Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Кардиологический вестник  
Том 01/N 2/2006 ОБЗОРЫ

Итоги XIV Международного конгресса по атеросклерозу


В.В.Кухарчук

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва

V.V. Kukharchuk
A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology

Results of the 14th International Atherosclerosis Congress

   На конгрессе, проходившем в Риме 18–22 июня 2006 г., собралось более 7000 участников из 60 стран мира. Обсуждали проблемы, связанные с исследованиями в области диагностики, профилактики и лечения атеросклероза. Усилиями собравшихся на пленарных заседаниях, симпозиумах, сателлитных симпозиумах, научных и постерных сессиях была сделана попытка осветить наиболее интересные вопросы. На пленарных заседаниях обсуждали темы биологии сосудистой стенки и взаимосвязей процесса воспаления с нарушениями метаболизма липопротеинов (ЛП), а также новые подходы к лечению атеросклероза и пути оптимального внедрения результатов клинических исследований в клиническую практику.
   Доклад известного липидолога А.Gotto (США) был посвящен проблеме связи метаболизма ЛП и состояния сосудистой стенки. Было показано, как важно оценить соотношение между уровнями холестерина (ХС) ЛП низкой и высокой плотности (ЛПНП и ЛПВП). В настоящее время лечение с использованием ингибиторов редуктазы ГМГ КоА статинами позволило достичь, вероятно, оптимального снижения уровня ХС ЛПНП, в то же время имеется существенный резерв по повышению уровня ХС ЛПВП, обеспечивающего обратный транспорт ХС из атеросклеротической бляшки, что может способствовать еще большему снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений.
   Ряд сообщений был посвящен вопросам, связанным с повышением активности белка, переносящего эфиры ХС (CETP – Cholesterol Ester Transfer Protein), от которой зависит уровень ХС ЛПВП. Пожалуй, наибольший интерес по этой теме представляла лекция H.Brewer (США), в которой был представлен анализ структуры и функции ЛПВП. В эксперименте была изучена роль насцентных пребета-ЛПВП, имеющих очень мало липидов в своем составе, но именно они, взаимодействуя с рецепторами сосудистой стенки АВСАI и осуществляя захват эфиров ХС, превращаются в зрелые ЛПВП, которые связываются с рецепторами печени класса CLA SR-B1, обеспечивая, таким образом, выведение ХС из организма через образование желчных кислот. Углубленное представление о транспорте ХС ЛПВП позволило предложить и на практике реализовать концепцию острого и хронического воздействия на содержание ЛПВП и, соответственно, на интенсивность транспорта ХС из атеромы в печень. Острая терапия подразумевает введение рекомбинантного апоА-I Милано больным с острым коронарным синдромом для максимально быстрого выведения ХС из атеромы и стабилизации бляшки. С этой же целью испытывается препарат пептидной природы апоА-миметик. После выхода больного из острого периода проводится постоянное (хроническое) лечение, направленное на повышение концентрации ХС ЛПВП и их транспортной активности. Речь шла о двух подходах: комбинации ниацина с агонистами PPARa и ингибировании белка СЕТР препаратом торсетрапиб. Применению такой тактики у человека предшествовали длительные опыты на животных, в том числе на обезьянах.
   Детально роль СЕТР рассмотрена на симпозиуме "Ингибиторы СЕТР и их влияние на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)". В докладе M.Chapman (Франция) проанализированы патофизиологические особенности СЕТР. Основное действие СЕТР – перенос эфиров ХС от ЛПВП к содержащим апоВ липопротеинам (ЛПОНП, ремнанты ЛПОНП, ЛПНП) в обмен на обратный перенос триглицеридов (ТГ). Активность СЕТР во многом влияет на уровень ХС ЛПВП и его способность обеспечивать эффективный обратный транспорт эфиров ХС из периферических тканей и сосудистой стенки. При повышении уровней ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП активность СЕТР иногда увеличивается в 3 раза. Усиленный перенос эфиров ХС к ЛПОНП и ЛПНП повышает их атерогенность и снижает антиатерогенный потенциал "нагруженных" ТГ частиц ЛПВП. Ингибирование активности СЕТР ведет к повышению концентрации ХС ЛПВП, нормализации их транспортных свойств и как следствие к благоприятным сдвигам в липидном спектре плазмы. В настоящее время разработаны и прошли II фазу клинических испытаний два ингибитора СЕТР: торсетрапиб (1,2,3,4-тетрагидрохинолин) и JTT-705 (тиоловый эфир). Эти вещества несколько отличаются по механизму действия: торсетрапиб создает с СЕТР неактивный стабильный комплекс, а JTT-705 связывается с переносчиком эфиров ХС путем образования дисульфидного мостика через цистеин.
   В докладе D.Rader (США) были рассмотрены вопросы применения торсетрапиба и JTT-705. Первая фаза плацебо-контролируемого клинического исследования торсетрапиба в дозах 10, 30, 60 и 120 мг/сут выявила зависимый от дозы эффект снижения активности СЕТР. Наряду с этим наблюдали повышение уровня ХС ЛПВП (в зависимости от дозы от 16 до 91%), снижение концентраций ХС ЛПНП и апоВ и сопутствующее возрастание концентраций апоА-I и апоЕ. В ограниченном исследовании II фазы изучали эффективность торсетрапиба у больных с низким содержанием ХС ЛПВП. Препарат назначали в дозе 120 мг 1 или 2 раза в день в виде монотерапии или в комбинации с аторвастатином. Концентрация ХС ЛПВП повышалась на 46 и 106% соответственно. Фиксированная комбинация торсетрапиба с аторвастатином, назначавшаяся 1 раз в день, повышала уровень ХС ЛПВП на 61%. В расширенной II фазе клинических исследований применение торсетрапиба в дозе 60 мг с аторвастатном в дозах от 10 до 80 мг приводило к повышению уровня ХС ЛПВП на 45–66% и снижению уровня ХС ЛПНП от 10% (прием плацебо вместо аторвастатина) до 60%. Исследование длилось 12 нед, а повышение уровня ХС ЛПВП наблюдали уже к концу 2-й недели терапии.
   Препарат JTT-705 также был испытан в плацебо-контролируемом исследовании II фазы у 198 лиц без клинических проявлений ССЗ, но с умеренной гиперлипидемией. Препарат назначали в дозах 300, 600, и 900 мг/сут, было отмечено повышение уровня ХС ЛПВП на 15, 26 и 34% соответственно. Таким образом, JTT-705 по эффекту уступал торсетрапибу. Однако при лечении торсетрапибом было выявлено тревожащее обстоятельство – повышение систолического артериального давления (АД). У 9% пациентов, принимавших торсетрапиб в дозе 90 мг, отмечали повышение систолического АД на 15 мм рт. ст., что заставило в некоторых случаях прервать лечение. Эти данные требуют взвешенной оценки. С одной стороны, получены впечатляющие результаты по влиянию на уровень ХС ЛПВП, с другой – пока нет данных по конечным точкам и выявлена опасность повышения АД, что может повлиять в дальнейшем на судьбу применения торсетрапиба в клинической практике.
   На конгрессе рассматривали результаты завершившихся исследований по агрессивной липидснижающей терапии. H.Schuster (ФРГ) подчеркнул, что результаты исследований по снижению уровня ХС ЛПНП с помощью высоких доз статинов оправдывают применение интенсивной терапии у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут в сравнении с правастатином в общепринятой дозе 40 мг/сут или аторвастатином в дозе 10 мг/сут позволяло снизить уровень ХС ЛПНП до 2 ммоль/л, что вело к дополнительному снижению риска развития инфаркта миокарда, коронарной смерти и ишемического инсульта по сравнению с таковым в группах больных, леченных статинами в умеренных дозах. Была отмечена потенциальная роль нового "суперстатина" – розувастатина, которая по своей гиполипидемической активности в эквивалентной дозе (в миллиграммах) вдвое превосходит аторвастатин, наиболее сильнодействующий до настоящего времени статин. В настоящее время розувастатин проходит клинические испытания III фазы по программе GALAXY. Программа включает в себя исследования препарата в разных группах больных, в том числе при сахарном диабете, сердечной недостаточности, повышенном риске инсульта.
   С.Ballantyne (США) назвал свой доклад "Насколько далеко можно идти в снижении уровня ХС ЛПНП у больных с высоким риском. Результаты исследований с применением внутрисосудистого ультразвука и других визуализирующих методов". Он показал, что применение внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) позволяет количественно оценить степень атеросклеротического поражения сосудистой стенки даже у больных без очевидных признаков атеросклероза по данным коронарографии. Ангиография в 48% случаев не выявляет атеросклеротические бляшки, которые находят при ВСУЗИ. Это объясняется тем, что бляшка формируется в субинтимальном пространстве и ее рост происходит в толще сосудистой стенки, которая за счет внешней эластической мембраны в течение продолжительного времени поддерживает "нормальный" просвет сосуда. Метод ВСУЗИ дал уникальную возможность исследовать воздействие фармакотерапии на течение атеросклероза в относительно короткий период времени. В исследованиях REVERSAL и ASTEROID ВСУЗИ использовали для оценки динамики атеромы в коронарной артерии под воздействием интенсивной липидснижающей терапии. Если результаты первого исследования широко освещались в медицинской литературе, то исследование ASTEROID менее известно. В отличие от REVERSAL в исследовании ASTEROID степень реверсии коронарного атеросклероза оценивали по сравнению исходных данных ВСУЗИ с конечными результатами в одной группе больных, получавших розувастатин в дозе 40 мг/сут в течение 24 мес. Уровень ХС ЛПНП в процессе лечения снизился на 53%, достигнув к концу исследования 60,8 мг/дл (1,6 ммоль/л). Это снижение сопровождалось статистически значимой реверсией объема атросклеротических бляшек в коронарных артериях. Достигнутые результаты существенно превосходили полученные в исследовании REVERSAL. В настоящее время проходит двойное слепое плацебо-контролируемое 24-месячное исследование METEOR. Его цель – оценить влияние лечения розувастатином в дозе 40 мг/сут на динамику соотношения толщины интимы и медии (ТИМ) сонных артерий с помощью ультразвука высокого разрешения – метода, не требующего (в отличие от ВСУЗИ) инвазивного вмешательства. Сделан вывод о необходимости более широкого применения интенсивной липидснижающей терапии у больных с высоким риском сосудистых осложнений с целью достижения уровня ХС ЛПНП 1,7 ммоль/л и менее.
   J.Shepherd (Англия), обсуждая проблему безопасности применения высоких доз статинов, подчеркнул, что статины, как и любые фармакологические агенты, могут вызывать осложнения, хотя серьезные побочные эффекты встречаются редко. Наиболее характерное осложнение – миопатия, которая в исключительно редких случаях может перейти в рабдомиолиз с выраженными мышечными симптомами, повышением активности креатинкиназы в 10 раз выше верхнего предела нормы и миоглобинурией. При наблюдении 400 млн пациентов, принимавших статины, рабдомиолиз с летальным исходом развился у 73. Для предупреждения осложнений при назначении статинов необходимо учитывать такие факторы риска, как избыточное потребление алкоголя, гепатит в анамнезе, повышение активности печеночных ферментов неясной этиологии. Комбинированная терапия как один из вариантов снижения опасности развития побочных эффектов статинов в высокой дозе также была отражена в ряде докладов. Важное преимущество комбинированной терапии заключается в ее воздействии на разные звенья метаболизма липидов и ЛП. P.Jones (США) представил результаты исследования COMPELL, в котором сравнивали комбинации различных статинов с никотиновой кислотой в дозе от 1000 до 2000 мг/сут. Наиболее благоприятный эффект в отношении снижения уровня ХС ЛПНП и повышения уровня ХС ЛПВП дала комбинация розувастатина с никотиновой кислотой. В ранее проведенных исследованиях была показана высокая эффективность комбинации никотиновой кислоты с ловастатином. Особенность действия этой комбинации состоит в том, что наряду со снижением ХС ЛПНП на 31% существенно возрастает уровень ХС ЛПВП (на 41,5%). Интересно, что в комбинации с другими статинами такого выраженного влияния на ХС ЛПВП не наблюдалось.
   Не осталась без внимания и комбинация статинов с фибратами. В докладе P.Jones представлены также результаты исследования, в котором сравнивали эффективность аторвастатина, симвастатина, розувастатина и фенофибрата в виде монотерапии и в комбинации каждого из этих статинов с фенофибратом. Комбинированная терапия в значительно большей степени снижала концентрацию ТГ и повышала уровень ХС ЛПВП, нежели монотерапия любым из статинов. Во время исследования не было случаев миопатии. Ранее развитие рабдомиолиза чаще наблюдали при комбинировании статина с гемфиброзилом, нежели с фенофибратом. Это объясняется тем, что фенофибрат в отличие от гемфиброзила не ингибирует процесс глюкуронизации статинов и, таким образом, не ведет к избыточному повышению концентрации статинов в плазме. Однако фенофибрат в качестве монотерапии пока не нашел своей ниши в профилактике ССЗ.
   Примером этого являются результаты исследования FIELD (координатор A.Keech, Австралия), в котором оценивали итоги длительного лечения фенофибратом на частоту ССО у 9795 больных сахарным диабетом 2-го типа. Лечение фенофибратом сопровождалось незначительным снижением частоты всех случаев ССО. Значимым оказалось лишь снижение частоты случаев несмертельного инфаркта миокарда (на 24%), случаев ампутации по поводу диабетической гангрены стопы и необходимости лазерной терапии по поводу диабетической ретинопатии. Руководители исследования объясняют не совсем впечатляющие результаты тем, что в процессе исследования врачи по своему усмотрению могли в обеих группах назначать статины, и оказалось, что в группе получавших плацебо более 17% больных получали статины, а в основной группе – только 8%. Это обстоятельство могло повлиять на конечные результаты исследования. Вероятно, в перспективе фенофибрат (в частности, у больных сахарным диабетом) будут назначать в качестве дополнительного средства к лечению статинами, которые неоспоримо доказали свою эффективность в многоцентровых исследованиях. В настоящее время продолжается исследование ACCORD, в котором сравнивают монотерапию симвастатином с комбинацией симвастатина и фенофибрата в большой когорте больных сахарным диабетом.
   Большой интерес вызвал симпозиум по оценке применения новых технологий, которые могли бы помочь оценить не только состояние атеросклеротической бляшки, но и результаты терапевтического воздействия на патологический процесс в сосудистой стенке. J.Kastelein (Нидерланды), отметив стремительный прогресс в развитии новых подходов к медикаментозному лечению атеросклероза, посетовал на возникшую ситуацию, при которой практически невозможно оценить вновь создаваемые средства в клинических испытаниях с использованием конечных точек, главным образом из-за необходимости их длительного проведения и высоких финансовых затрат. Возникла острая потребность в веских суррогатных маркерах, которые бы могли стать своеобразным мерилом эффективности испытуемых препаратов и существенно сократить сроки проведения испытаний. В качестве таких маркеров в последнее время все чаще используют оценку функции эндотелия с помощью пробы с реактивной гиперемией. Все более распространенным тестом для оценки различных медикаментозных и немедикаментозных вмешательств в качестве суррогатного маркера становится показатель ТИМ сонных артерий. Совсем недавно стандартизация внутрисосудистого ультразвука сделала возможным применение этого метода для оценки объема коронарной бляшки. Мультиспиральная компьютерная томография и электронно-пучковая компьютерная томография оказались полезными в количественной оценке содержания коронарного кальция в сосудистой стенке. МРТ, несмотря на широкое в ее использование в кардиологии, нуждается в дальнейшем совершенствовании, прежде чем станет стандартным маркером, пригодным для оценки результатов клинических исследований.
   Вопросы взаимосвязи дислипидемии и воспаления, повреждения и заживления атеросклеротических бляшек, пожалуй, наиболее интересно были отражены в докладах A.Mazzety (Италия) и P.Kovanen (Финляндия). Первый на основе экспериментальных (мыши, нокаутированные по белку апоЕ) и клинических исследований (ASTEROID, ORION) показал, что розувастатин в дозе 40 мг/сут снижал уровни простагландина Е2, фактора некроза опухоли, нуклеарного фактора КВ (NF-kB), а также активность матричных металлопротеиназ, циклоксигеназы 2*(СОХ-2) и компонентов активирующих процесс воспаления в сосудистой стенке. Автор обратил особое внимание на подавление активности статином многочисленных патологических реакций, опосредованных действием NF-kB. Добавление в эксперименте мевалоната подавляло эти эффекты, подтверждая противовоспалительное действие статинов.
   В докладе P.Kovanen "Нестабильные и заживающие бляшки – два обоюдоострых лезвия в формировании атеросклероза" была подчеркнута патогенетическая важность процессов повреждения и заживления (реэндотелизации), которые непрерывно протекают в сосудистой стенке. Яркий пример реэндотелизации – рестеноз, развивающийся после баллонной ангиопластики, по сути отражающий процессы гиперплазии в ответ на повреждение. Чередование повреждения и заживления ведет в конечном итоге к фиброзу сосуда, утолщению его стенок. Такое утолщение рассматривается как адаптивный физиологический процесс в отличие от патологического процесса – атеросклероза.
   Рабочие заседания были посвящены обсуждению роли иммунной системы в развитии атеросклероза и коррекции негативных иммунологических нарушений. В сообщении S.Whitman (Канада) была показана в эксперименте на двух линиях мышей, лишенных генов апоЕ и рецепторов ЛПНП, роль лимфоцитов NK (натуральных киллеров) клеток в развитии атеросклероза. Вызываемый дефицит функционирующих NK сопровождался снижением размеров зоны атеросклеротического поражения на 65% у мышей обоих полов к 4-й неделе получения атерогенной диеты. Авторы пришли к заключению, что NK могут играть важную роль в формировании атеросклероза на ранней стадии его развития за счет активации процесса воспаления в сосудистой стенке.
   Z.Mallat (Франция) сообщил о недавно выделенной популяции Т-клеток, которые назвали регуляторными (Тr). Они, вероятно, являются одним из важных факторов инициации процесса воспаления в сосуде в результате возникновения дисбаланса между патогенными провоспалительными Т-клетками и Тr, обладающими иммуносупрессивными свойствами. В эксперименте было показано, что повышение содержания CD4(+) CD25(+) Т-регуляторных клеток, которые обеспечивают толерантность к антигенам, ведет к мощному ингибированию атеросклероза в ряде мышиных моделей. Таким образом, имеется потенциальная возможность применения новых иммуномодуляторов, повышающих активность Т-регуляторных клеток.
   Доклад G.N.Fredrikson и соавт. (Швеция, США) касался разработки сыворотки к окисленным ЛПНП. Предварительные результаты показали, что если мышей, лишенных гена апоЕ, иммунизировать пептидом, в котором повторена последовательность между 661 и 680 аминокислотами в апоВ-100, то у них не развивается атеросклероз. То же происходит, если мышам вводить человеческий рекомбинантный пептид-45, модифицированный антималоновым диальдегидом, т.е. антитело к фрагменту апоВ-100, выделенному из окисленных ЛПНП. О первых результатах клинического применения антисыворотки было сообщено, как о внушающих оптимизм.
   Что касается генетических аспектов атеросклероза, то впечатляющим было сообщение H.Hobbs и большой группы соавторов (США) о роли гена, регулирующего фермент со сложным названием пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 серин протеаза (PCSK9). Этот фермент способствует деградации белка – рецептора ЛПНП. Изолированная миссенс-мутация в PCSK9 является причиной аутосомно-доминантной гиперхолестеринемии, в то время как нонсенс-мутация в том же самом гене ассоциируется с низким уровнем ХС ЛПНП в плазме крови. Авторы изучили частоту вариаций гена PCSK9, которые влияют на уровень ХС ЛПНП в популяции. Кодирующие участки PCSK9 были секвенированы у 3543 афро-американцев и лиц белой расы, проживающих в Далласе. Мутации гена PCSK9 выявили у 52 белых и 89 афро-американцев. Мутации Y142X C679X отчетливо ассоциировались с низким содержанием ХС ЛПНП и низкой смертностью от ишемической болезни сердца. Эти данные были подтверждены и в исследовании ARIC. Авторы сделали вывод о важности использования анализа PCSK9 как важного детерминатора уровня ХС ЛПНП, этот ген может быть объектом направленного воздействия для снижения уровня ХС ЛПНП. Таким образом, генетика уже сегодня вооружает исследователей реальными маркерами для оценки ситуации с атеросклерозом на популяционном уровне.
   Вероятно, было бы несправедливым не отметить выступления наших соотечественников, бывших сотрудников Кардиологического центра, достойно продолжающих его традиции за рубежом. В.Бочков, представлявший исследовательскую группу из Вены, Базеля и Шарлоттсвиля, доложил о результатах влияния на ангиогенез окисленных фосфолипидов под влиянием аутокринной стимуляции VEGF, ИЛ-8 и зависимых от СОХ-2 простагландинов. Д.Свиридов (Австралия) сделал обстоятельный доклад об обратном транспорте липидов под воздействием физической тренировки у ВИЧ-инфицированных пациентов. Т.Войно-Ясенецкая (США) представила доклад о роли LIM киназы-1 в регуляции барьерной функции эндотелия. Все эти доклады были сделаны на высоком профессиональном уровне.
   Невозможно осветить все аспекты дискуссий по проблеме атеросклероза, которые продолжались в течение 5 дней работы конгресса. Желающие детально ознакомиться с материалами этого форума могут это сделать с помощью приложения к журналу "ATHEROSCLEROSIS" 2006;3(suppl. 7).



В начало
/media/cardio/06_02/58.shtml :: Thursday, 25-Jan-2007 20:09:38 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster