Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Кардиологический вестник  
Том 13/N 1/2006 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Возможности первичной профилактики цереброваскулярных осложнений у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией


В.Б.Мычка, К.М.Мамырбаева, В.П.Масенко, В.Б.Сергиенко, И.Е.Чазова

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва

Цель исследования. Изучить влияние лечения нолипрелом в течение 24 нед на показатели суточного мониторирования артериального давления (АД), углеводного, липидного, пуринового обмена, чувствительность тканей к инсулину, состояние перфузии головного мозга у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией (АГ) и метаболическим синдромом (МС).
Материал и методы.
В исследование включили 26 больных с мягкой и умеренной АГ и МС. Всем пациентам назначали нолипрел/нолипрел-форте по 1 таблетке утром. Исходно и через 24 нед всем пациентам проводили суточное мониторирование АД, обычное измерение АД, исследование показателей углеводного и липидного обмена, а также определяли чувствительность периферических тканей к инсулину с применением минимальной модели Бергмана. Исходно и через 24 нед всем пациентам проводили сцинтиграфию головного мозга для оценки состояния его перфузии.
Результаты.
При лечении нолипрелом отмечено достижение целевого уровня АД у 84% пациентов, произошло достоверное снижение практически всех средних показателей суточного профиля АД. Достоверно улучшились показатели липидного обмена, снизился уровень гликемии, увеличился исходно сниженный индекс чувствительности к инсулину. У всех пациентов уменьшились исходно выявленные значимые нарушения перфузии обоих полушарий головного мозга.
Заключение.
Лечение нолипрелом у пациентов с АГ и МС сопровождалось не только снижением АД, но и улучшением функции эндотелия сосудов, повышением чувствительности периферических тканей к инсулину и позитивными метаболическими эффектами, что привело к значимому улучшение перфузии головного мозга.
Ключевые слова:
метаболический синдром, артериальная гипертония, перфузия головного мозга, цереброваскулярные осложнения, профилактика, нолипрел.

V.B. Mychka, K.M.Mamyrbayeva, V.P. Masenko, V.B. Sergiyenko, I.E. Chazova
PRIMARY PREVENTION OF CEREBRAL-VASCULAR COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH METABOLIC SYNDROME AND ARTERIAL HYPERTENSION

Aim. To study the effect of 24-week Noliprel therapy on the parameters of 24-hour monitoring of blood pressure (BP), carbohydrate, lipid, and purine metabolism, insulin tissue sensitivity, and cerebral perfusion in patients with mild-to-moderate arterial hypertension (AH) and metabolic syndrome (MS).

Materials and Methods. The study included 26 patients with mild-to-moderate AH and MS in the study. All the patients received Noliprel/Noliprel-forte as a tablet in the morning. At baseline and 24 weeks after therapy, all the patients underwent monitoring of blood pressure (BP), its routine measurement, studies of carbohydrate and lipid metabolism; the insulin sensitivity of peripheral tissues was determined by using the minimum Bergman model. At baseline and 24 weeks following therapy, scintigraphy of the brain was performed in all the patients to evaluate its perfusion.
Results.
Noliprel treatment could achieve the target level of BP in 84% of patients; there was a decrease in virtually all parameters of the daily BP profile. The parameters of lipid metabolism significantly increased. There was a significant reduction in the level of glycemia and a significant increase in the baseline lower insulin sensitivity index. In all the patients, the baseline significant perfusion disorders in both cerebral hemispheres.
Conclusion.
In patients with AH and MS, Noliprel treatment caused not only BP reductions, but also improved vascular endothelial function and metabolism, increased the insulin sensitivity of peripheral tissues, which led to a significant improvement of cerebral perfusion.
Key words:
metabolic syndrome, arterial hypertension, cerebral perfusion, cerebrovascular complications, prophylaxis, noliprel.

  Россия в последние годы занимает первое место в Европе по смертности от цереброваскулярных заболеваний [1]. Мозговой инсульт (МИ) значительно чаще возникает у больных сахарным диабетом (СД), чем в общей популяции [2]. Высокая распространенность МИ наблюдается с одинаковой частотой у больных с диагностированным, недиагностированным СД и у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). Установлено, что при уровне глюкозы в крови натощак выше 6,6 ммоль/л повышаются риск развития МИ и смертность больных СД [3]. По данным Фремингемского исследования, у мужчин в возрасте 50-60 лет, страдающих СД, риск развития инсульта выше в 4 раза, чем у мужчин того же возраста без СД [4].
   У больных с метаболическим синдромом (МС) риск развития МИ в 7 раз выше, чем в популяции. Одной из наиболее частых причин развития МИ, особенно при отсутствии гемодинамически значимых стенозов церебральных артерий, является хроническое снижение мозгового кровотока вследствие реакции сосудов микроциркуляторного русла головного мозга на повышение артериального давления (АД). У больных с артериальной гипертонией (АГ) мозговой кровоток снижается. Хроническое повышение АД приводит к спазму мозговых сосудов и снижению перфузии головного мозга. Высокая степень риска возникновения МИ обусловлена также наличием таких факторов, как НТГ, инсулинорезистентность (ИР) и дислипидемии, так как каждый из них является самостоятельным фактором сердечно-сосудистого риска. В связи с этим актуальным является поиск эффективных средств первичной медикаментозной профилактики МИ. В настоящее время недостаточно изучено влияние антигипертензивной терапии и различных классов антигипертензивных препаратов (АГП) на мозговой кровоток.
   Еще несколько лет назад считалось необходимым начинать лечение больных с АГ с назначения одного АГП и лишь при неэффективности монотерапии решался вопрос о назначении еще одного АГП. В последние годы взгляд на комбинированную терапию АГ существенно изменился, и сейчас назначать 2 препарата рекомендуется уже на первом этапе медикаментозного лечения [5]. Одной из групп пациентов с АГ, которым можно назначить комбинированную терапию сразу после установления диагноза, являются пациенты с МС и СД 2-го типа. Известно, что течение АГ у этих больных отличается большой рефрактерностью к проводимой антигипертензивной терапии, а также более ранним поражением органов-мишеней, и применение только одного АГП у этих пациентов редко позволяет достичь желаемого результата.
   В последние годы был создан целый ряд низкодозовых фиксированных комбинаций АГП, содержащих в 1 таблетке 2 лекарственных средства. Одной из наиболее патогенетически обоснованных комбинаций АГП для лечения больных с МС является сочетание диуретиков и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Наиболее удачной комбинацией является фиксированная форма - нолипрел, сочетающая ИАПФ периндоприл и метаболически нейтральный тиазидоподобный диуретик индапамид. Нолипрел оказывает плавный гипотензивный эффект, обладает выраженным кардио-, нефро- и ангиопротективным эффектами. Однако малоизучены метаболические действия нолипрела и влияние его на мозговой кровоток у больных с МС. Это послужило основанием для проведения исследования, цель которого состояла в изучении влияния монотерапии нолипрелом на протяжении 24 нед на показатели суточного мониторирования АД (СМАД), углеводного, липидного, пуринового обмена, чувствительность тканей к инсулину, состояние перфузии головного мозга у больных с мягкой и умеренной АГ и МС.   

Показатели перфузии головного мозга до и после 24 нед лечения нолипрелом больных с МС и АГ (n=26)

Области головного мозга

Левое полушарие

Правое полушарие

до лечения после лечения p до лечения после лечения p
Затылочно-теменные 64,8±7,9 69,2±4,4 <0,01 63,7±8,2 68,5±2,9 <0,01  
Теменные 69,9±10,8 72,8±1,3 <0,01 64,6±8,5 72,1±2,2 <0,01  
Височные 78,3±4,18 80,4±5,3 Нд 74,5±4,7 76,1±5,3 Нд  
Височно-теменные 66,7±8,1 77,3±5,12 <0,01 75,4±9,5 78,1±10,61 Нд  
Лобно-височно-теменные 66,7±9,7 69,1±9,7 <0,05 70,5±1,3 79,9±3,11 <0,05  
Лобно-теменные 68,6±9,5 74,3±5,11 <0,05 74,2±5,8 76,9±7,2 Нд  
Межполушарная асимметрия До лечения После лечения14,9±3,6     9,7±0,6 <0,01  
Примечание. Hд - недостоверно.

Рис. 1. Динамика показателей СМАД при лечении нолипрелом.

Рис. 2. Динамика суточного индекса АД при лечении нолипрелом.

Рис. 3. Динамика уровня липидов в крови при лечении нолирпелом.

Материал и методы
   
В исследование включили 26 человек (11 мужчин и 15 женщин). У всех пациентов было ожирение по абдоминальному типу разной степени выраженности. Средняя масса тела составляла 98,6±11,1 кг, индекс массы тела (ИМТ) - 37,4±4,9 и окружность талии (ОТ) - 102,3±2,2 см. У 15 пациентов было выявлено НТГ, у остальных была гипергликемия натощак. Все пациенты страдали мягкой или умеренной АГ. За 7 дней до начала лечения отменяли антигипертензивную терапию. Исходно нолипрел (содержащий 2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида) назначали по 1 таблетке утром. При необходимости для достижения целевого уровня АД нолипрел заменяли на нолипрел-форте (содержащий 4 мг периндоприла и 1,25 мг индапамида).
   СМАД проводили всем больным до лечения и после 24 нед лечения нолипрелом. На 2-й и 4-й неделях приема препарата производили обычное трехкратное измерение АД с интервалом в 3-5 мин.
   До начала исследования и спустя 24 нед у всех больных определяли уровень общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ), печеночных ферментов, а также проводили тест на толерантность к глюкозе (ТТГ) и модифицированный ТТГ с внутривенным введением инсулина (МТТГ) для определения чувствительности периферических тканей к инсулину (Si). Исходно и после 24 нед лечения всем пациентам проводили сцинтиграфию головного мозга для оценки состояния его перфузии.
   Уровень АД определяли методом СМАД портативной автоматической системой (монитор ABPM-02, "Meditec", Венгрия) с периодичностью измерений 15 мин в дневные часы и 30 мин в ночные часы. Анализировали следующие показатели: среднее систолическое АД (САД) и среднее диастолическое АД (ДАД) за сутки, день и ночь.
   Содержание общего ХС и ТГ определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью наборов фирмы DIASYS на автоанализаторе HITACHI. Уровень ХС ЛПВП определяли тем же методом, что и уровень общего ХС, после осаждения из сыворотки ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) фосфорно-вольфрамовой кислотой. Содержание ХС ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald и соавт.: ХС ЛПНП=ХС - (ТГ:2,2+ХС ЛПВП). Содержание глюкозы в крови натощак определяли глюкозооксидазным методом на анализаторе EXPRES PLUS.
   Уровни инсулина и С-пептида определяли иммунорадиометрическим методом с использованием наборов INSULIN IRMA и C-PEPTIDE RIA фирмы "LABODIA" (Швейцария). Обработку результатов производили на гамма-счетчике 1272 (Россия). Обработку результатов чувствительности тканей к инсулину (Si) проводили с помощью программы "MIN MOD" N.Bergman.
   Исследование перфузии головного мозга проводили методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии на двухдетекторной гамма-камере E-Cam с параллельным коллиматором высокого разрешения. Томографию осуществляли по нециркулярной орбите на 360о в 128 проекциях. Матрица - 128 ґ 128. Радиофармпрепарат (РФП) 99mTc - HMPAO активностью 25mCi (555MBq) вводили пациентам внутривенно за 10 мин до начала исследования. Результаты обрабатывали по программе "Brain Quantification", позволяющей определять распределение активности РФП по отделам головного мозга и вычислять межполушарную асимметрию. Оценку перфузии производили по зонам коры больших полушарий головного мозга, в мозжечке и проекциях таламических ядер по сцинтиграммам в поперечной, фронтальной и сагиттальной проекциях. Межполушарную асимметрию оценивали на поперечных и фронтальных срезах по 7 секторам в каждом полушарии головного мозга. Асимметрия до 12% включительно была принята за физиологическую норму.
   Результаты исследования обрабатывали с помощью пакета прикладных программ "Statistica 5". Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений. Достоверность различий оценивали по критерию Wilcoxon. Уровень значимости различий считали достоверным при p<0,05.   

Результаты
   
После 24 нед лечения при офисном измерении АД отмечено достижение целевого уровня (<140/90 мм рт. ст.) у 22 (84%) из 26 пациентов, принимавших нолипрел. В назначении нолипрела-форте нуждались 12 больных, а 14 достаточно было приема нолипрела для достижения целевого уровня АД. Результаты СМАД также продемонстрировали достоверное снижение практически всех средних показателей суточного профиля АД (рис. 1). Достоверно снизились максимальные уровни САД (с 160,9±9,7 до 150±7,5 мм рт. ст., p<0,01) и ДАД (с 114,6±13,6 до 97,4±5,5 мм рт. ст., p<0,01), средние уровни САД (с 143,3±10,1 до 133,8±6,9 мм рт. ст., p<0,01) и ДАД (с 91,9±9,7 до 78,9±3,7 мм рт. ст., p<0,01) и минимальные уровни САД (с 121,9±11 до 115,4±12,3 мм рт. ст., p<0,05). Показатели суточного индекса (СИ) АД до начала лечения отражали недостаточную степень ночного снижения АД. После 24 нед приема нолипрела отмечалось достоверное повышение этих показателей до нормальных значений (рис. 2). СИ САД повысился от 5,9±4,8 до 12,1 ± 3,6% (p<0,001), СИ ДАД - от 8,3±6,3 до 12,3±5% (p<0,001).
   При лечении нолипрелом уровень глюкозы в крови натощак снизился достоверно от 6,7±1,3 до 6,2±0,7 ммоль/л (p<0,01) после 6 мес лечения. Уровень глюкозы в крови, измеряемый через 2 ч после нагрузки, снизился от 8,9±1,7 до 7,7±0,8 ммоль/л (p<0,01) после 6 мес лечения. Уровень мочевой кислоты в крови существенно не изменялся на фоне проводимого лечения. Достоверной динамики уровней общего ХС и ТГ при лечении нолипрелом не было. Уровень ХС ЛПНП снизился достоверно от 4,5±0,6 до 4,2±0,6 ммоль/л (p<0,01), а уровень ХС ЛПВП увеличился достоверно от 1,2±0,3 до 1,3±0,2 ммоль/л (p<0,001) (рис. 3). Исходно сниженный индекс инсулинорезистентности (Si) увеличился достоверно c 0,2±0,4 ґ 10-4 до 1,1±0,1 ґ 10-4 мин-1(мкЕдмл)-1 (p<0,05), что указывало на улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину.
   Переносимость препарата была хорошей, ни у одного пациента не отмечалось нежелательных явлений, а также клинически значимых изменений уровней калия и натрия в крови.
   Исходно у всех обследуемых пациентов имелись значимые нарушения перфузии обоих полушарий головного мозга, наиболее выраженные в затылочно-теменных отделах, как справа, так и слева. После 24 нед лечения нолипрелом на фоне значительного снижения уровня АД, улучшения показателей липидного и углеводного обмена у всех пациентов отмечалось повышение накопления РФП в зонах с дефектами перфузии, что отражало улучшение микроциркуляции в головном мозге. Достоверно увеличились показатели перфузии в затылочно-теменных, теменных, височно-теменных, лобно-височно-теменных и лобно-теменных областях левого полушария мозга. Исходно повышенный показатель межполушарной асимметрии в результате лечения нолипрелом снизился до нормального значения (см. таблицу).   

Обсуждение
   
Лечение нолипрелом оказало наряду с выраженным гипотензивным эффектом положительное влияние на показатели метаболизма углеводов, липидов и чувствительность периферических тканей к инсулину, а также на состояние перфузии головного мозга. Такие позитивные эффекты нолипрела обусловлены присутствием в составе комбинации ИАПФ периндоприла, который, как показали ранее проведенные исследования, способен улучшать показатели углеводного, липидного обмена, повышать чувствительность к инсулину и улучшать мозговой кровоток [6, 7]. Кроме того, результаты исследования PROGRESS продемонстрировали значительное снижение риска развития МИ у больных, принимавших периндоприл и периндоприл в комбинации с индапамидом [8]. Положительное влияние периндоприла на показатели углеводного обмена, вероятно, связано с прямым действием ИАПФ - снижением концентрации ангиотензина II и повышением уровня в крови кининов. Ангиотензин II, как известно, является конкурентным антагонистом инсулина. А кинины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют ее окисление и снижают продукцию эндогенной глюкозы. ИАПФ способны также восстанавливать ранний пик секреции инсулина [9, 10]. Кроме того, ИАПФ способны улучшать состояние эндотелиальной функции [11]. Известно, что ангиотензин II влияет непосредственным образом на функцию эндотелия путем стимуляции образования супероксидного аниона, вызывающего деградацию оксида азота (NO). При наличии инсулинорезистентности, когда образование NO-синтазы понижено, это может приводить к выраженной дисфункции эндотелия, повышению сосудистого тонуса и развитию пролиферативных процессов в сосудистой стенке. Повышение чувствительности к инсулину и улучшение функции эндотелия сосудов приводят к улучшению показателей липидного обмена.
   Достаточно удачным является присутствие в нолипреле в качестве диуретика именно индапамида, потому что он является единственным абсолютно безопасным диуретиком для больных с МС. Доказано, что индапамид метаболически нейтрален, в отличие от всех других известных тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков и диуретиков с другими механизмами действия, которые обладают диабетогенным, атерогенным действием и снижают чувствительность к инсулину.
   Таким образом, значимое улучшение перфузии головного мозга на фоне терапии нолипрелом, вероятно, было обусловлено не только снижением АД, но и улучшением функции эндотелия сосудов, повышением чувствительности периферических тканей к инсулину и позитивными метаболическими эффектами, присущими данному комбинированному АГП.   

Литература
1. Смертность населения Российской Федерации 2000 г. Статистические материалы. М.: Минздрав РФ, 2001.
2. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.: Медицина, 1997.
3. Klein R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes. Diabetes Care 1995; 18 (2): 258-68.
4. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and glucose tolerance as risk factors for cardiovascular disease: The Framingham Study. Diabetes Care 1979; 2: 120-6.
5. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии 2004. М.: Медиа Медика, 2004.
6. Мычка В.Б., Масенко В.Б., Творогова М.Г. и др. Применение периндоприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией и метаболическим синдромом. Артериальная гипертензия 2002; 8 (1): 178-81.
7. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Горностаев В.В. и др. Цереброваскулярные осложнения у больных артериальной гипертензией: первичная и вторичная профилактика. Consilium medicum 2003; 5 (2): 61-4.
8. PROGRESS Management Committee. PROGRESS: Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study: status in March 1997. J Hum Hypertens 1998; 12: 627-9.
9. Giverts MM. Manipulation of the renin-angiotensin system. Circulation 2001; 104 (5): 14-8.
10. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshow JD et al. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxydase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res 1994; 74 (6): 1141-8.
11. Bossaller C, Auch-Schwelk W, Grafe M. Effects of converting enzyme inhibition on endothelial bradykinin metabolism and endothelial-dependent vascular relaxion. Agents Actions 1992; 38: 171-7.



В начало
/media/cardio/06_01/29.shtml :: Wednesday, 04-Oct-2006 23:06:41 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster