Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Кардиологический вестник  
Том 13/N 1/2006 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Сорбционные технологии в лечении сердечно-сосудистых заболеваний


С.Н.Покровский*, И.Ю.Адамова*, О.И.Афанасьева*, Е.В.Алтынова*, Ю.В.Кузнецова*, С.Г.Кипор***, Г.А.Коновалов****, В.В.Кухарчук**

*Институт экспериментальной кардиологии РКНПК, **Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, ***НПФ "ПОКАРД", ****Объединенная больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ, Москва

Приводится анализ современного состояния вопроса о применении методов лечебного афереза в использовании сорбционных технологий для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Сообщается о создании высокоспецифичных иммуносорбентов для экстракорпорального удаления атерогенных липопротеидов, содержащих апоВ100. Рассматриваются возможности проведения процедур афереза липидов - аферез липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), аферез липопротеида (а) - Лп(а) и сочетанный ЛПНП/Лп(а) аферез - у больных с нарушениями липидного обмена, резистентных к лекарственной гиполипидемической терапии. Приводятся первые данные о применении метода афереза Ig для лечения больных дилатационной кардиомиопатией.

Ключевые слова: атеросклероз, гиперхолестеринемия, аферез, иммуносорбенты, аферез ЛПНП, аферез Лп(а), аферез Ig, дилатационная кардиомиопатия

S.N. Pokrovsky, I.Yu.Adamova, O.I.Afanasyeva, E.V. Altynova, Yu.V.Kuznetsova,

S.G. Kipor, G.A. Konovalov, V.V.Kukharchuk

SORPTION TECHNOLOGIES IN THE MANAGEMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES

The state-of-the-art of the use of therapeutic apheresis in sorption technologies to treat cardiovascular diseases is analyzed. High-specific immunosorbents for extracorporeal removal of atherogenic lipoproteins containing apoB100 are described. The fact that lipid apheresis (apheresis of low-density lipoproteins (LDL), that of lipoprotein A (Lp(a)), combined LDL/Lp(a) apheresis may be used in hypolipidemic drug-resistant patients with lipid metabolic disturbances is considered. The preliminary data on the use Ig apheresis for the treatment of patients with dilated cardiomyopathy are presented.

Key word: atherosclerosis, hyperholesterolemia, apheresis, immunosorbents, LDL apheresis, LP(a) apheresis, Ig apheresis, dilated cardiomyopathy

  Появление и накопление в крови человека различных патогенных компонентов приводит к возникновению и развитию многих заболеваний. Такими компонентами могут быть атерогенные липопротеиды, аутоантитела, циркулирующие иммунные комплексы, компоненты цитокиновой системы, эндогенные и экзогенные токсины, прионы, вирусы, микроорганизмы и модифицированные клетки. Полное удаление или снижение их концентрации в крови, как правило, дает положительный клинический эффект. В частности, одной из задач лечения атеросклероза является снижение в крови пациента концентрации атерогенных липопротеидов, содержащих апоВ100. Основное направление лечения при аутоиммунных заболеваниях - удаление патогенных аутоантител или антигенов.
   Обычно, когда необходимо снизить концентрацию в крови тех или иных патогенных веществ, проводят лекарственную терапию. Однако в ряде случаев она либо имеет ограничения к применению, либо оказывается недостаточно эффективной. В таких случаях встает вопрос о применении экстракорпоральных методов лечения, большая часть которых базируется на использовании сорбционных технологий. Есть немало примеров успешного применения различных сорбентов для лечения сердечно-сосудистых, аутоиммунных заболеваний, печеночной недостаточности в акушерстве и гинекологии, при трансплантации органов, в дерматологии, онкологии, ревматологии, при острых интоксикациях, инфекциях и сепсисе. Этот метод лечения называют экстракорпоральной терапией или терапевтическим аферезом.
   Аферез липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Первыми о применении сорбента в экстракорпоральной терапии при семейной гиперхолестеринемии сообщили в 1976 г. P.J.Lupien и соавт. [1]. Они использовали сорбент с иммобилизованным гепарином для снижения уровня холестерина у больных с семейной гиперхолестеринемией (СГХС). У нас в стране работы в этом направлении были начаты в коллективе Ю.М.Лопухина [2, 3]. Развитие сорбционных технологий шло в направлении поиска и создания высокоспецифичных лигандов, поскольку для больных СГХС требовалось постоянное и частое проведение процедур. Задача создания специфичного метода удаления ЛПНП была решена с появлением сорбента с иммобилизованными поликлональными антителами к основному белку ЛПНП - аполипопротеину В100 (апоВ100). Именно тогда был предложен термин "аферез ЛПНП" [4].
   Создатели этого метода впервые использовали принцип иммуноаффинной хроматографии в клинической медицине и открыли дорогу многим последующим разработкам, успешно внедренным в клиническую практику. Работы W.Stoffel и H.Borberg показали, что комбинирование пары регенерируемых сорбционных колонок с сепаратором плазмы позволяет вести процедуру в непрерывном режиме и дает возможность обрабатывать большой объем плазмы, удаляя из нее только заданный компонент и эффективно снижая его концентрацию в кровотоке [5] (рис. 1). Эти результаты послужили основанием в 1982 г. в Институте экспериментальной кардиологии ВКНЦ РАМН СССР для начала работы новой научной группы "Аффинные сорбенты для медицины", перед которой стояла задача создания новых поколений высокоспецифичных сорбентов, способных связывать различные патогенные компоненты плазмы крови, обеспечивающих высокую эффективность и надежную безопасность экстракорпоральной процедуры. Первые процедуры афереза ЛПНП на созданных отечественных колонках были проведены уже в декабре 1983 г. [6]. Нами была разработана и освоена принципиальная схема синтеза сорбентов и создания иммуносорбционных колонок для терапевтического афереза.
   Необходимые методические подходы были отработаны на примере сорбента с поликлональными антителами (ПкАт) для афереза ЛПНП [7, 8]. Колонки с иммуносорбентом для афереза ЛПНП ("ЛПНП Липопак"(r)) успешно используют не только в России, но и за рубежом [9]. Полученные результаты доказывают, что применение иммуносорбентов для афереза ЛПНП позволяет получать эффект при лечении больных СГХС, практически недостижимый при использовании других методов, поэтому аферез ЛПНП по-прежнему является единственным надежным и результативным методом лечения больных СГХС, резистентных к лекарственной терапии. Современные представления о показаниях к назначению методов афереза ЛПНП представлены в таблице.
   Систематическое удаление ЛПНП на иммуносорбционных колонках не ведет к биохимическим нарушениям и каким-либо осложнениям даже у пациентов, лечение которых было начато в раннем детском возрасте [10, 11]. В настоящее время мы имеем 19-летний опыт успешного лечения больных СГХС IIа типа. Используя опыт синтеза иммуносорбента с ПкАт, нами впервые в мире был создан сорбент для афереза ЛПНП, в котором в качестве лиганда использовали моноклональные антитела мыши против ЛПНП человека [12].
   Начиная с середины 80-х годов прошлого века активно велась дискуссия о возможности обратного развития атеросклеротических поражений при агрессивном снижении уровня ЛПНП у пациентов. В настоящее время опубликованы результаты исследований, которые убедительно доказывают, что аферез ЛПНП является методом лечения, позволяющим не только предотвратить развитие новых поражений коронарных артерий, но и вызвать реверсию уже имеющихся [13-15]. Суммируя современные представления по вопросу о возможных механизмах действия афереза ЛПНП, можно сказать, что помимо снижения концентрации атерогенных липопротеидов он воздействует также на ряд других факторов. В настоящее время после афереза ЛПНП отмечены улучшение реологии крови, функции эндотелия, усиление вазодилатации, удаление окисленных ЛПНП, воздействие на брадикининовую систему и др. [16]. Благодаря действию этих механизмов достигается наблюдаемое при аферезе ЛПНП увеличение резерва коронарного кровотока. Поэтому можно с уверенностью говорить о плейотропном действии афереза ЛПНП, результатом которого является улучшение клинического состояния и прогноза больных ишемической болезнью сердца (ИБС), рефрактерных к другим видам терапии [17].
   Аферез липопротеида (а) - Лп(а). Лп(а) как новый антиген в крови человека был открыт в 1963 г. [18]. Он представляет собой частицу, подобную ЛПНП, в состав которой входит одна молекула апобелка(а) [апо(а)], ковалентно связанная дисульфидной связью с молекулой белка апоВ100. Позже было показано, что апо(а) состоит из повторяющихся доменов, первичная структура которых имеет 98% гомологию с IV кринглем молекулы плазминогена [19]. Таким образом, возникло предположение, что частица Лп(а) может играть роль мостика между образованием атеросклеротической бляшки согласно липидной гипотезе и тромбообразованием. В 1986 г. впервые в стране в ВКНЦ РАМН СССР началось систематическое изучение Лп(а). В результате были разработаны новые методы выделения препаративных количеств высокоочищенных препаратов Лп(а) [20], получены антитела против Лп(а) человека [21], разработаны иммуноферментные методы количественного определения концентрации Лп(а) в крови человека [22], а также определения различных фенотипов Лп(а). Было показано, что концентрация Лп(а) в крови больных связана как с наличием, так и с тяжестью атеросклеротических поражений коронарных [23] и сонных артерий [24, 25], а также с образованием рестенозов в аутовенозных шунтах после операции реваскуляризации миокарда [26, 27]. Полученные данные подтверждают гипотезу об атерогенности частиц Лп(а) и позволяют рассматривать Лп(а) как независимый фактор риска и биохимический маркер атеросклероза.

Рис. 1. Схема процедуры лечебного афереза с использованием иммуносорбционных колонок.

Показания для назначения процедур афереза ЛПНП

Диагноз

Концентрация в крови

ЛПНП

Лп(a),
ммоль/л мг/дл мг/дл
СГХС, гомозиготная форма >13,0 >500 Независимо
СГХС, гетерозиготная форма Ћ 3,3 Ћ 130 от концентрации
ИБС с объективными <3,3 <130  
признаками ишемии миокарда      
Прогрессирующая стенокардия <3,3 <130 >60
Адаптировано из V.Schettler, Therapeutic Apheresis 2002; 6 (5): 381-3.
В Европе проведение афереза ЛПНП назначают, если максимальная гиполипидемическая лекарственная терапия не позволяет достичь целевых уровней липидов в течение 3 мес, а в США - 6 мес.

Рис. 2. Критерии включения в аферез липидов.

Рис. 3. Динамика уровня IgG до (черные столбики) и после (белые) процедур афереза Ig у пациента Р. Кривой обозначены результаты теоретического расчета, столбиками - данные измерений.


   До настоящего времени не создано лекарственных средств, способных эффективно снижать концентрацию Лп(а) в крови человека. Поэтому удаление Лп(а) из кровотока в экстракорпоральных процедурах - единственный способ коррекции уровня этого липопротеида. При создании сорбента анти-Лп(а) нами был использован опыт синтеза сорбентов для афереза ЛПНП. При выделении антигена, так же как и в случае с ЛПНП, задачей было получение очищенного препарата Лп(а), свободного от примеси других липопротеидов и белков плазмы. Обнаруженные различия в иммунохимических свойствах выделенного белка апо(а) и апо(а), входящего в состав частицы Лп(а), позволили сделать вывод о целесообразности использования в качестве антигена нативного препарата Лп(а), а не чистого апо(а). Был разработан оригинальный двухстадийный метод выделения Лп(а), включающий ультрацентрифугирование липидной фракции, флотирующей в интервале плавучей плотности 1,063-1,090 г/см3, и гель-фильтрацию [20]. После иммунизации животных препаратом Лп(а) была получена биспецифичная сыворотка, содержащая антитела против двух белков - апо(а) и апоВ100. Антитела к апоВ100 удаляли с помощью аффинной хроматографии на агарозе, содержащей ЛПНП, и получали моноспецифическую антисыворотку барана против апо(а) человека, из которой в дальнейшем аффинной хроматографией на Лп(а)-агарозе выделяли моноспецифические ПкАт к Лп(а). Выделенные антитела иммобилизовали на агарозу. Полученный сорбент специфичен к Лп(а) и не обладает способностью взаимодействовать с ЛПНП и другими компонентами плазмы крови человека. Ограниченные клинические испытания сорбента с ПкАт к Лп(а) в экстракорпоральных процедурах были начаты в Институте клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова в конце 1991 г. [28].
   В исследование были включены 3 больных в возрасте 39, 51 и 52 лет, имеющих трехсосудистое поражение коронарных артерий, с уровнем Лп(а) в крови более 70 мг/дл, нормальным уровнем общего холестерина (ОХС) и ХС ЛПНП, наличием ангиографически подтвержденного коронарного атеросклероза, отсутствием других, кроме Лп(а), факторов риска ИБС. Процедуры афереза Лп(а) проводили еженедельно. Лп(а) удалился практически полностью (88% от исходного уровня). Наблюдалось незначительное снижение концентраций ОХС и апоВ100, что соответствовало количеству апоВ100 и ОХС, входящих в состав Лп(а), а также незначительному эффекту разведения. Было проведено около 300 процедур афереза Лп(а) в течение 18-24 мес.
   За это время не было обнаружено существенных изменений в уровнях ОХС, ХС ЛПНП, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов (ТГ). Было достоверно установлено, что длительное удаление Лп(а) не оказывает влияния на углеводный, жировой и белковый обмен, систему кроветворения и функцию печени. Состояние больных, получающих лечение аферезом Лп(а), улучшилось. Количество приступов стенокардии уменьшилось в 2-6 раз, возросла толерантность к физической нагрузке. При повторной коронарографии было отмечено отсутствие увеличения и достоверное уменьшение существующих атеросклеротических бляшек в некоторых сегментах коронарных артерий у 2 из 3 пациентов.
   В 1992 г. созданные в нашем центре впервые в мире колонки "Лп(а) Липопак"(r) начали успешно применять в клиниках Германии и Англии для лечения пациентов с изолированно повышенным уровнем Лп(а) и тяжелыми формами ИБС [29-32]. К настоящему времени максимальная продолжительность наблюдения больных при проведении процедур афереза Лп(а) в клиниках Германии составляет более 12 лет. У всех больных отмечено значительное улучшение самочувствия, увеличение толерантности к физической нагрузке, снижение количества приступов стенокардии, стабилизация и уменьшение выраженности атеросклеротических бляшек, отсутствие новых инфарктов и инсультов.
   Таким образом, аферез Лп(а) может служить идеальной моделью для доказательства эффективности и целесообразности экстракорпоральной плазматерапии с использованием иммуносорбента.
   Сочетанный аферез липидов. Использование сорбентов разной специфичности открывает новые возможности для использования экстракорпоральных методов лечения с учетом индивидуальных особенностей липидного профиля крови пациента. В частности, существуют больные с повышенным уровнем как ЛПНП, так и Лп(а), для которых ни аферез ЛПНП, ни аферез Лп(а) порознь не решают задачу наиболее эффективной нормализации липидного спектра. В таких ситуациях использование двух типов иммуносорбционных колонок позволяет добиться оптимального результата. Такой сочетаный аферез на колонках "ЛПНП Липопак"(r) и "Лп(а) Липопак"(r) проводили больному с ИБС и уровнями Лп(а) 100 мг/дл и ОХС 300 мг/дл. За процедуру, включавшую три хроматографических цикла, снижение уровня ОХС составляло 56±4%, ХС ЛПНП - 63±15%, Лп(а) - 65±16%, ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) - 61±33%, ТГ - 75±15%, ХС ЛПВП - 3±3%.
   На основании наших данных и данных литературы предложен общий принцип включения больных в процедуру афереза липидов (рис. 2).
   Зная концентрации ЛПНП и Лп(а) в крови больных, по приведенной номограмме можно определять оптимальный тип процедуры, необходимый для достижения максимальной эффективности у конкретного больного.
   Аферез Ig для лечения больных дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). Идиопатическая дилатационная кардиомиопатия относится к числу заболеваний невыясненной этиологии. К сожалению, не существует средств эффективного лечения этого заболевания. Прогноз, как правило, неблагоприятный, и многие больные находятся в ожидании пересадки сердца. Есть данные, что довольно часто в крови больных ДКМП образуются и накапливаются аутоантитела против различных антигенов: мускариновых рецепторов, миозина, митохондриальных белков, актина, тубулина, АТФазы, саркоплазматического ретикулума, b1-адренорецепторов, белков рибосомальных частиц и др. В настоящее время наиболее изученной является возможная связь между ДКМП и наличием аутоантител против b1-адренорецепторов [33, 34]. Первые работы по использованию метода афереза для лечения больных ДКМП, в крови которых обнаруживается высокий титр аутоантител к b1-адренорецепторам и другим антигенам сердечной мышцы, были сделаны в Германии [35, 36].
   В настоящее время известны попытки создания сорбентов с иммобилизованными синтетическими олигопептидами, гомологичными участкам второй петли молекулы b1-адренорецепторов [37]. Однако ограниченные клинические испытания таких сорбентов не выявили у них достоверного преимущества при лечении больных ДКМП относительно других сорбентов для афереза IgG. В лаборатории аффинных сорбентов РКНПК была проведена работа по созданию специфического сорбента для удаления всех иммуноглобинов класса G. Синтез именно такого сорбента оправдан тем, что при ДКМП, так же как и при большей части других аутоиммунных заболеваний, в крови пациента обнаруживают не один вид антител, а целый спектр их различной специфичности к собственным белкам, продуктам их модификации и другим антигенам [38].
   В результате иммобилизации антител барана против IgG человека был получен иммуносорбент, специфично связывающий иммуноглобулины из плазмы крови человека. Изучение специфичности полученного сорбента показало, что наряду с иммуноглобулинами класса G, на него также частично сорбируются из плазмы крови IgM, IgA, а также циркулирующие иммунные комплексы, что обусловлено структурным сходством молекул IgG, IgA и IgM. Поэтому процедуры с использованием такого сорбента получили название аферез иммуноглобулинов, или аферез Ig [39].
   При проведении афереза Ig возникает необходимость удаления больших масс вещества за одну процедуру (от 20 до 50 г белка иммуноглобулинов). Для решения этой задачи была проведена модификация сорбента и колонок для афереза Ig, что позволило уменьшить время контакта сорбента с плазмой, увеличить скорость тока регенерирующих буферных растворов через колонку с сорбентом и увеличить количество циклов сорбции-десорбции, проводимых в ходе одной процедуры, обеспечив тем самым необходимую эффективность и сорбционную емкость.
   На рис. 3 представлены результаты теоретического расчета и реальные результаты проведения 5 процедур больному с ДКМП. Предложенная схема афереза Ig была применена для лечения 3 пациентов с ДКМП. После курса процедур, проводимых ежедневно в течение 5 дней, достигалось 90% снижение уровня суммарных иммуноглобулинов. При этом наряду с другими аутоантителами полностью удалялись аутоантитела к b1-адренорецепторам. Двум пациентам с ДКМП было проведено по два цикла процедур афереза Ig с интервалом от 10 мес до 1 года и получены первые в России хорошие клинические результаты. Состояние больных стабилизировалось, увеличилась фракция выброса, сократились объемы полостей сердца [40]. Эти предварительные данные позволяют надеяться, что аферез Ig может стать новым перспективным методом лечения тяжелых форм ДКМП.
   Использование принципов аффинной хроматографии позволяет создавать сорбенты с заданными свойствами, которые могут быть с успехом использованы для коррекции уровня различных компонентов крови. Работа по созданию новых поколений аффинных сорбентов медицинского назначения ведется по трем основным направлениям: 1) поиск новых лигандов, таких как синтетические полимеры, олигопептиды, полисахариды, рекомбинантные и химерные молекулы и др.; 2) поиск новых биосовместимых матриц, пригодных не только для плазмосорбции, но и для перфузии цельной крови; 3) поиск новых методов активации матриц и иммобилизации лигандов.   

Литература
1. Lupien PJ, Moorjani S, Awad J. A new approach to the management of familial hypercholesterolaemia: Removal of plasma-cholesterol based on the principle of affinity chromatography. Lancet 1976; 1: 1261-5.
2. Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н. Гемосорбция. Изд. 2-е. М.: Медицина, 1985.
3. Лопухин Ю.М., Андрианова И.П., Рабовский А.В. и др. Аффинный сорбент для связывания атерогенных липопротеидов. Кардиология 1986; 26: 54-60.
4. Stoffel W, Demant T. Selective removal of apolipoprotein B containing serum lipoproteins from blood plasma. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78: 611-5.
5. Stoffel W, Borberg H, Greve V. Application of specific extracorporeal removal of low density lipoprotein in familial hypercholesterolaemia. Lancet 1981; 2: 1005-7.
6. Покровский С.Н., Чичинадзе О.М., Адамова И.Ю. и др. Специфический иммуносорбент для афереза атерогенных классов липопротеидов. Международная конф. по профилактической кардиологии: Тезисы докл. М., 1985; 133.
7. Pokrovsky SN, Adamova I.Yu, Benevolenskaya GF. Immunosorbents for LDL-apheresis. Biomaterials, Art cell and Art Org 1990; 18 (5): 623-8.
8. Pokrovsky SN, Sussekov AV, Adamova IYu et al. Development of immunosorbents for apoB-containing lipoproteins apheresis. Artif Org 1995; 19 (6): 500-5.
9. Pokrovsky SN, Adamova IYu, Afanasieva OI et al. Affinity chromatography in the treatment of lipid metabolism disorders. Ther Plasmaph 1992; 12: 407-10.
10. Kukharchuk VV, Konovalov GA, Vedernikov AYu et al. Long-term application of three types of sorbents for LDL-apheresis. Plasma Ther. Transfus. Technol 1988; 9: 45-7.
11. Коновалов Г.А., Чебышев А.Н., Кухарчук В.В. и др. Влияние длительного применения афереза липопротеидов низкой плотности на состояние больных тяжелыми формами наследственной гиперхолестеринемии (15-летнее наблюдение). Кремл. мед. клин. вестн. 1999; 4: 60-5.
12. Pokrovsky SN. Synthesis and Characteristics of a monoclonal immunosorbent for LDL-apheresis. In Extracorporeal lipid extraction. ed. Saal SD, Reprinted from ASAIO 1987; 10 (4): 814-20.
13. Thompson GR, Maher VM, Matthews S et al. Familial Hypercholesterolaemia Regression Study: a randomized trial of low density- lipoprotein apheresis. Lancet 1995; 345: 811-6.
14. Thompson GR. Progression and regression of coronary artery disease. Curr Opin Lipidol. 1992; 3: 263-7.
15. Tertov VV, Khashimov KhA, Orekhov AN et al. LDL-apheresis and regression of atherosclerosis. Lancet 1985; 1 (8437): 1108-9.
16. Tasaki H. Low-density lipoprotein apheresis in the prevention of recurrent coronary heart disease. Therap Apher and Dial 2003; 7 (4): 408-12.
17. Thompson G.R. LDL apheresis. Atherosclerosis 2003; 167: 1-13.
18. Berg K. A new serum type system in man. Acta Pathol Microbiolog Scand 1963; 59: 369-82.
19. McLean JW, Tomlinson JE et al. cDNA sequence of human apolipoprotein (a) in homologous to plazminogen. Nature 1987; 330: 132-7.
20. Афанасьева О.И., Адамова И.Ю., Беневоленская Г.Ф., Покровский С.Н. Сравнение трех методов выделения липопротеида (а) из плазмы крови человека. БЭБМ 1992; 3: 268-70.
21. Адамова И.Ю., Афанасьева О.И., Беневоленская Г.Ф. и др. Получение поликлональных антител, специфичных к липопротеиду Лп(а) плазмы крови человека. Иммунолог 1990; 4: 71-3.
22. Афанасьева О.И., Адамова И.Ю., Беневоленская Г.Ф., Покровский С.Н. Иммуноферментный метод определения липопротеида (а). БЭБМ 1995; 10: 398-401.
23. Ежов М.В., Афанасьева О.И., Беневоленская Г.Ф. и др. Связь липопротеида(а) и фенотипа апобелка (а) с атеросклерозом у мужчин с ишемической болезнью сердца. Тер. арх. 2000; 1: 28-32.
24. Варакин Ю.Я., Ощепкова Е.В., Скворцов А.В. и др. Атеросклероз магистральных артерий головы и содержание липопротеида(а) в плазме крови. Тер. арх. 1993; 65 (3): 54-6.
25. Бритарева В.В., Афанасьева О.И., Добровольский А.Б. и др. Липопротеид(а) и ишемическая болезнь сердца у больных гипертонической болезнью. Кардиология 2002; 42 (5): 4-8.
26. Ильина Л.Н., Афанасьева О.И., Беневоленская Г.Ф. и др. Связь уровня Лп(а) с проходимостью шунтов в течение первого года после операции коронарного шунтирования. Кардиология 1999; 39 (10): 7-14.
27. Pokrovsky SN, Ezhov MV, Il'ina LN et al. Assosiation of lipoprotein(a) exess with early vien graft occlusions in undergoing coronary bypass surgery. J Thor Cardiovasс Surg 2003; 126 (4): 1071-5.
28. Pokrovsky SN, Susekov AV, Afanasieva OI et al. Extracorporeal immunoadsorption for the specific removal of lipoprotein (a) (Lp(a) apheresis): preliminary clinical data. Chem and Phys of Lipids 1994; 67/68: 323-30.
29. Straube R, Kingreen H. Lipoprotein (a) immunoapheresis in the treatment of familial lipoprotein (a) hyperlipoproteinemia. Ther Apher 1998; 2: 243-5.
30. Thompson GR, Naoumova R, Sidhu P, Underwood R. Predicting coronary heart disease. Lancet 1994; 343: 670-1.
31. Ulrich H, Lackner K, Schmitz G. Lipoprotein (a) apheresis in severe coronary heart disease: an immunoadsorbtion method. Art Org 1998; 22: 135-9.
32. Bambauer R, Schiel R, Latza R. Low-density lipoprotein apheresis: an overview. Ther Apher & Dial 2003; 7 (4): 382-90.
33. Limas CJ, Goldenberg IF, Limas C. Autoantibodies against beta-adrenoreceptors in human idiopatic dilated cardiomyopathy. Circ Res 1989; 64: 97-103.
34. Wallukat G, Morwinski M, Kowal K et al. Autoantibodies against the beta-adrenergic receptor in human myocarditis and dilated cardiomyopathy: beta-adrenergic agonism without desensitization. Eur Heart J 1991; 12: 178-81.
35. Muller J, Wallukat G, Dandel M et al. Immunoglobulin adsorption in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2000; 101: 385-91.
36. Felix SB, Staudt A, Dorffel WV et al. Hemodymanic effects of immunoadsorption and subsequent immunoglobulin substitution in dilated cardiomyopthy. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1590-8.
37. Ronspek W, Brinckmann R, Egner R et al. Peptide based adsorbers for therapeutic immunoadsorption. Ther Apher & Dial 2003; 7: 91-7.
38. Felix SB, Staudt A, Landsberger M et al. Removal of cardiodepressant antibodies in dilated cardiomyopaphy by immunoadsorption. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 646-52.
39. Kiseleva EA, O.I.Afanasieva OI, Kosheleva NA, Pokrovsky SN. Immunosorbent for IgG apheresis: an in vitro study. Transf Sci 1996; 17 (4): 519-25.
40. Коновалов Г.А., Беленков Ю.Н., Звездкин П.А. и др. Аферез иммуноглобулинов - новый подход к лечению тяжелых форм дилатационной кардиомиопатии. Кардиология 2002; 6: 92-6.



В начало
/media/cardio/06_01/47.shtml :: Wednesday, 04-Oct-2006 23:07:25 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster