Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Кардиологический вестник  
Том 02/N 1/2007 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Серотонин, психовегетативный статус, перфузия миокарда и функциональное состояние эндотелия при кардиальном синдроме Х


Г.Н.Соболева*, С.Ю.Горельцева*, В.И.Федорова*, Т.Г.Пухальская***, О.А.Погорелова*, Н.В.Дробкова*, В.С.Кудрин***, П.М.Клодт***, А.Н.Рогоза*, Т.В.Балахонова*, Г.В.Рябыкина*, Л.Е.Самойленко*, Ю.А.Карпов*

**Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, **Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова, 3Институт фармакологии РАМН, Москва

Цель. Определение возможного значения серотонина, дисфункции эндотелия, нарушений перфузии миокарда и психовегетативного статуса больных в патогенезе кардиального синдрома Х (КСХ).
Материалы и методы. В исследование включили 42 больных с диагнозом КСХ со стенокардией, у которых, по данным ангиографии, выявлены интактные коронарные артерии, а при проведении нагрузочной велоэргометрической пробы или суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (ХМ-ЭКГ) - ишемия миокарда, в виде снижения сегмента ST более чем на 1 мм. Определяли в крови и тромбоцитах содержание серотонина и его метаболита, перфузию миокарда (по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томосцинтиграфии), вазомоторную функцию эндотелия в пробе с реактивной гиперемией (по данным ультразвука высокого разрешения), психовегетативное состояние (по данным опросников).
Результаты. Группа больных с КСХ в среднем отличается повышенным содержанием серотонина в плазме и тромбоцитах, снижением вазомоторной функции эндотелия по сравнению со здоровыми людьми. У 71% больных КСХ выявлялись различной степени выраженности нарушения перфузии миокарда. При более выраженных изменениях перфузии отмечены более значимые нарушения и повышенный уровень серотонина в крови. Отмечается высокий уровень тревожности и различной степени выраженности депрессивный синдром у всех больных с КСХ.
Ключевые слова: кардиальный синдром Х, серотонин, функции эндотелия, перфузия миокарда.

G.N. Soboleva*, S.Yu. Goreltseva*, V.I. Fedorova*, T.G. Pukhalskaya***, O.A. Pogorelova*, N.V. Drobkova*, V.S. Kudrin***, P.M. Klodt***, A.N. Rogoza*, T.V. Balakhonova*, G.V. Ryabykina*, L.E. Samoilenko*, Yu.A. Karpov*

* A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, Moscow
**I.M. Sechenov Moscow Medical Academy,
***Institute of Pharmacology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Serotonin, psychovegetative status, myocardial perfusion, and endothelial
function in cardiac syndrome X


Aim. To define the possible implication of serotonin, endothelial dysfunction, myocardial perfusion disorders and psychovegetative status in the pathogenesis of cardiac syndrome X (CSX).
Materials and methods. The study included 42 patients diagnosed as having CSX concurrent with angina pectoris, who were found to have intact coronary arteries, as evidenced by angiography, and myocardial ischemia as a more than 1-mm ST-segment depression, as shown by exercise bicycle ergometry test or 24-hour Holter ECG monitoring. The authors determined the blood and platelet levels of serotonin and its metabolite, myocardial perfusion (according to the data of single-photon emission computer tomoscintigraphy), endothelial vasomotor function in the reactive hyperemia test from the high-resolution ultrasonographic data, and a psychovegetative state (by questionnaire data).
Results. The group of patients with CSX is, on the average, characterized by elevated plasma and platelet serotonin levels, diminished endothelial vasomotor function as compared with healthy individuals. Varying myocardial perfusion disorders were detectable in 71% of the patients with CSX. With more pronounced perfusion changes, there are more significant disorders and elevated blood serotonin levels. There is a high level of anxiety and varying depressive syndrome in all the patients with CSX.
Key words: cardiac syndrome Х, serotonin, endothelial functions, myocardial perfusion.

Для больных с кардиальным синдромом Х (КСХ) характерным считают наличие приступов стенокардии и положительных нагрузочных проб на выявление ишемии миокарда при ангиографически неизмененных коронарных артериях (КА) [1]. У этих больных чаще, чем у пациентов с ИБС, обусловленной атеросклерозом КА, встречаются тревожно-депрессивные расстройства [2-4]. Причины развития ишемии миокарда, которая проявляется не только болью в груди, но также снижением сегмента ST на ЭКГ и нарушениями перфузии миокарда, у больных с нормальными КА неясны. В качестве одной из причин ишемии миокарда у пациентов с КСХ предполагается повышение тонуса КА вследствие дисфункции эндотелия, возникающее на фоне тревожно-депрессивных расстройств. Основанием для такого предположения явились результаты исследований, показавшие, что изменения уровня серотонина в крови, обусловленные эмоциональным стрессом, оказывают влияние на регуляцию сосудистого тонуса [5].
   Целью настоящего исследования было изучение изменений уровней серотонина в крови и вазомоторной функции эндотелия, нарушений перфузии миокарда и психовегетативного состояния больных с КСХ.   

Материалы и методы
   
В исследование включали больных ИБС со стенокардией, у которых, по данным ангиографии, имелись интактные КА, а при проведении велоэргометрической пробы (ВЭМП) или суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру (ХМ-ЭКГ) выявлялись признаки ишемии миокарда в виде снижения сегмента ST более чем на 1 мм. В исследование не включали больных со стабильной артериальной гипертонией, выраженной гиперлипидемией, нарушениями углеводного обмена, сложными нарушениями ритма и проводимости сердца, сердечной недостаточностью, с перенесенным в течение предшествовавших 6 мес инфарктом миокарда, а также больных с продуцирующими серотонин образованиями.
   Психическое состояние пациентов оценивали с использованием тестов Спилберга (уровень тревоги), Бека (уровень депрессии), MMPI (Миннесотского многофакторного личностного опросника), модифицированного Ф.Б.Березиным (особенности личности). Вегетативные расстройства определяли с помощью баллированных анкет: вегетативных изменений, гипервентиляционных нарушений, индекса типичности вегетативных кризов [6].
   Для изучения перфузии миокарда проводили однофотонную эмиссионную компьютерную томосцинтиграфию (ОЭКТ) миокарда на двухдетекторной ротационной гамма-камере "E.CAM" ("Siemens", Германия). Исследование выполняли через 1 ч после внутривенного введения радиофармпрепарата (РФП) 99mТс-МИБИ активностью 370 МБк. ОЭКТ выполняли по двухдневному протоколу: первый день в покое, второй день в сочетании с ВЭМП. Пробу проводили на велоэргометре МАС 1200 ST ("General Electric", "Medical Systems", Германия) по методике, рекомендованной ВОЗ (1975 г.). При достижении критериев прекращения нагрузки, по данным ВЭМП, внутривенно вводили РФП, после чего пациент выполнял нагрузку еще в течение 1 мин. Обработку результатов исследования осуществляли на компьютере ICON (Power Macintosh 8600/300) с применением программ "Autoperfusion" и "CEqual 3.0". Помимо выявления нарушений перфузии и определения их локализации и характера изменений оценивали размер дефекта перфузии (ДП) в процентах от площади изображения миокарда в системе полярных координат (%) и глубину ДП, характеризующую выраженность нарушения перфузии в единицах стандартного отклонения (Std) от базы нормальных данных.
   Содержание серотонина и метаболита, 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в плазме крови (пл) и тромбоцитах (тр) определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией. Это исследование проводили у больных с КСХ и в контрольной группе из 19 здоровых добровольцев в возрасте 30-45 лет, показатели которых были приняты за нормальные значения.
   Вызванную потоком зависимую от эндотелия вазодилатацию (ЗЭВД) плечевой артерии (ПА) определяли во время реактивной гиперемии (РГ) после окклюзии ПА. Изменения диаметра правой ПА определяли с помощью линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой УЗ-системы Acuson 128ґР10 (США). Методика проведения пробы подробно описана нами ранее [7]. Вызванную потоком дилатацию ПА оценивали как разницу между ее диаметрами при гиперемии и в покое, соотнесенную к диаметру в покое, и выражали в процентах. Нормальная величина ее, по нашим данным, составляет более 9% [7].

Рис. 1. ОЭКТ миокарда с 99mTc-МИБИ. Преходящая ишемия миокарда при КСХ.

Рис. 2. ОЭКТ миокарда с 99mTc-МИБИ. Нормальное распределение перфузии миокарда при КСХ.

Показатели ДП миокарда, психовегетативных тестов, вазомоторной функции эндотелия и нейромедиаторов у больных с КСХ (M±m)

Показатель Группа 1 (n=11) Группа 2 (n=30)
Площадь ДП, % 10,2±4,7 26,2±2,4
Глубина ДП, Std 50,7±16,1a 216±28,2
Серотонин в плазме, нмоль/л 47,3±16,0b 67,7±20,5
Серотонин в тромбоцитах, нмоль/л 1934,4±594,1 1559,8±257,3
Норадреналин, пкг/мл 339,9±81,1c 739±264,1
Дофамин, пкг/мл 32±6,6d 52±11,1
ЗЭВД, % 8,2±1,7 6,1±1,2
Уровень депрессии по Беку, баллы 18,5±2,0 17,8±1,7
Уровень РТ, баллы 47±2,0 44,4±0,2
Уровень ЛТ, баллы 51,1±1,4 53,1±1,0
Длительность ишемии по ХМ-ЭКГ 548±314e 826,7±348
Достоверность межгрупповых различий: a - p<0,001; b - p<0,01; c - p<0,000003; d - p<0,001; e - p 0,02.

Рис. 3. Средние уровни 5-ОТпл и 5-ОИУКпл у больных с КСХ и здоровых людей.

Рис. 4. Средние значения 5-ОТтр и 5-ОИУКтр у больных КСХ и здоровых людей.


   При проведении корреляционного анализа вычисляли коэффициент корреляции по Спирмену с расчетом средних величин и стандартного отклонения. Для анализа достоверности групповых отличий использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Различие между двумя средними величинами считали достоверным при значении p<0,05. Данные представлены как М±m.   

Результаты
   
При обследовании 42 больных (35 женщин, 7 мужчин) в возрасте от 38 лет до 71 года (средний возраст 52,5±1,7 года) болевой синдром в груди отмечался у всех: типичная стенокардия была у 31 больного (у 8 - I функционального класса - ФК, у 17 - II ФК, у 2 - III ФК, у 4 - IV ФК). Средний уровень артериального давления (АД) у больных составлял 127/82 мм рт. ст., средний уровень холестерина в крови 5,8±0,2 ммоль/л, триглицеридов - 1,4±0,1 ммоль/л. До начала обследования больные получали аспирин (n=11), b-адреноблокаторы (n=23), блокаторы кальциевых каналов (n=15), нитраты (n=4), ингибиторы АПФ (n=5), 3 пациента принимали транквилизатор клоназепам. Перед проводимыми исследованиями препараты отменялись.
   У всех больных по данным коронароангиографии КА были интактными. При проведении ВЭМП у 33 больных на ЭКГ отмечалось снижение сегмента ST на 1-2 мм, при этом у 21 из них при проведении ХМ-ЭКГ выявлена преходящая ишемия миокарда в виде снижения сегмента ST на 1-3,5 мм. У 1 больной при проведении ВЭМП возникала блокада левой ножки пучка Гиса. У 3 из 8 больных с отрицательными результатами ВЭМП преходящая ишемия миокарда регистрировалась по данным ХМ-ЭКГ.
   По данным ОЭКТ миокарда, выполненной в покое и в сочетании с ВЭМП, у 31 (74%) больного выявлялись нарушения перфузии миокарда, у 11 (26%) больных сцинтиграммы были нормальными, в том числе у 6 с атипичной стенокардией. Преходящая ишемия миокарда зарегистрирована у 30 больных (рис. 1). У 1 пациентки определены стойкие нарушения перфузии, характерные для нетрансмурального мелкоочагового повреждения миокарда. У 25 из 30 больных с преходящей ишемией миокарда была положительная ВЭМП. Ишемическое снижение сегмента ST, по данным ХМ-ЭКГ, регистрировали у 20 больных. В группе с условно нормальными сцинтиграммами (рис. 2) площадь ДП составляла 10,2±4,7%, глубина ДП - 50,7±16,1. В группе больных с преходящей ишемией миокарда эти показатели составили 26,2±2,4% и 216±28 Std соответственно.
   У всех обследованных были выявлены полиморфные психовегетативные расстройства: панические атаки, астенические симптомы, различные нарушения сна (по анкете вегетативных изменений средний балл составил 40,7±2,1), а также гипервентиляционные расстройства (у 90% был выявлен гипервентиляционный синдром, и в среднем он составил 9,8±0,5 балла). У пациентов был отмечен высокий уровень личностной тревоги (ЛТ) 52,5±0,9 балла и реактивной тревожности (РТ) 45±1,5 баллов. По опроснику Бека легкая и умеренная степень депрессии отмечена у 24 (57%) больных (уровень депрессии 11,8±0,8 балла), выраженная - у 18 (43%) больных (уровень депрессии 25,9±1,3 балла).
   Средние уровни серотонина и его метаболита в плазме и тромбоцитах больных с КСХ и здоровых лиц представлены на рис. 3, 4. У 74% больных отмечены отклонения уровня серотонина в плазме крови от нормальных значений.
   У больных с КСХ уровни серотонина в плазме крови и его метаболита были в среднем достоверно выше (p<0,05), чем у лиц контрольной группы. Уровни серотонина и его метаболита в тромбоцитах у больных с КСХ также были достоверно выше (p<0,05 и p<0,01 соответственно), чем в контрольной группе, т.е. выше принятых нормы (6-21 ммоль/л).
   Однако в группе больных с КСХ относительно принятых стандартов уровень серотонина в плазме крови был в норме у 11 (26%) человек, понижен у 9 (21%) и повышен у 22 (53%); уровень 5-ОИУКпл был в норме у 15 (36%) человек, понижен у 5 (12%) и повышен у 22 (52%); уровень серотонина в тромбоцитах был в норме у 5 (12%) человек, понижен у 12 (29%) и повышен у 25 (59%); уровень 5-ОИУК в тромбоцитах был в пределах нормы у 9 (21%) человек, понижен у 9 (21%) и повышен у 24 больных (58%).
   Вазомоторная функция эндотелия (средний уровень ЗЭВД ПА) у больных с КСХ была снижена по сравнению с нормальными показателями и составляла 7,4±1,2% (в норме более 9%).
   Для оценки значимости нарушений уровня серотонина в крови, психовегетативных расстройств в развитии дисфункции эндотелия и нарушений перфузии миокарда больные с КСХ были разделены на 2 группы: группа 1 - без достоверных нарушений перфузии миокарда в покое и при нагрузке (11 больных) и группа 2 - c достоверными признаками преходящей ишемии миокарда (30 больных). По средним показателям возраста, уровней холестерина и триглицеридов в плазме крови, АД, тревожно-депрессивного синдрома группы были сопоставимы между собой. В таблице приведены средние показатели распространенности и глубины нарушений перфузии миокарда, психовегетативных тестов, вазомоторной функции эндотелия и содержания серотонина в плазме и тромбоцитах. Группа больных с наличием преходящей ишемии миокарда отличалась более высоким уровнем серотонина в плазме крови, пониженной ЗЭВД и более длительной ишемией миокарда, по данным ХМ-ЭКГ, а также более высокими уровнями норадреналина и дофамина в крови. Достоверной корреляционной зависимости между показателями вазомоторной функции эндотелия и перфузией миокарда, а также психовегетативным состоянием больных, уровнем серотонина в плазме крови и тромбоцитах выявлено не было.   

Обсуждение
   
Исследования, направленные на изучение патогенетических механизмов возникновения КСХ, выполненные различными авторами за последние 20 лет, не выявили специфической причины его развития. Рассматривались самые разнообразные концепции появления ишемии миокарда у больных с интактными КА: аномалии микроваскулярного русла, кардиомиопатии, спазм КА, нарушенный коронарный резерв, дефекты диссоциации оксигемоглобина, психосоматические факторы, нарушение болевого восприятия, повышенная симпатическая иннервация, эндотелиальная дисфункция [1]. По-видимому, понятие КСХ объединяет различные патофизиологические состояния, так или иначе приводящие к ишемии миокарда. По данным нашего исследования, мы выделили группу больных с КСХ, отличающихся изменениями перфузии миокарда, вазомоторной функции эндотелия, нарушениями в уровнях серотонина и психовегетативного статуса. У 26% обследованных нами больных болевой синдром носил атипичный характер - боли возникали в покое, продолжались длительное время, на ЭКГ при проведении нагрузочной пробы или суточного мониторирования у этих больных выявлялись ишемические изменения, длительность которых не всегда совпадала с длительностью болевого приступа. Несмотря на тяжесть, длительность и связь с ишемическими изменениями ЭКГ, боль у больных с КСХ не сочеталась с повреждениями миокарда, что отмечали и другие исследователи [4].
   Одной из причин возникновения ишемии миокарда у больных с интактными и малоизмененными КА может быть их спазм, появляющийся вследствие эндотелиальной дисфункции [8-10]. В проведенном нами ранее исследовании [9] у 52% больных с КСХ нарушение ЗЭВД, выявленное с помощью внутрикоронарного введения ацетилхолина, сопровождалось преходящей ишемией миокарда в бассейне левой КА, что указывало на роль дисфункции эндотелия в патогенезе ишемии миокарда у больных с КСХ. В настоящем исследовании у 71% больных с КСХ было выявлено развитие преходящих дефектов перфузии миокарда (по данным ОЭКТ), причем в этой группе больных выявлено более значимое нарушение вазомоторной функции эндотелия.
   В регуляции сосудистого тонуса участвует нейромедиатор серотонин, оказывающий вазоконстрикторные эффекты через рецепторы, расположенные на мембране гладкомышечных клеток, и вазодилатацию, активируя рецепторы, расположенные на мембране клеток эндотелия сосудов [11]. Сосуды сердца характеризуются наибольшей чувствительностью к вазоконстрикторным эффектам серотонина, так как в гладкомышечных клетках этих сосудов локализуются высокочувствительные к серотонину 5-НТ1В-рецепторы [12]. Спазм КА чаще наблюдается при эндотелиальной дисфункции у пациентов с вариабельной стенокардией [13]. Таким образом, под влиянием серотонинового дисбаланса можно ожидать нарушений регуляции сосудистого тонуса и коронарного резерва. Наше исследование показывает, что у 74% больных с КСХ имеются нарушения в серотониновой системе, сопровождающиеся либо повышением, либо понижением его содержания в плазме крови и тромбоцитах. Совокупность данных, полученных при проведении коронароангиографии, ВЭМП, суточного мониторирования ЭКГ и при определении перфузии миокарда, позволяет определить наличие у этих больных повышенного тонуса КА вследствие дисфункции эндотелия.
   Известна распространенность депрессивных и вегетативных расстройств у больных с КСХ [14]. Среди обследованных нами больных с КСХ (наряду с высокими уровнями личностной тревоги, реактивной тревоги и депрессии) выявлены нарушения в содержании серотонина в плазме крови и тромбоцитах, что, как известно, играет роль в развитии тревожно-депрессивных расстройств [15]. Учитывая влияние серотонина на регуляцию сосудистого тонуса, можно предположить, что указанные изменения играют определенную роль в развитии ишемии миокарда на фоне дисфункции эндотелия у больных с наличием болевого синдрома в груди, положительной нагрузочной пробой и ангиографически неизмененными КА.   

Литература
1. Kaski JC, Russo G. Cardiac Syndrome X: An Overview. Hospital Practice 2000; 35 (2): 75-88.
2. McCroskery JH, Malloy TE, Lantinga LJ et al. Mitral valve prolapse and neuroticism in chest pain patient with normal and diseased coronary arteries. Int J Psychiatry Med 1991; 21: 233-44.
3. Bass C, Wade C, Hand D et al. Patients with angina with normal and near normal coronary arteries: clinical and psychosocial state 12 months after angiography. BMJ 1983; 287: 1505-8.
4. Roll M, Theorell T. Acute chest pain without obvious organic cause before age 40-personality and recent life events. J Psychosom Res 1987; 31: 215-21.
5. Руководство по психиатрии. I том. Под ред. А.С.Тиганова. М.: Медицина, 1999.
6. Вейн А.М. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение. М.: МИА, 2003.
7. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. и др. Состояние эндотелий-зависимой вазодилатации у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения. Кардиология. 1997; 7: 41-46.
8. Egashira K, Inou T, Hirooka Y et al. Evidence of impared endothelium-dependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms. N Engl J Med 1993; 328: 1659-64.
9. Сергиенко В.Б., Самойленко Л.Е., Саютина Е.В. и др. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ИБС с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями. Кардиология. 1999; 1: 25-30.
10. Hasdai D, Gibbons RJ, Holmes DR et al. Coronary endothelial dysfunction in humans is associated with myocardial perfusion defects. Circulation 1997; 96: 3390-5.
11. Feniuk W, Humphrey PPA. In: Serotonin: Actions, Receptors, Pathphysiology (Mylecharance M.J., Angus J.A., De La Lande I.S., Humphrey P.P.A. eds.). 1998; p. 100-22. London, Macmillian Press, UK.
12. Ferro A, Longmore J et al. A comparison of the contractile effects of 5-hydroxytryptamine, sumatriptan and MK-462 on human coronary artery in vitro. Br J Clin Pharmacol 1995; 40: 245-51.
13. Egashira K, Katsuda Y, Mohri M et al. Basal release of nitric oxide at site of spasm in patients with variant angina. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1444-9.
14. Зорин А.В., Ноева Е.А., Хаспекова Н.Б. и др. Нарушение вегетативной регуляции при ишемии миокарда. Тер. арх. 1998; 9: 57-61.
15. Evans L, Scheider P, Rois L. Plasma serotonin levels in agaraphobia. Am J Psychiat 1985; 142: 267-71.



В начало
/media/cardio/07_01/27.shtml :: Saturday, 30-Jun-2007 21:03:07 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster