного применения этих групп нейрогормональных модуляторов (НГМ). Полученные результаты часто носили противоречивый характер или же не выявляли очевидных преимуществ того и иного типа нейрогормональной разгрузки [18, 19].
   До сих пор практически не было проведено ни одного клинического испытания, в котором при прямом сопоставлении одновременно проводилось бы изучение влияния ИАПФ, БРА и их комбинации на ремоделирование и сократительную функцию ЛЖ у больных с ХСН при присоединении их "сверху" на лечение БАБ. Правда, в исследовании RESOLVD проводили сопоставление различных комбинаций по их влиянию, в том числе и на параметры ремоделирования ЛЖ [20]. Однако в этом клиническом испытании больные повторно были рандомизированы на прием метопролола после 19 нед лечения ИАПФ и БРА, что в корне отличает протокол RESOLVD от протокола нашего исследования.
   Целью нашего исследования было изучение в прямом сопоставлении влияния различных вариантов длительной комбинированной терапии БАБ бисопрололом (Б) с ИАПФ квинаприлом (К) либо с БРА валсартаном (В) и комбинацией Б+К+В на параметры ремоделирования ЛЖ у больных со стабильной умеренной ХСН.   

Материал и методы
   
В исследование включили 70 пациентов (56 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 22 до 75 лет с умеренной ХСН II-III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) и ФВ ЛЖЈ40%. ХСН развилась из-за дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), ишемической болезни сердца - ИБС (крупноочагового постинфарктного кардиосклероза) и длительно существующей артериальной гипертонии с формированием декомпенсированного гипертонического сердца у 35/33/2 (50%/47,1%/2,9%) больных соответственно.
   В данное исследование, которое является частью анализа исследования САДКО-ХСН, были включены только те больные, которые исходно уже получали БАБ.
   В финальный анализ вошли данные 63 пациентов, прошедших 2 контрольные точки обследования: исходно и после 3 мес наблюдения (табл. 1). Из них 57 (90,5%) больных исходно принимали бисопролол, 1 (1,6%) пациент принимал карведилол и остальные 5 (7,9%) больных - атенолол. В период прескрининга все 6 пациентов были переведены на лечение адекватными дозами Б.
   Исследование состояло из периода скрининга и стабилизации - 14 дней перед рандомизацией с предварительной отменой ИАПФ и БРА, периода рандомизации и индивидуального подбора оптимальной дозы исследуемого препарата, периода длительного наблюдения. В результате рандомизации были сформированы три группы пациентов:
   • I группа (22 пациента) принимала Б 5,5 мг/сут и К в суточной дозе 15,8 мг.
   • II группа (23 пациента) - дополнительно к Б в дозе 4,8 мг/сут был назначен В в суточной дозе 128 мг в 2 приема.
   • III группа (18 больных) получала комбинированную терапию Б (4,1 мг/сут) + В (82 мг/сут) + К (12 мг/сут).
   Титрование дозы К начинали с 2,5 мг 2 раза в день и при хорошей переносимости препарата дозу двукратно увеличивали каждые последующие 2 нед до максимально переносимой у каждого пациента. Лечение В начинали с дозы 20 мг 2 раза в день. При хорошей переносимости препарата дозу увеличивали каждые 2 нед вдвое также до максимально переносимой. В III группе больным сначала после Б назначали К по описанной выше схеме, затем подбирали оптимальную дозу В.
   Общая продолжительность периода наблюдения составляла 6 мес. Контрольное обследование, включающее одно- и двухмерную эхокардиографию, проводили перед рандомизацией, после 3 мес лечения и в конце исследования.
   Общеклиническое обследование включало оценку общего состояния, выраженности одышки, застойных явлений, определение ЧСС и артериального давления (АД), ФК ХСН, проведение лабораторного и биохимического анализов крови, регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях, рентгенографию органов грудной клетки.
   Параметры систолической функции ЛЖ определяли при УЗИ сердца на приборе Ultramark-8 фирмы ATL (США) с датчиком 3,0 МГц. Регистрацию изображения вели в М- и В-режимах на видеокассету со скоростью 100 см/с с синхронной записью ЭКГ. Анализ записей на видеопленке двухмерных изображений соответствующих сечений сердца проводили в режиме "off-line" на полуавтоматическом кардиоанализаторе "Cardio-200" фирмы "Kontron" (Швейцария). В соответствии с заложенной программой конечные систолический и диастолический объемы (КСО и КДО) ЛЖ и ФВ ЛЖ рассчитывали полуавтоматическим способом, основанным на математическом правиле Симпсона.
   Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета статистических программ SAS (SAS Institute, USA). В работе использовали стандартные методы статистического анализа. Критическое значение уровня значимости принималось равным p<0,05.   

Результаты и обсуждение
   
Всего в исследование включили 70 пациентов, исходно получавших лечение БАБ. За период наблюдения из исследования по различным причинам было выведено 9 больных. В I группе выбыл 1 (4,5%) пациент из-за развития упорного сухого кашля. Во II группе исследование не закончили 4 (15%) пациента: 3 (11,3%) - из-за нежелания продолжить исследование, 1 (3,7%) внезапно умер. В III группе исследование не завершили также 4 (19,0%) больных: 2 (9,5%) пациента из-за нежелания участвовать в исследовании, 1 (4,75%) больной из-за нарастания тяжести стенокардии и необходимости проведения оперативного лечения и 1 (4,75%) пациентка умерла внезапно, без нарастания явлений сердечной недостаточности (СН) (табл.2).
   После 6 мес лечения во всех трех группах уменьшились объемы ЛЖ при параллельном повышении сократительной способности миокарда ЛЖ, причем наиболее значимая степень блокады процессов патологического ремоделирования ЛЖ достигалась к концу периода наблюдения, что заключалось в более выраженном уменьшении объемов ЛЖ (см. рисунок). Статистически значимых межгрупповых различий найдено не было.
   У больных, получавших Б+К+В, уменьшилось КДО ЛЖ с 281 до 262 мл после 3 мес (p=0,02) и до 246 мл (p=0,015) после 6 мес лечения, при одновременном снижении КСО ЛЖ соответственно с 202 до 180 мл (p=0,009) и 161 мл (p=0,005). В группе получавших Б+В изменения объемов ЛЖ носили аналогичный характер и КДО уменьшилось с 289 до 279 мл (p=0,022) после 3 мес и до 270 мл (p=0,005) после 6 мес лечения, а КСО уменьшилось с 205 до 188 мл после 3 мес (p=0,001) и до 179 мл (p=0,002) после 6 мес лечения. Характер и степень изменения объемов ЛЖ у пациентов в группе получавших Б+К были сопоставимы с изменениями их в двух других группах. Однако статистическая значимость уменьшения КДО ЛЖ появлялась только после 6 мес лечения (с 277 до 252 мл, p=0,02), а для уменьшения КСО (от 190 до 172 мл, p=0,068) она так и не была достигнута. Прирост ФВ ЛЖ также наблюдался во всех трех группах: на 4% (p<0,001) в III группе, на 3% в I группе и на 6% (p=0,002) во II группе. Достоверных межгрупповых различий по этому показателю не было (табл. 3).
   Центральная роль РААС и САС в развитии и нарастании степени ХСН хорошо известна. ИАПФ в различных исследованиях демонстрировали высокую эффективность при лечении больных с ХСН [21-23]. Ретроспективные анализы таких клинических испытаний, как SAVE и SOLVD, показали, что комбинации ИАПФ каптоприла и эналаприла с БАБ оказывают дополнительный эффект в отношении снижения риска смерти больных с ХСН [24, 25]. Результаты исследований СIBIS II, MERIT-HF и COPERNICUS позволили утвердить комбинацию ИАПФ+БАБ в качестве стандарта лечения больных с ХСН [11-13]. Тем не менее, несмотря на достижения последних лет, смертность пациентов от ХСН остается по-прежнему высокой [26], что, возможно, обусловлено неадекватной степенью блокады основных НГС, оказывающих ведущее влияние на развитие и усугубление дезадаптивного ремоделирования ЛЖ. Поэтому теоретически перспективной представлялась концепция многоуровневой блокады с использованием тройной комбинации ИАПФ+БРА+БАБ. В первую очередь этот подход направлен на подавление гиперактивности РААС, с учетом развития известных эффектов "ускользания" синтеза альдостерона и реактивации образования AТ-II, возникающих при длительном применении ИАПФ [27-29]. В этом случае блокада системы происходит на трех уровнях: секреции ренина (БАБ), АПФ и рецепторов 1-го типа AТ-II, что в свою очередь усиливает степень блокады САС за счет снижения пресинаптического высвобождения норадреналина [30]. Дополнительным важным механизмом действия такой комбинации препаратов является блокада разрушения брадикинина, который обладает вазодилатирующим и кардиопротективным действием у больных с ХСН [9]. Тем не менее проведенные до настоящего времени немногочисленные исследования, в рамках которых изучали эффекты применения такой тройной комбинации у больных с ХСН, принесли противоречивые результаты.
   В связи с изложенным выше наше исследование было призвано ответить на два вопроса: 1. Будет ли иметь какие-либо преимущества в отношении влияния на параметры ремоделирования ЛЖ более полная блокада НГС на рецепторном уровне при комбинации БРА+БАБ по сравнению с эффектом признанного стандарта лечения ХСН - комбинацией ИАПФ с БАБ? 2. Возможно ли достичь дополнительных положительных результатов в стабилизации и реверсии процессов дезадаптивного ремоделирования ЛЖ у больных со стабильной умеренной ХСН при усилении степени нейрогормональной блокады и длительном применении тройной комбинации: БАБ, ИАПФ и БРА?
   БАБ являются одними из самых эффективных средств, способных тормозить и вызывать обратное развитие процессов патологического (дезадаптивного) ремоделирования сердца и улучшать функцию миокарда ЛЖ. В основе этих эффектов лежат механизмы, связанные с уменьшением повышенной ЧСС, торможением апоптоза и кардиотоксического действия катехоламинов, реализующиеся при длительном назначении БАБ [15, 16]. Как было показано в метаанализе 18 плацебо-контролируемых исследований [17], повышение сократимости миокарда при назначении БАБ "сверху" на ИАПФ превышает аналогичный эффект любого иного лекарственного препарата, длительно применяемого для лечения больных ХСН, и в среднем увеличивает ФВ ЛЖ на 5-10%.

Таблица 1. Основные клинико-демографические характеристики больных в исследовании

Показатель Бисопролол + квинаприл n=22 Бисопролол + валсартан n=23 Бисопролол + комбинация К+В n=18
Возраст, лет 49,5(10) 54,0(10,8) 53,2(10,5)
Пол муж/жен 20/2 (91%/9%) 15/8 (65%/35%) 15/3 (83%/17%)
Ритм синусовый/МА 16/6 (73%/27%) 18/5 (78%/22%) 15/3 (83%/17%)
Длительность ХСН 2,0(1;4) 3,0(1;5) 1,5(1;3)
ФК NYHA -12(55%) -17(74%) -13(72%)
I/II/III 10(45%) 6(26%) 5(28%)
Диагноз ИБС/ДКМП/ДГС 12/9/1 (54%/41%/5%) 11/12/- (48%/52%/0%) 9/8/1 (50%/44%/6%)

Изменение объемов ЛЖ у больных в исследовании  САДКО-ХСН

Таблица 2. Причины выбытия пациентов из исследования

Показатель Бисопролол + квинаприл(n=22) абс. (%) Бисопролол + валсартан(n=27) абс. (%) Бисопролол + К+В (n=21) абс. (%)
Вошло в анализ 22 (100) 23 (85) 18 (85,7)
Всего выбыло: 1 (4,5) 4 (15) 4 (19,0)
Внезапная смерть - 1 (3,7) 1 (4,75)
Сухой кашель 1 (4,5) - -
Нежелание участвовать - 3 (11,3) 2 (9,5)
Прогресс стенокардии - - 1 (4,75)
Декомпенсация ХСН 4 (18,2) 3 (11,3) 1 (4,75)

Таблица 3. Изменение объемов ЛЖ и ФВ ЛЖ у больных ХСН на комбинированной терапии b-адреноблокатором бисопрололом с ингибитором АПФ квинаприлом, АРА валсартаном и комбинацией К+В в исследовании САДКО-ХСН

Параметры Исходно абс. (%) 3 мес абс. (%) p абс. (%) 6 мес p
Бисопролол + квинаприл
КДО ЛЖ, мл 277 (48) 262 (57) Нд 252 (59) 0,020
КСО ЛЖ, мл 190 (42) 184 (53) Нд 172 (50) 0,068
ФВ ЛЖ, % 29 (5) 31 (8) Нд 32 (6) 0,064
Бисопролол + валсартан
КДО ЛЖ, мл 289 (71) 279 (78) 0,022 270 (86) 0,005
КСО ЛЖ, мл 205 (57) 188 (61) 0,001 179 (69) 0,002
ФВ ЛЖ, % 29 (5) 33 (5) 0,001 34 (5) 0,002
Бисопролол + комбинация квинаприл + валсартан
КДО ЛЖ, мл 281 (62) 262 (61) 0,020 246 (53) 0,015
КСО ЛЖ, мл 202 (55) 180 (51) 0,009 161 (45) 0,005
ФВ ЛЖ, % 29 (5) 32 (5) 0,014 35 (8) 0,001
Примечание. Результаты представлены в М(м); Нд - недостоверно.

   В связи с этим в нашем исследовании мы анализировали не только эффекты влияния различных вариантов нейрогормональной блокады на параметры ремоделирования ЛЖ, но также оценивали саму возможность дальнейшего улучшения этих параметров при присоединении к БАБ двух групп НГМ. Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о том, что даже при присоединении ИАПФ, БРА к БАБ оба класса НГМ способны статистически значимо улучшать параметры ремоделирования и сократительную функцию ЛЖ. Тем не менее нам не удалось выявить каких-либо преимуществ от применения тройной комбинации. Уменьшение КДО и КСО в этой группе пациентов составило 19 и 28 мл против 16 и 31 мл в группе получавших Б+В и 13 и 24 мл в группе получавших Б+К, при увеличении ФВ ЛЖ в каждой из групп на 4, 6 и 3% соответственно.
   В ранее опубликованных данных сравнительных клинических и экспериментальных исследований с ИАПФ и БРА также не было выявлено очевидного преобладания эффекта одного из отмеченных классов НГМ над эффектом другого [19, 31], несмотря на различные пути их влияния на ремоделирование ЛЖ при ХСН [32]. Тем не менее по результатам эхокардиографического субисследования клинического испытания OPTIMAAL, в котором 78,6% больных исходно лечили БАБ, каптоприл был при длительном применении эффективнее лозартана в восстановлении нарушенной функции ЛЖ у больных с острым инфарктом миокарда [33]. Однако каптоприл назначали в целевой дозе 150 мг/сут, тогда как лозартан в этом исследовании больные принимали в дозе не выше 50 мг/сут. Что же касается возможности усиления эффекта при использовании тройной комбинации (ИАПФ, БРА и БАБ), то имеющиеся сейчас данные носят относительно противоречивый характер и не позволяют нам сделать подобного заключения. В исследовании VALIANT - другом масштабном клиническом испытании при остром инфаркте миокарда, осложненном явлениями левожелудочковой дисфункции и СН, данные 603 пациентов включали в ЭхоКГ-анализ. В этом проекте пациенты получали лечение высокими дозами каптоприла (150 мг/сут), валсартана (320 мг/сут) и их комбинации (соответственно 150 мг/сут и 160 мг/сут), а 70% больных принимали и БАБ. В результате через 20 мес от начала лечения не было выявлено каких-либо межгрупповых различий в отношении влияния на величину постинфарктных сегментов, объемы и функцию ЛЖ [34].
   В исследовании RESOLVD также изучали влияние различных вариантов лечения на параметры ремоделирования ЛЖ у больных с ХСН. Согласно требованиям протокола рандомизацию в исследовании проводили дважды: первоначально сформировали группы лечения кандесартаном, эналаприлом и их комбинацией, а после 19 нед наблюдения пациентов повторно рандомизировали на прием метопролола либо плацебо [20, 31]. В результате тройная комбинация ИАПФ+БРА+БАБ оказалась наиболее эффективной в отношении уменьшения объемов ЛЖ и улучшения функции ЛЖ. Однако, как отмечают авторы проекта, эффект был достигнут очень умеренный, и межгрупповые различия были выявлены только при сопоставлении с различными вариантами лечения эналаприлом и кандесартаном, но не с комбинацией ИАПФ или БРА с метопрололом [31]. В клиническом испытании Val-HeFT в группе получавших комбинацию ИАПФ и валсартана уменьшение индекса КДО ЛЖ (в см/м2) и прирост ФВ ЛЖ были хотя и умеренными, но высокодостоверными по сравнению с этими показателями у больных, получавших плацебо: соответственно -0,12 против -0,05 и 4,5% против 3,2% после 18 мес лечения [35]. Однако данный эффект отсутствовал в группе пациентов, получавших БАБ. Иными словами, если больные исходно принимали ИАПФ и БАБ, то присоединение к проводимой терапии валсартана (т.е. тройная комбинация) не оказывало дополнительного влияния на показатели ремоделирования и функцию ЛЖ [18]. При исключении из анализа данной группы тех пациентов, которые также получали лечение БАБ, влияние валсартана на изучаемые параметры оказывалось наиболее выраженным [18, 36].
   Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют об отсутствии у тройной комбинации дополнительного влияния на параметры ремоделирования и сократительную функцию ЛЖ по сравнению с влиянием лечения БАБ бисопрололом в сочетании с ИАПФ квинаприлом либо с БРА валсартаном при длительном лечении больных стабильной умеренной ХСН.   

Литература
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. М.: Инсайт, 1997; 69-72.
2. Dzau VJ, Pratt RE. Renin-angiotensin system: biology, physiology and pharmacology. In: Haber E, Morgan H, Katz A, Fosard (eds). Handbook of experimental cardiology. New York: Raven Press, 1986; 1631-61.
3. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, Wilhelmsen L; for the CONSENSUS Trial Study Group. Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. Circulation 1990; 82: 1730-6.
4. Francis GS, McDonald KM, Cohn JN. Neurohormonal activation in preclinical heart failure: remodeling and the potential for intervention. Circulation 1993; 87 (Suppl. IV): IV-90-96.
5. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход. Сердечная недостаточность 2002; 3 (4): 161-3.
6. Rector TS, Cohn JN. Prognosis in congestive heart failure. Annu Rev Med 1994; 45: 341-50.
7. Орлова Я.А, Мареев В.Ю., Синицын В.Е. и др. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и сердечного гликозида дигоксина на ремоделирование левого желудочка. Кардиология 1997; 2: 4-9.
8. Greenberg B, Quinones MA, Koilillai C et al; for the SOLVD Investigators. Effects of long-term enalapril therapy on cardiac structure and function in patients with left ventricular dysfunction: results of the SOLVD echocardiography substudy. Circulation 1995; 91: 2573-81.
9. Witherow FN, Helmy A, Webb DJ et al. Bradykinin contributes to the vasodilator effects of chronic angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with heart failure.Circulation 2001; 104: 2177-81.
10. Jorde UP, Ennezat PV, Lisker J et al. Maximally recommended doses of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors do not completely prevent ACE-mediated formation of angiotensin II in chronic heart failure. Circulation 2000; 101: 844-6.
11. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-7.
12. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9-13.
13. Packer M, Coats AJS, Fowler MB et al., for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group.Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1651-8.
14. Bristow M. Mechanism of action of beta-blocking agents in heart failure. Am J Cardiol 1997; 80: 26L-40L.
15. Bristow MR, Gilbert EM. Improvement in cardiac myocyte function by biologic effects of medical therapy: a new concept in the treatment of heart failure. Eur Heart J 1995; 16 (Suppl. F): 20-31.
16. Eichorn EJ, Bristow MR. Medical therapy can improve the biological properties of the chronically failing heart: a new era in the treatment of heart failure. Circulation 1996; 94: 2285-96.
17. Lechat PP, Packer M, Chalon S et al. Clinical effects of
b-adrenergic blockade in chronic heart failure: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled, randomized trials. Circulation 1998; 98: 1184-91.
18. Wong M, Staszewsky L, Latini R et al. Valsartan benefits left ventricular structure and function in heart Failure: Val-HeFT echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 970-5.
19. Konstan MA, Patten RD, Thomas I et al. Effects of losartan and captopril on left ventricular volumes in elderly patients with heart failure: results of the ELITE ventricular function substudy. Am Heart J 2000; 139: 1081-7.
20. McKelvie RS, Rouleau JL, White M et al. Comparative impact of enalapril, candesartan or metoprolol alone or in combination on ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2003; 24: 1727-34.
21. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med 1987; 316: 1429-35.
22. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival on patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302.
23. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA et al, on behalf of the SAVE Investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J Med 1992; 327: 669-77.
24. Vantrimpont P, Rouleau JL, Wun CC et al. Additive beneficial effects of beta-blockers to angiotensin-converting enzyme inhibitors in the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) Study. SAVE Investigators. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 229-36.
25. Exner DV, Dries DL, Waclawiw MA et al. Beta-adrenergic blocking agent and mortality in patients with asymptomatic and symptomatic left ventricular systolic dysfunction: a post hoc analysis of the Studies of Left Ventricular Dysfunction. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 916-23.
26. Levy D, Kenchaiah S, Larson MG et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med 2002; 347: 1397-402.
27. Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Челмакина С.М. и др. Способны ли ингибиторы АПФ эффективно контролировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при длительном лечении хронической сердечной недостаточности? Кардиология. 1999; 2: 27-34.
28. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Насонова С.Н. и др. Изменение активности нейрогормональных систем в покое и на высоте нагрузки у больных со стабильной хронической сердечной недостаточностью на фоне лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Российский национальный конгресс кардиологов, 8-11 октября 2002, Санкт-Петербург: Тезисы выступлений, с. 45 (абстракт).
29. Lee AFC, MacFadyen RJ, Struthers AD. Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy: a longitudinal study. Eur J Heart Fail 1999; 1: 401-6.
30. Antonaccio MJ, Kerwin L. Pre- and postjunctional inhibition of vascular sympathethic function by captopril in SHR: implication of vascular angiotensin-II in hypertension and antihypertensive actions of captopril. Hypertension 1981; 3 (Suppl. 1): I-54-I-62.
31. McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure. Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study. Circulation 1999; 100: 1056-64.
32. Sanada S, Kitakaze M, Node K et al. Differential subcellular actions of ACE inhibitors and AT1 receptor antagonists on cardiac remodeling induced by chronic inhibition of NO synthesis in rats. Hypertension 2001; 38: 404-9.
33. Moller JE, Dahlstrom U, Gotzsche O et al. Effects of losartan and captopril on left ventricular systolic and diastolic function after acute myocardial infarction results of the: Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan (OPTIMAAL). Echocardiographic substudy. Am Heart J 2002; 147 (3): 494-501.
34. Solomon SD, Skali H, Anavekar NS et al. Changes in ventricular size and function in patients treataed with valsartan, captopril, or both after myocardial infarction. Circulation 2005; 11 (25): 3411-9.
35. Сohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667-75.
36. Krum H, Carson P, Farsang C et al. Effects of valsartan added to background ACE inhibitor therapy in patients with heart failure: results from Val-HeFT. Eur J Heart Fail 2004; 6: 937-45.



В начало
/media/cardio/06_01/23.shtml :: Wednesday, 04-Oct-2006 23:06:37 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster