Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Кардиологический вестник  
Том 01/N 2/2006 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Клинико-гемодинамический статус и сердечные натрийуретические пептиды в плазме крови больных гипертрофической кардиомиопатией


С.А.Габрусенко, Ю.В.Сафрыгина, А.Г.Овчинников, В.П.Масенко, В.Г.Наумов, Ф.Т.Агеев, Ю.Н.Беленков

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва

Цель исследования. Изучение взаимосвязи основных клинико-гемодинамических показателей и уровней натрийуретических пептидов (НУП) у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП).
Материалы и методы.
У 110 больных ГКМП (средний возраст 41,8±13,9 года) с обструктивной (n=52) и необструктивной (n=58) формами заболевания в ходе общеклинического обследования в плазме крови определяли концентрации N-концевых предшественников мозгового и предсердного НУП (NT-проМНП, NT-проПНП) и проводили комплексное эхокардиографическое исследование.
Результаты. Содержание НУП в крови не зависело от возраста пациентов, сократительной функции левого желудочка (ЛЖ) и его размеров. Пациенты с обструкцией выносящего тракта ЛЖ имели более высокие функциональный класс сердечной недостаточности, толщину и массу миокарда ЛЖ, больший размер левого предсердия, чем пациенты с необструктивной формой заболевания. Повышенные уровни NT-проПНП и NT-проМНП в плазме крови коррелировали с тяжестью сердечной недостаточности и диастолической дисфункции ЛЖ, степени выраженности гипертрофии ЛЖ и митральной регургитации, степени обструкции выносящего тракта ЛЖ. Умершие пациенты (n=6) характеризовались более высоким уровнем НУП в крови, чем выжившие.
Заключение.
У пациентов с ГКМП повышенное содержание NT-проМНП и NT-проПНП в плазме крови коррелирует с тяжестью как диастолической дисфункции и гипертрофии миокарда ЛЖ, так и гемодинамических и функциональных нарушений.
Ключевые слова:
гипертрофическая кардиомиопатия, натрийуретические пептиды, диастолическая функция.

S.A. Gabrusenko, Yu.V. Safrygina, А.G. Ovchinnikov, V.P. Masenko, V.G. Naumov, F.T. Ageyev, Yu.N. Belenkov
Institute of Experimental Cardiology, Moscow

The clinical and hemodynamic status and plasma atrial natriuretic peptides in patients with hypertrophic cardiomyopathy

Aim. To study a relationship of the major clinical and hemodynamic parameters and the levels of natriuretic peptides (NUP) in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM).
Materials and methods.
In 110 patients (mean age 41.8±13.9 years) with obstructive (n = 52) and non-obstructive (n = 58) HCM, the plasma concentrations of N-terminal precursors of brain and atrial NUP (NT-proBNP, NT-proANP) were measured during a physical study, and a complex echocardiographic study was made.
Results.
The blood content of NUP did not depend on the patients’ age, the contracrile function of the left ventricle (LV) and its sizes. The patients with LV outflow tract obstruction had a higher heart failure functional class, more increased LV myocardial thickness and mass, a larger size of the left atrium than those with the non-obstructive form of the disease. The plasma levels of NT-proANP and NT-proBNP correlated with the severity of cardiac failure and LV diastolic dysfunction, the degree of manifestation of LV hypertrophy and mitral regurgitation, and the degree of LV outflow tract obstruction. The deceased patients (n = 6) had higher blood NUP levels than the survivors.
Conclusion.
In patients with HCM, the elevated plasma levels of NT-proBNP and NT-proANP correlate with both the severity of LV diastolic dysfunction and hypertrophy and the magnitude of hemodynamic and functional disorders.
Key words:
hypertrophic cardiomyopathy, natriuretic peptides, diastolic function.

  Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП), отнесенная согласно современной классификации [1] в разряд первичных кардиомиопатий, является преимущественно генетически обусловленным заболеванием мышцы сердца, характеризующимся комплексом специфических морфофункциональных изменений и неуклонно ухудшающимся течением. Симптомы болезни разнообразны и малоспецифичны, связаны с гемодинамическими нарушениями – диастолическая дисфункция на фоне массивной гипертрофии миокарда левого (ЛЖ) и/или правого желудочка, чаще асимметричного характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП), с частым развитием обструкции выходного тракта левого желудочка (ВТЛЖ), с ишемией миокарда, патологией вегетативной регуляции кровообращения и нарушением электрофизиологических процессов в сердце [2–4]. При ГКМП прогноз вариабелен, в силу чего одной из основных проблем является стратификация риска фатальных осложнений заболевания, поиск доступных прогностических предикторов и критериев оценки эффективности проводимого лечения [5].
   В настоящее время широко обсуждается вопрос о потенциальной возможности определения уровней циркулирующих натрийуретических пептидов (НУП) в качестве биохимических маркеров выраженности миокардиальной дисфункции и предикторов прогноза у больных с сердечно-сосудистой патологией. Доказано, что высокое содержание НУП в плазме крови является ранним и чувствительным маркером дисфункции ЛЖ, коррелирует с тяжестью сердечной недостаточности (СН) [6–8], а также свидетельствует о повышенном риске развития сердечно-сосудистых осложнений и смертельного исхода у больных с СН и острым коронарным синдромом [9–11].
   У пациентов с ГКМП также установлено повышение уровней НУП, предположительно из-за гипертрофии миокарда, повышения давления наполнения ЛЖ, обструкции ВТЛЖ [12, 13]. Тем не менее неясен вклад каждого из этих компонентов в генез повышенной секреции пептидов, требуется дальнейшее изучение вопросов сопоставления особенностей клинико-гемодинамического статуса и уровней НУП у пациентов с ГКМП.
   Целью настоящего исследования было комплексное изучение основных клинико-гемодинамических показателей и уровней НУП в плазме крови больных ГКМП.   

Материалы и методы
   
Обследовали 110 пациентов (69 мужчин и 41 женщина, средний возраст 41,8±13,9 года) с диагнозом ГКМП, поставленным с учетом рекомендаций Международного комитета (ACC/ESC) экспертов по ГКМП [5]. Всем пациентам проводили комплексное обследование, включавшее запись ЭКГ в 12 отведениях, суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиографию (ЭхоКГ) и определение в крови концентраций N-концевых фрагментов предшественников мозгового и предсердного НУП (NT-проМНП и NT-проПНП). Пациентов включали в исследование в ходе стационарного наблюдения через 5–7 сут после отмены ранее проводимой лекарственной терапии.
   У 52 (47%) пациентов была выявлена обструктивная форма заболевания, установленная на основании данных о превышении максимального градиента давления в ВТЛЖ – 25 мм рт. ст. У 9 (8,2%) пациентов наблюдалась постоянная, а у 13 (11,8%) – пароксизмальная форма мерцательной аритмии (МА).
   ЭхоКГ регистрировали на ультразвуковом приборе HDI 5000 фирмы "Philips". В ходе исследования рассчитывали стандартные одно- и двухмерные показатели функции ЛЖ, индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) по методу площадь/длина. Кроме того, оценивали допплеровские параметры диастолической функции (ДФ) ЛЖ: время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИВР); максимальные скорости раннего (E) и позднего (A) диастолического наполнения ЛЖ и их соотношение (E/A); время замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT). Градиент давления в ВТЛЖ определяли по стандартной методике с помощью непрерывно-волнового допплеровского исследования. Помимо этого, учитывая частое возникновение недостаточности митрального клапана у пациентов с ГКМП, в каждом случае оценивали степень митральной регургитации. При этом учитывали как глубину проникновения регургитирующей струи в полость левого предсердия (ЛП) и ширину ее перешейка, так и плотность регургитирующего потока.
   Поскольку при МА наполнение ЛЖ в большей степени зависит от гемодинамической нагрузки на ЛЖ, нежели от собственно диастолических свойств его, у 9 пациентов с постоянной формой МА ДФ не оценивали. Кроме того, еще у 3 пациентов имелись технические сложности с определением приемлемого качества трансмитрального потока. У 98 исследуемых на основании анализа параметров трансмитрального потока, данных центральной гемодинамики и клинической картины определяли типы диастолического наполнения ЛЖ: нормальный, с нарушенной релаксацией, псевдонормальный или рестриктивный (критерии диагностики адаптированы из [14]).
   Известно, что НУП перед высвобождением в кровяное русло расщепляются на биологически активные С-концевые и неактивные N-концевые фрагменты. Последние отличаются более продолжительным периодом полувыведения и более высокой концентрацией в плазме крови, что делает определение их содержания более удобным для диагностики, нежели определение содержания С-концевых фрагментов [15–17]. В настоящей работе мы определяли уровни именно N-концевых предшественников НУП.
   Образцы венозной крови пациентов помещали в пробирки с этилендиаминтетраацетатом (ЭДТА), и после центрифугирования полученную плазму немедленно замораживали и хранили при температуре –70оC до выполнения анализа. Уровни NT-проМНП и NT-проПНП в плазме определяли иммуноферментным методом с помощью наборов "NT-proBNP" и "NT-proANP(1-98)" фирмы "Biomedica" (Австрия). Согласно данным фирмы-изготовителя набора верхняя граница нормы для NT-проМНП составляет 350 фмоль/мл, а для NT-проПНП – 1945 фмоль/мл. Согласно этим "точкам раздела" повышение уровня предсердного НУП было обнаружено у 96 (87%) пациентов, мозгового – у 85 (77%) пациентов.
   Статистическую обработку результатов выполнили с помощью пакета программ STATISTICA 6.0 (Stat Soft). Достоверными считали различия при р<0,05.   

Результаты исследования
   
В табл. 1 представлены основные клинико-гемодинамические характеристики обследованных больных ГКМП в целом, а также двух групп в зависимости от наличия/отсутствия обструкции выносящего тракта ЛЖ.
   Признаки СН (II–III функциональный класс – ФК – NYHA) были выявлены у 76% больных, а полное отсутствие функциональных ограничений отмечено лишь у 6 (5,4%) молодых пациентов (у всех отсутствовала обструкция ВТЛЖ). По мере возрастания ФК СН отмечено постепенное достоверное увеличение степени гипертрофии ЛЖ, регистрировали более выраженное расширение полости ЛП, что косвенно свидетельствовало о нарастающей диастолической дисфункции ЛЖ.
   Соответственно росту функциональных ограничений отмечено нарастающее повышение содержания сердечных НУП (рис. 1). При этом различия по содержанию NT-проПНП между рассматриваемыми подгруппами пациентов достигали уровня достоверности, начиная уже с I ФК СН, в то время как по содержанию NT-проМНП – со II ФК. Тем не менее в ходе корреляционного анализа было выявлено, что функциональные нарушения высокодостоверно соотносились с уровнем обоих НУП.
   Содержание пептидов не зависело от возраста и пола пациентов, сократительной функции ЛЖ и его размеров. Вместе с тем была выявлена умеренная зависимость между уровнями обоих пептидов и типом наполнения ЛЖ, ФК СН, степенью гипертрофии (ИММЛЖ). Слабее, но по-прежнему достоверно уровни НУП были связаны с поперечным размером ЛП, соотношением ЛП/конечный диастолический размер – КДР, величиной градиента давления в ВТЛЖ, рядом отдельных допплеровских параметров трансмитрального диастолического потока. Поперечный размер ЛП более тесно соотносился с содержанием NТ-проПНП, и степень митральной регургитации достоверно коррелировала только с этим пептидом (табл. 2).
   Пациенты с обструктивной формой ГКМП характеризовались более выраженными функциональными нарушениями, большей толщиной и массой миокарда ЛЖ, большими размером ЛП и соотношением ЛП/КДР по сравнению с пациентами без обструкции ВТЛЖ, у них чаще регистрировали постоянную или пароксизмальную форму МА. Состояние больных с обструкцией ВТЛЖ достоверно чаще соответствовало II–III ФК СН, нежели пациентов без такой обструкции (87 и 67% соответственно; p<0,05). Следует особо подчеркнуть, что у этих пациентов отмечен достоверно более высокий средний уровень НУП (см. табл. 1).
   У подавляющего большинства (91%) обследованных пациентов были выявлены те или иные диастолические расстройства, а у 63% регистрировалась выраженная диастолическая дисфункция (псевдонормальный или рестриктивный тип наполнения ЛЖ).
   Обнаружена связь между степенью диастолической дисфункции и ФК СН. Кроме того, по мере усугубления нарушений ДФ ЛЖ отмечено нарастание гипертрофии миокарда ЛЖ. Псевдонормальный, или рестриктивный тип наполнения ЛЖ (ассоциирующиеся с повышением диастолического давления в полости ЛЖ) был выявлен у 68% пациентов с обструкцией и у 59% без обструкции ВТЛЖ.
   В целом по мере нарастания нарушений ДФ ЛЖ отмечено увеличение содержания НУП, что видно как при сопоставлении средних концентраций пептидов у пациентов с различной степенью тяжести диастолической дисфункции ЛЖ (рис. 2), так и при проведении корреляционного анализа (см. табл. 2). При этом пациенты с незначительными и тяжелыми нарушениями ДФ ЛЖ достоверно отличались по уровню НУП (590,2±428,7 и 927,2±811,2 фмоль/мл для NТ-проМНП, p<0,01; 3208,2±1289,4 и 4688,9±2419,8 фмоль/мл для NТ-проПНП, p<0,001).
   У 57 (52%) пациентов была зарегистрирована митральная регургитация II степени и выше. При этом у 52 (47%) обследованных отмечена обструкция ВТЛЖ, что подтверждало ключевую роль переднесистолического смещения створок митрального клапана в формировании как систолического градиента давления в ВТЛЖ, так и митральной регургитации.
   По мере нарастания митральной недостаточности отмечалось все большее увеличение поперечного размера ЛП: у лиц с незначительной ("следовой") регургитацией он составил 4,06±0,62 см, с незначительной/умеренной – 4,37±0,59 см (p<0,05 по сравнению с размером у пациентов с незначительной регургитацией), с умеренной/тяжелой – 5,35±0,82 см (p<0,01 по сравнению с размером у пациентов с менее тяжелыми степенями регургитации). Схожая закономерность была выявлена и в отношении гипертрофии ЛЖ: чем тяжелее была регургитация, тем более выражена гипертрофия. Так, если у больных без регургитации средний ИММЛЖ составил 106±18 г/м2, то у пациентов со II степенью ее – 135±26 г/м2, а у лиц с III степенью – 149±35 г/м2 (в двух последних случаях p<0,05 по сравнению с ИММЛЖ у больных без регургитации).
   По мере увеличения тяжести митральной регургитации отмечено нарастающее повышение уровней обоих НУП. При проведении корреляционного анализа обнаружена зависимость только от уровня NT-проПНП.
   Наличие МА у пациентов с ГКМП сочеталось с более высоким уровнем NТ-проПНП, чем у пациентов, имевших синусовый ритм. Так, при постоянной форме МА средний уровень пептида составил 7125,2 фмоль/мл, при пароксизмальной форме – 5970,6 фмоль/мл, при синусовом ритме – 4224,7 фмоль/мл. Важно отметить, что подобная динамика NT-проПНП соответствовала изменениям размера ЛП, для которого было характерно постепенное увеличение по мере аритмогенного ухудшения (от синусового ритма к постоянной форме МА) внутрипредсердной гемодинамики. Что же касается NТ-проМНП, то в отличие от NТ-проПНП между подгруппами пациентов с синусовым ритмом и МА достоверных различий по среднему уровню этого пептида в крови выявлено не было.
   За время наблюдения (медиана составила 3 года) скончались 6 пациентов. У 3 из них была постоянная форма МА, а у всех 3 пациентов с синусовым ритмом – рестриктивный тип диастолического наполнения ЛЖ. Кроме того, умершие пациенты характеризовались более высоким уровнем НУП, чем выжившие (NТ-проПНП: 7575,1±2219,9 и 4225,4±2443,1 фмоль/мл соответственно, p<0,002; NТ-проМНП: 1029,0±335,5 и 783,2±688,2 фмоль/мл соответственно, p<0,05).   

Обсуждение
   
Известно, что сердечные НУП в виде прогормонов (про-МНП и проПНП) содержатся в секреторных гранулах кардиомиоцитов предсердий и желудочков и перед высвобождением в кровяное русло расщепляются на биологически активные С-концевые фрагменты, т.е. ПНП и МНП, и неактивные N-концевые фрагменты, т.е. NТ-проПНП и NТ-проМНП. ПНП и МНП, связываясь со специфическими рецепторами, вызывают натрийурез, диурез, вазодилатацию, подавляют продукцию ренина, ангиотензина II, альдостерона, оказывают антипролиферативные и антифибротические эффекты, цитопротективное действие, торможение гипертрофии кардиомиоцитов. Основным стимулом для синтеза и секреции пептидов служит повышенное миокардиальное напряжение ("cardiac wall stress") [9, 16, 18].
   Предметом нашего исследования явилась особая, “госпитальная”, когорта больных ГКМП, имевших ту или иную симптоматику и значительные функциональные нарушения, в то время как в общей популяции преобладают пациенты с бессимптомными формами заболевания, и нередко оно диагностируется лишь при вскрытии [19].
   В настоящей работе показана взаимосвязь уровней NТ-проПНП и NТ-проМНП в плазме крови больных ГКМП с тяжестью СН и диастолической дисфункции ЛЖ, выраженностью гипертрофии ЛЖ, степенью митральной регургитации и наличием МА. Причем пациенты с обструкцией выносящего тракта ЛЖ характеризовались более выраженными клинико-гемодинамическими и функциональными нарушениями и, соответственно, более высоким уровнем НУП в крови.
   Известно, что уровни НУП тесно взаимосвязаны с наличием и тяжестью СН. Это относится и к пациентам с ГКМП, что было продемонстрировано ранее [20] и подтверждается результатами настоящего исследования.
   С учетом высокой распространенности СН логичным выглядит и частое обнаружение у обследованных нами пациентов выраженной диастолической дисфункции ЛЖ (в 92% случаев) – основной причины функциональных ограничений при ГКМП. В нашем исследовании была выявлена умеренная высокодостоверная корреляция между содержанием обоих пептидов и типом наполнения ЛЖ. При этом наименьшие уровни НУП регистрировались у пациентов с нормальным типом диастолического наполнения, а самое высокое их содержание в плазме крови – у пациентов с наиболее тяжелым, рестриктивным типом нарушений. Принципиальный "гемодинамический скачок" происходит при переходе от изолированного нарушения релаксации к псевдонормализации, повышается диастолическое давление наполнения ЛЖ, что усиливает выработку НУП. Подобные результаты были получены и в ряде других исследований, в которых по мере нарастания диастолической дисфункции и повышения давления наполнения ЛЖ отмечено нарастающее повышение уровней НУП [21–23].
   Таким образом, диастолическая дисфункция ЛЖ, составляющая основу гемодинамических нарушений при ГКМП и определяющая клиническую картину заболевания, по-видимому, является основным пусковым механизмом секреции НУП при этом заболевании. Учитывая данные корреляционного анализа, важно отметить, что и NТ-проПНП, и NТ-проМНП в одинаковой мере отражали степень нарушений ДФ и ФК СН у больных ГКМП. При этом НУП могут выступать в качестве маркера, достаточно точно отражающего как тяжесть клинических проявлений заболевания, так и выраженность основного патофизиологического процесса (диастолической дисфункции).
   Наличие более сильной корреляционной связи уровня NТ-проМНП с выраженностью гипертрофии миокарда ЛЖ и обструкцией ВТЛЖ, отсутствие корреляции со степенью митральной регургитации, в отличие от NТ-проПНП, вероятно, связано с некоторыми различиями в механизмах, влияющих на повышение уровней этих пептидов.
   Достаточно тесную связь уровни НУП продемонстрировали со степенью гипертрофии ЛЖ, что неудивительно, поскольку гипертрофия миокарда является одной из основных причин развития диастолической дисфункции у пациентов с ГКМП. Рядом авторов показано, что обнаружение в кардиомиоцитах межжелудочковой перегородки пациентов с ГКМП предсердного НУП сопровождается более выраженными интерстициальным фиброзом, гипертрофией кардиомиоцитов и нарушением архитектоники миофибрилл по сравнению с кардиомиоцитами, не содержащими данного пептида [12, 13]. Кроме того, есть данные, что значимым предиктором массы миокарда у пациентов с гипертрофией ЛЖ является МНП предсердного происхождения [24].

Таблица 1. Клинико-гемодинамическая характеристика пациентов с ГКМП

Показатель Все пациенты(n=110) С обструкцией ВТ ЛЖ (группа 1; n=52) Без обструкции ВТ ЛЖ (группа 2; n=58) p
Демографические
данные        
Возраст, годы 41,8±13,9 42,3±13,6 41,0±14,3  
Пол, м/ж 69/41 28/24 41/17 НД
ФК СН
средний 1,9±0,8 2,2±0,7 1,7±0,7 0,001
0 6 (5,4) 1 (1,9) 5 (8,6)  
I 20 (18,2) 6 (11,5) 14 (24,1)  
II 63 (57,3) 29 (55,8) 34 (58,7)  
III 21 (19,1) 16 (30,8) 5 (8,6)  
Ритм сердца
синусовый 88 (80,0) 39 (75,0) 49 (84,5)  
постоянная МА 9 (8,2) 4 (7,7) 5 (8,6)  
пароксизмы МА 13 (11,8) 9 (17,3) 4 (6,9)  
Данные ЭхоКГ
ЛП, см 4,3±0,7 4,5±0,8 4,1±0,7 0,01
ЛП/КДР 0,95±0,16 0,99±0,15 0,90±0,15 0,002
КДР, см 4,4±0,6 4,3±0,5 4,4±0,6 НД
КСР, см 2,4±0,5 2,4±0,5 2,5±0,5 НД
ТМЖП, см 2,03±0,39 2,16±0,36 1,86±0,38 0,001
ТЗСЛЖ, см 1,25±0,25 1,32±0,25 1,20±0,25 0,001
ФВ ЛЖ, % 74,4±10,2 76,5±9,9 73,2±8,38 0,05
ИММ ЛЖ, г/м2 131,7±29,6 141,5±28,5 122,9±28,4 0,0001
Градиент давления ВТЛЖ, мм рт. ст. 31,3±30,7 55,4±39,7 10,2±5,1  
Тип наполнения ЛЖ
нормальный n=98 n=47 n=51  
с нарушенной 9 (9,2) 2 (4,3) 7(13,7)  
релаксацией 27 (27,6) 13 (27,7) 14 (27,5)  
псевдонормальный 50 (51,0) 25 (53,2) 25 (49,0)  
рестриктивный 12 (12,2) 7 (14,9) 5 (9,8)  
NТ-проПНП, фмоль/м 4462,0±2564,9 5224,1±2851,4 3748,5±2068,9 0,005
NТ-проМНП, фмоль/мл 810,6±689,6 1044,6±855,5 596,1±388,1 0,001
Примечание. ВТ — выносящий тракт; ИММ — индекс массы миокарда; КСР — конечный систолический размер; ЛП — поперечный размер левого предсердия, ТЗС — толщина задней стенки; ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки; ФВ — фракция выброса; NТ-проПНП – NТ-концевой фрагмент предшественника предсердного НУП; NТ-проМНП – NТ-концевой фрагмент предшественника мозгового НУП. НД — недостоверно.
Данные представлены как среднее значение по группе ±1 стандартное отклонение; в скобках указан процент от общего числа по группе.

Таблица 2. Зависимость содержания НУП от клинико-инструментальных показателей у пациентов с ГКМП (данные корреляционного анализа)

Показатель NТ-проПНП NТ-проМНП
ФК СН 0,51*** 0,43***
Поперечный размер ЛП 0,40*** 0,19*
Фракция выброса ЛЖ 0,04 –0,07
КДР ЛЖ 0,08 –0,01
КСР ЛЖ –0,04 –0,02
Соотношение ЛП/КДР 0,35*** 0,31***
Толщина МЖП 0,24** 0,34***
Индекс массы миокарда ЛЖ 0,31*** 0,48***
Градиент давления в выносящем тракте ЛЖ 0,22* 0,27**
Степень митральной регургитации 0,34*** 0,08
Тип наполнения ЛЖ 0,36*** 0,32***
Отдельные показатели трансмитрального потока:
Е/А 0,25* 0,22**
–0,24* –0,11
Примечание. КСР – конечный систолический размер; МЖП – межжелудочковая перегородка; NТ-проПНП – NТ-концевой предшественник предсердного НУП; NТ-проМНП – NТ-концевой предшественник мозгового НУП.
В таблице представлены значения коэффициента корреляции R; * – p<0,05; ** – p<0,01; *** – p<0,001.

Рис. 1. Средние концентрации N-концевых предшественников натрийуретических пептидов в плазме крови пациентов с ГКМП в зависимости от ФК СН.
Условные обозначения: 0 – отсутствие функциональных ограничений; 1 – I ФК; 2 – II ФК; 3 – III ФК; * – p<0,05 по сравнению с пациентами без функциональных ограничений, ** – p<0,05 по сравнению с пациентами без функциональных ограничений и с I ФК, *** – p<0,01 по сравнению с пациентами без функциональных ограничений и с I и II ФК.


Рис. 2. Средние концентрации N-концевых предшественников НУП в плазме крови пациентов с ГКМП в зависимости от тяжести диастолической дисфункции ЛЖ.
N – нормальный тип наполнения ЛЖ; НР – наполнение ЛЖ с нарушением релаксации; ПН – псевдонормальный тип наполнения ЛЖ;
Р – рестриктивный тип наполнения ЛЖ; * – p<0,05 по сравнению с пациентами с нормальным типом наполнения ЛЖ, ** – p<0,05 по сравнению с пациентами с нормальным типом наполнения ЛЖ и с нарушенной релаксацией ЛЖ, *** – p<0,05 по сравнению с пациентами с нормальным типом, нарушенной релаксацией и псевдонормальным типом наполнения ЛЖ.

Рис. 3. Возможные механизмы повышения уровней сердечных НУП при ГКМП.


   Как известно, наличие обструкции ВТЛЖ приводит к существенному повышению систолического напряжения миокарда ЛЖ. В исследовании К.Nasegawa и соавт. [12] у пациентов с необструктивной формой ГКМП в биоптатах межжелудочковой перегородки не было обнаружено МНП. При обструктивной форме заболевания конечное диастолическое давление (КДД) ЛЖ было значительно выше у пациентов с наличием МНП в биоптатах, чем у пациентов с его отсутствием в биоптатах. Ранее уже было показано, что обструкция ВТЛЖ является одной из возможных причин повышенного уровня МНП у больных ГКМП [25].
   Обструкция ВТЛЖ реализует свое влияние на синтез НУП, не только приводя к систолическому напряжению миокарда ЛЖ, но и через митральную регургитацию, формирующуюся при ГКМП, главным образом за счет переднесистолического смещения створок митрального клапана. Об этом свидетельствует наличие достоверной корреляции уровня ПНП не только со степенью митральной регургитации, но и с величиной градиента давлений в ВТЛЖ. В отличие от МНП, реагирующего на повышение давления в полости ЛЖ, основным стимулом синтеза ПНП является растяжение стенок ЛП, что, как известно, более характерно для перегрузки предсердия объемом (митральной регургитации, мерцательной аритмии), чем давлением (диастолической дисфункции). Это было убедительно показано в ходе нашего исследования. Так, поперечный размер ЛП (напомним, что перегрузка объемом сопровождается гораздо более выраженной атриомегалией, нежели перегрузка давлением) более тесно соотносился с содержанием предсердного пептида, а степень митральной регургитации достоверно зависела только от уровня этого пептида. Кроме того, пациенты с МА и пациенты с синусовым ритмом также отличались друг от друга лишь по уровням ПНП.
   Механизмы повышения уровней ПНП и МНП при ГКМП представлены на рис. 3.
   В связи с малым числом смертельных исходов, зарегистрированных в ходе наблюдения, было бы некорректно делать заключение относительно прогностической значимости определения уровня НУП у пациентов с ГКМП. И, тем не менее, нельзя не отметить, что умершие пациенты характеризовались более высоким уровнем НУП в плазме крови. По-видимому, высокие уровни НУП указывают на более выраженную тяжесть гемодинамических нарушений и электрическую нестабильность миокарда, и обнаружение у пациентов с ГКМП существенного повышения содержания НУП в крови требует использования в отношении таких больных более активной лечебной тактики.
   Таким образом, определение уровней НУП, отражающих степень гемодинамических и функциональных нарушений и, следовательно, патофизиологических процессов, происходящих в гипертрофированном миокарде, может быть использовано в качестве дополнительного диагностического маркера тяжести состояния пациентов с ГКМП, а по динамике этих уровней, вероятно, можно судить о нарастании тяжести заболевания и об эффективности медикаментозной терапии.   

Литература
1. Maron B, Towbin J, Tbiene G et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2006; 113: 1807–16.
2. Wigle ED, Rakowsky H, Kimball BP. Hypertrophic cardiomyopathy. Clinical spectrum and treatment. Circulation 1995; 92: 1680–92.
3. Elliott P, McKenna WJ. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 2004; 363: 1881–91.
4. Fananapazir L, Traсy C, Leon M et al. Electrophysiologic abnormalities in patients with hyper-trophic cardiomyopathy: a consecutive analysis in 155 patients. Circulation 1989; 80: 1259–68.
5. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J 2003; 24: 1965–91.
6. McDonagh T, Robb S, Murdoch D et al. Biochemical detection of left ventricular systolic dysfunction. Lancet 1998; 351: 9–13.
7. Cowie M, Struthers A, Wood D et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. Lancet 1997; 350: 1349–53.
8. Maisel A, Krishnaswamy P, Koon J. Utility of B- natriuretic peptide as a rapid, point of care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. Am Heart J 2001; 141: 367–74.
9. Wang T, Larson M, Levy D et al. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death. N Engl J Med 2004; 350: 655–63.
10. Hartmann F, Packer M, Coats A et al. NT-proBNP in severe chronic heart failure: ratiole, design and preliminary result of the COPERNICUS NT-proBNP substudy. Eur J Heart Fail 2004; 6: 343–50.
11. Jernberg T, James S, Lindahl B et al. NT-proBNP in unstable coronary artery disease – experiences from the FAST, CUSTO IV and FRISC II trials. Eur J Heart Fail 2004; 6: 319–25.
12. Hasegawa K, Fujiwara H, Doyama K et al. Ventricular expression of brain natriuretic peptide in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1993; 88: 372–80.
13. Takemura G, Fujiwara H, Mukoyama M et al. Expression and distribution of atrial natriuretic polypeptide in human hypertrophic ventricle of hypertensive hearts and hearts with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1991; 83: 181–90.
14. Nash P, Lin S, Armstrong G. Transthoracic echocardiography. In Griffin B, Topol E. (ed): Manual of cardiovascular medicine. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004.
15. de Lemos JA, McGuire DK, Drazner MN. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003; 362: 316–22.
16. Levin E, Gardner D, Samson W. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998; 339: 321–8.
17. Valli N, Gobinet A, Bordenave L. Review of 10 years of the clinical use of brain natriuretic peptide in cardiology. J Lab Clin Med 1999; 134: 437–44.
18. Hall C. Essential biochemistry and physiology of (NT-pro)BNP. Eur J of Heart Fail 2004; 6: 257–60.
19. Maron B, Cassey S, Poliac L et al. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy in a regional United States cohort. JAMA 1999; 281: 650–5.
20. Maron BJ, Venkatakrishna NT, Zenovich AG et al. Usefulness of B-Type natriuretic peptide assay in the assessment of symptomatic state in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2004; 109: 984–9.
21. Lubien E, DeMaria A, Krishnaswamy P et al. Utility of B-natriuretic peptide in detecting diastolic dysfunction. Circulation 2002; 105: 595–601.
22. Yu C, Sanderson J, Shum I et al. Diastolic dysfunction and natriuretic peptides in systolic heart failure. Higher ANP and BNP levels are associated with restrictive filling pattern. Eur Heart J 1996; 17: 1694–702.
23. Tschbpe C, Kasner M, Westermann D et al. The role of NT-proBNP in the diagnostics of isolated diastolic dysfunction: correlation with echocardiographic and invasive measurements. Eur Heart J 2005; 26: 2277–84.
24. Murakami Y, Shimada T, Inoue S et al. New insights into mechanism of the elevation of plasma brain natriuretic polypeptide levels in patients with left ventricular hypertrophy. Can J Cardiol 2002; 18: 1294–300.
25. Briguori C, Betocchi S, Manganelli F et al. Determinants and clinical significance of natriuretic peptides in hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001; 22: 1328–36.



В начало
/media/cardio/06_02/25.shtml :: Thursday, 25-Jan-2007 20:06:54 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster