Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

Кардиологический вестник  
Том 02/N 2/2007 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и больных со стабильной стенокардией. Сообщение 1. Биохимические и иммунологические аспекты


В.В.Кухарчук, К.А.Зыков, В.П.Масенко, Э.Ю.Нуралиев, Р.М.Шахнович, Е.Б.Яровая от имени исследовательской группы "Атеросклероз и воспаление"*

Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова

* Исследовательская группа: акад. Е.И.Чазов (руководитель), проф. М.Я.Руда, проф. Ю.А.Карпов, проф. В.Г.Наумов, проф. В.Н.Титов, проф. Е П.Панченко, проф. В.Е.Синицин, проф. Ф.Т.Агеев, докт. мед. наук Т.В.Балахонова, канд. мед. наук С.И.Проваторов, канд мед. наук Е.В.Сорокин, канд. мед. наук М.В.Ежов, докт. мед. наук А.Б.Сумароков, канд. мед. наук А.И.Каминный, канд. мед. наук К.А.Зыков, канд. биол. наук А.А.Каротаева, канд. биол. наук О.М.Поносенко, канд. биол. наук И.А.Собенин.

Данные о результатах длительного наблюдения за динамикой маркеров воспаления у больных, перенесших ОКС в сравнении с больными СС будут представлены в следующем сообщении.

 

 

Цель исследования. Сравнить динамику течения воспалительного процесса в двух группах больных ишемической болезнью сердца (ИБС): с острым коронарным синдромом (ОКС) и со стабильной стенокардией (СС).
Материалы и методы. В исследовании участвовали 200 мужчин, поступившие в блок интенсивной терапии (больные с ОКС) или в клинические отделения (больные с СС). Всем больным в 1, 3 и 21-й дни пребывания в стационаре проводили клинические, биохимические, иммунологические исследования, в ходе которых определяли маркеры воспаления: интерлейкины (ИЛ-1, 2, 6, 10), фактора некроза опухоли-
a (a-ФНО), высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), растворимые сосудистые клеточные молекулы адгезии (sVCAM), неоптерин, мозговой натрийуретический пептид (МНП), инсулин, С-пептид, фибриноген, D-димер, ингибитор активатора плазминоген-I (ИАП-I).
Инструментальные методы диагностики включали оценку толщины комплекса интима-медиа (TИM) и определение кальциевого индекса в коронарных артериях.
Результаты. У больных ОКС отмечено статистически значимое повышение уровня маркеров воспаления по сравнению с больными со СС: вчСРБ, ИЛ-1a, sVCAM, неоптерина и С-пептида, МНП, инсулина; три последних показателя оставались повышенными на 21-й день наблюдения, что отражает сохраняющуюся активность воспалительного процесса. Уровни маркеров воспаления (ИЛ-1a, СРБ, МНП, инсулин) при ОКС через 20 дней снизились и их значения приближались к таковым, наблюдавшимся у больных со СС. У пациентов со СС динамики маркеров воспаления в течение 3 нед не зарегистрировано.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют об обострении воспалительного процесса у больных с ОКС, что подтверждается выраженным повышением уровней основных маркеров воспаления с постепенным их снижением к 21-му дню заболевания.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, стабильная стенокардия, атеросклероз, воспаление, маркеры внутрисосудистого воспаления.

V.V. Kukharchuk, K.A. Zykov, V.P. Masenko, E.Yu. Nuraliyev, R.M. Shakhnovich, E.B. Yarovaya
on behalf of the study “Atherosclerosis and Inflammation” group
A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology

Time course of changes in an inflammatory process in patients with acute
coronary syndrome and in those with stable angina pectoris. Communication 1. Biochemical and immunological aspects

Aim. To compare the time course of changes in an inflammatory process in two groups of patients with coronary heart disease (CHD): acute coronary syndrome (ACS) and with stable angina (SA).
Materials and methods. The study covered 200 male patients admitted to an intensive care unit for ACS or to clinical departments for SA. On days 1, 3, and 21 of their hospital stay, all the patients underwent clinical, biochemical, and immunological studies determining the inflammatory markers, such as interleukins (IL)-1, 2, 6, and 10, tumor necrosis factor-
a (TNF-a), highly sensitive C-reactive protein (hsCRP), soluble vascular cell adhesion molecules (sVCAM), neopterin, brain natriuretic peptide (BNP), insulin, C-peptide, fibrinogen, D-dimer, type 1 plasminogen activator inhibitor (PAI-1).
Instrumental diagnostic techniques included estimation of the thickness of the intima-media complex (IMC) and determination of the calcium index in coronary arteries.
Results. The patients with ACS, unlike those with SA, were observed to have statistically significantly elevated levels of inflammatory markers, such as hsCRP, IL-1a, sVCAM, neopterin, C-peptide, BNP, and insulin, the three latter remaining higher on observational day 21, which reflects the preserving activity of the inflammatory process. In ACS, the levels of inflammatory markers (IL-1a, CRP, BNP, insulin) decreased after 20 days and their values approached those seen in patients SA. In the latter, there were no changes in inflammatory markers within 3 weeks.
Conclusion. The findings suggest an exacerbation of the inflammatory process in patients with ACS, as confirmed by the significant elevated levels of the major inflammatory markers with their gradual reduction by the 21st day of the disease.
Key words: acute coronary syndrome, stable angina, atherosclerosis, inflammation, intravascular inflammatory markers.

Роль воспаления в развитии атеросклероза (АС) обсуждается давно. Еще в середине XIX в. немецкий морфолог Р.Вирхов и австрийский патоморфолог К. Рокитанский считали воспаление инициирующим фактором повреждения сосудистой стенки, которое сопровождалось артериосклерозом и тромбозом. В 1912 г. Н.Н.Аничков первым в мире в эксперименте показал ведущую роль гиперхолестеринемии в формировании атеромы. Какое-то время воспалительная и липидно-инфильтрационные теории патогенеза АС противопоставлялись. Но в настоящее время не вызывает сомнений, что каждый из этих факторов играет определенную роль в патогенезе АС, и изучению воспаления (одному из главных "виновников" формирования АС) уделяется большое внимание. Однако все еще нет четкого представления о взаимосвязи воспаления и развития острого коронарного синдрома (ОКС), о том, какие маркеры и на какой стадии заболевания лучше отражают его активность или затихание. В обширной литературе, посвященной этому вопросу, данные часто носят весьма противоречивый характер.
   Целью настоящего исследования являлся сравнительный анализ динамики иммунологических и биохимических маркеров воспаления у больных с ОКС и стабильной стенокардией (СС) в течение первых 3 нед их пребывания в стационаре.   

Материалы и методы
   
Проводили открытое проспективное исследование, в которое включили мужчин 35–60 лет, давших информированное согласие. В 1-ю группу вошли 89 больных с ОКС, во 2-ю – 111 больных со СС I–III функционального классов по Канадской классификации. Больных с ОКС госпитализировали в блок интенсивной терапии, в котором им в 1-й день проводили клиническое обследование (сбор анамнеза, физическое исследование, оценка факторов риска, запись электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях, рентгенография органов грудной клетки, эхокардиография, измерение окружности талии). Больным проводили общий анализ крови и мочи, полный биохимический анализ крови, определяли активность креатинфосфокиназы (КФК), МВ КФК, трансаминаз (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы), уровни тропонина. Больным со СС проводили те же исследования, что и больным с ОКС, кроме определения МВ КФК и тропонина.
   Диагноз ОКС ставили на основании клинической картины, изменений ЭКГ и повышения уровня тропонина; диагноз СС – по наличию типичных ангинозных болей и данных инструментальных исследований: ЭКГ, велоэргометрических проб.
   В исследование не включали больных с острым трансмуральным инфарктом миокарда (ИМ), ИМ, перенесенным за 3 мес до включения в исследование, с АГ III степени и поражением органов-мишеней, нарушениями ритма сердца высоких градаций, сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по NYHA, недавно перенесенными операциями на сердце, выраженным АС периферических или сонных артерий, обструктивной и дилатационной кардиомиопатией, сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, злокачественными новообразованиями, острыми заболеваниями печени, почек, эндокринных желез, с хроническими воспалительными заболеваниями бронхолегочной системы, ревматоидным артритом, острыми воспалительными процессами других органов и систем.
   Больным, в соответствии с протоколом, проводили биохимические, иммунологические и гематологические анализы. Из липидных параметров определяли уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП); из иммунологических и других параметров определяли ИЛ-1a, -2, -6, -10, aФНО, вчСРБ, sVCAM-1, неоптерин, мозговой натрийуретический пептид (МНП), С-пептид, инсулин; из коагулологических параметров определяли фибриноген, D-димер и ингибитор активатора плазминогена I (ИАП I).
   Перечисленные параметры определяли у всех больных в 1-й день, через 72 ч и на 21-й день пребывания в стационаре.
   Кальциевый индекс коронарных артерий определяли методом электронно-лучевой томографии (ЭЛТ), толщину комплекса интима-медия (ТИМ) сонных артерий измеряли методом высокоразрешающего ультразвука.
   Всем больным проводили стандартную терапию в соответствии с рекомендациями ВНОК по лечению ОКС и СС.
   Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакетов статистических программ "Statistica 6.0" и "SPSS 13.0". Гипотезу о нормальности распределения исследуемых показателей проверяли с использованием критерия Шапиро–Уилка. Для каждой из непрерывных величин, в зависимости от их типа распределения, определяли либо среднее (M) и стандартное отклонение (s), либо медиану и квартили распределения. При сравнении групп больных с ОКС и со СС по основным показателям (в зависимости от типа распределений анализируемых показателей) использовали непарный t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна–Уитни. При проведении парных сравнений уровней показателей внутри групп в первые сутки и последующие (3-и и 21-е) сутки применяли парный критерий Вилкоксона. Для анализа таблиц сопряженности 2ґ2 применяли двусторонний точный критерий Фишера. Для проверки гипотезы об идентичности распределений показателей в динамике использовали критерий Фридмана. Множественные сравнения значений параметров в динамике проводили методом Ньюмена–Кейлса. Для изучения взаимосвязи переменных применяли методы регрессионного и корреляционного анализа. Если не удавалось установить нормальность распределения хотя бы одного из сравниваемых показателей, то приводили коэффициент корреляции Спирмена.   

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных

Показатели и принимаемые препараты

Группа с ОКС (n=89)

Группа со СС (n=111)

p

Критерий

Возраст, г

54,307,85

55,078,34

0,560

t-тест

ИМТ, кг/м2

28,054,36

27,693,48

0,570

t-тест

Курение, %

57,38

33,68

0,005*

Критерий Фишера

ИМ в анамнезе, %

27,87

58,95

<0,001*

“”

АГ в анамнезе, %

63,33

58,51

0,614

“”

Сахарный диабет, %

3,28

9,47

0,203

“”

Кальциевый индекс медиана

145

300

0,149

U-критерий Манна–Уитни

квартили

24-512

44-721

   

ТИМ правой СА, мм

0,840,18

0,860,23

0,503

t-тест

ТИМ левой СА, мм

0,950,27

0,920,29

0,454

t-тест

АКШ, %

3,28

16,84

0,010*

Критерий Фишера

Баллонная ангиопластика, %

6,56

26,88

<0,001*

“”

БАБ, %

88,52

87,23

1,000

“”

Ингибиторы АПФ, %

54,10

63,16

0,316

“”

Статины, %

14,75

56,84

<0,001*

“”

Примечание. СА – сонная артерия. * Уровни значимости меньше 0,05.

Таблица 2. Динамика уровней липидов

Показатель

Группа с ОКС(n=61)

Группа со СС(n=95)

Результаты анализа повторных измерений, p

О С

О О

С С

1-е сутки

3-и сутки

21-е сутки

1-е сутки

3-и сутки

21-е сутки

1-е сутки

3-и сутки

21-е сутки

1–3-и сутки

1–21-е сутки

1–3-и сутки

1–21-е сутки

ОХС, ммоль/л

5,91±

5,78±

5,26±

5,70±

5,61±

5,32±

0,757

0,835

0,856

0,415

0,021*

0,434

0,002 *

1,21

1,06

1,12

1,29

1,23

1,21

             

ХС-ЛПНП, ммоль/л (расчет при уровне ТГЈ4,5 ммоль/л)

3,87±1,29

3,57±1,01

3,32±0,96

3,50±1,00

3,43±1,01

3,24±0,90

0,327

0,859

0,759

0,006*

0,000*

0,513

0,080

n

53

53

53

91

91

91

             

ХС ЛПВП, ммоль/л

1,100,38

1,130,30

1,110,20

1,260,37

1,260,40

1,220,37

0,448

0,316

0,358

0,718

0,926

0,940

0,587

ТГ, ммоль/л медиана

1,80

2,14

1,57

1,73

1,80

1,50

0,934

0,977

0,778

0,462

0,033*

0,590

0,367

квартили

1,29–2,77

1,50–2,79

1,04–2,50

1,25–2,29

1,27–2,30

1,13–2,30

             

Примечание. Здесь и в табл. 3–6: О С – сравнение групп больных c ОКС и со СС; О О – сравнение изменений в группе ОКС; С С – сравнение изменений в группе со С С.
n – число пациентов, доступных для анализа повторных измерений. *Уровни значимости меньше 0,05.

Таблица 3. Динамика уровней цитокинов

Показатель

Группа с ОКС

Группа со СС

Результаты анализа повторных измерений

О С

О С

О С

1-е сутки

3-и сутки

21-е сутки

1-е сутки

3-и сутки

21-е сутки

1-е сутки

3-и сутки

21-е сутки

1–3-и сутки

1–21-е сутки

1–3-и сутки

1–21-е сутки

Il-1a, пг/мл

9,47

8,82

2,14

1,36

1,17

1,17

0,008*

0,003*

0,001*

0,421

0,309

0,687

0,261

медиана

1,06–13,70

1,60–12,00

1,27–11,24

1,06–3,01

0,84–3,63

0,95–1,17

             

квартили n

17

17

17

42

42

42

             

Il-1b, пг/мл

2,32

1,96

2,30

2,14

1,95

1,94

0,537

0,260

0,250

0,034*

0,117

0,896

0,213

медиана

1,96–4,60

1,70–4,83

1,81–5,10

1,27–4,85

1,27–5,60

1,24–4,60

             

квартили n

53

53

53

74

74

74

             

Il-2, пг/мл

13,67

13,14

13,69

10,26

11,01

10,75

0,476

0,262

0,199

0,403

0,417

0,723

0,479

медиана

8,10–19,07

8,69–18,57

9,42–19,81

5,06–22,86

4,95–22,10

4,90–22,86

             

квартили n

35

35

35

89

89

89

             

Il-6, пг/мл

6,97

7,57

6,96

8,20

7,84

8,29

0,677

0,538

0,247

0,375

0,699

0,575

0,294

медиана

1,95–10,92

3,28–14,28

2,60–12,00

2,77–11,12

2,92–11,90

2,87–12,59

             

квартили n

73

73

73

81

81

81

             

Il-10, пг/мл

4,61

4,82

4,62

3,98

4,08

3,80

0,229

0,023*

0,027*

0,003*

0,044*

0,609

0,869

медиана

3,59–5,36

3,62–5,52

3,90–5,62

1,73–5,47

2,04–5,35

2,34–5,51

             

квартили n

79

79

79

84

84

84

             

a-ФНО, пг/мл

12,47

12,81

12,18

14,06

13,30

12,20

0,996

0,771

0,386

0,349

0,542

0,308

0,087

медиана

9,89–25,40

9,60–26,03

9,87–22,97

9,74–20,40

9,71–21,86

8,10–20,20

             

квартили n

72

72

72

87

87

87

             

Таблица 4. Динамика уровней ряда гуморальных медиаторов воспаления

Показатель

Группа с ОКС

Группа со СС

Результаты анализа повторных измерений

О С

О О

С С

       

1-е сутки

3-и сутки

21-е сутки

1-е сутки

3-и сутки

21-е сутки

1-е сутки

3-и сутки

21-е сутки

1–3-и сутки

1–21-е сутки

1–3-и сутки

1–21-е сутки

вчСРБ, мг/л

2,80

3,17

1,90

1,33

1,56

1,55

0,015*

0,002*

0,426

0,364

0,536

0,904

0,081

медиана

0,83–6,73

1,22–5,94

0,83–4,50

0,68–4,18

0,71–3,22

0,66–5,42

             

квартили n

79

79

79

98

98

98

             

sVCAM-I, нг/мл

996,00

1047,00

1109,30

811,50

952,00

898,00

0,010*

0,075

0,000*

0,232

0,002*

0,002*

0,185

медиана

735,5–1185,7

834,5–1220,2

880,0–1344,0

616,0–1062,0

667,34–1151,5

735,1–1168,8

             

квартили n

73

73

73

93

93

93

             

Неоптерин, нмоль/л

7,42

7,78

8,83

6,29

6,27

5,80

0,316

0,008*

0,015*

0,076

0,039*

0,364

0,309

медиана

5,45–9,24

6,28–10,49

6,22–11,08

4,75–8,31

4,39–7,77

4,95–8,60

             

квартили n

38

38

38

29

29

29

             

Таблица 5. Динамика уровней гуморальных факторов

Показатель

Группа с ОКС

Группа со СС

Результаты анализа повторных измерений

О С

О О

С С

1-е сутки

3-и сутки

21-е сутки

1-е сутки

3-и сутки

21-е сутки

1-е сутки

3-и сутки

21-е сутки

1–3-и сутки

1–21-е сутки

1–3-и сутки

1–21-е сутки

МНП, пг/мл

219,90

214,60

150,65

120,15

149,76

137,47

0,122

0,150

0,680

0,457

0,054

0,639

0,602

медиана

92,38–449,30

80,83–548,40

72,81–458,10

71,40–437,50

72,76–351,10

80,63–302,20

             

квартили n

78

78

78

54

54

54

             

Инсулин, мкМЕ/мл

17,20

17,10

10,90

7,88

7,82

9,11

0,000*

0,004*

0,114

0,289

0,958

0,253

0,153

медиана

10,52–23,20

9,84–29,07

7,80–35,50

5,75–10,75

5,85–11,35

6,17–11,50

             

квартили n

21

21

21

24

24

24

             

С-пептид, нг/мл

2,11

2,26

2,22

1,08

1,31

0,98

0,011*

0,011*

0,031*

0,566

0,821

0,909

0,304

медиана

0,95–3,76

1,14–4,45

0,92–3,33

0,70–1,75

0,80–2,22

0,76–1,99

             

квартили n

21

21

21

24

24

24

             

Таблица 6. Динамика уровней коагулологических параметров

Показатель

Группа с ОКС

Группа со СС

Результаты анализа повторных измерений

           

О С

О О

С С

1-е сутки

3-и сутки

21-е сутки

1-е сутки

3-и сутки

21-е сутки

1-е сутки

3-и сутки

21-е сутки

1–3-и сутки

1–21-е сутки

1–3-и сутки

1–21-е сутки

Фибриноген, г/л

3,51

3,88

4,07

3,67

3,81

3,83

0,910

0,677

0,504

0,255

0,134

0,096

0,062

медиана

3,07–4,47

3,41–4,33

3,39–4,72

3,10–4,20

3,28–4,39

3,28–4,60

             

квартили n

16

16

16

57

57

57

             

D-димер, мкг/мл

545,50

478,50

964,50

639,00

678,00

644,00

0,212

0,261

0,186

0,215

0,010*

0,718

0,469

медиана

282,50–759,50

299,00–975,50

429,50–1330,00

373,50–1052,00

406,50–1142,50

405,00–1027,50

             

квартили n

16

16

16

56

56

56

             

ИАП-I, МЕ/мл

18,50

12,95

21,70

19,25

18,80

20,10

0,556

0,110

0,873

0,535

0,569

0,990

0,491

медиана

11,95–26,60

8,60–25,20

11,25–33,05

13,60–28,40

13,50–32,90

14,50–30,10

             

квартили n

16

16

16

54

54

54

             

Рис. 1. Динамика уровня ИЛ-6 на фоне повышенного и нормального уровня СРБ группе больных с ОКС.

Рис. 2. Динамика уровня ИЛ-10 на фоне повышенного и нормального уровня СРБ в группе больных с ОКС.

Рис. 3. Динамика отношения уровня ИЛ-10 к уровню СРБ в группе больных с ОКС.

Результаты
   
В табл. 1 представлена клиническая характеристика пациентов исследуемых групп на момент их включения в исследование. Обе группы были сопоставимы по возрасту, ИМТ, наличию больных с сопутствующими АГ и сахарным диабетом, ТИМ общих сонных артерий. Кальциевый индекс коронарных артерий был недостоверно выше у больных со СС. Значимая разница между группами наблюдалась по частоте курения, ИМ в анамнезе, аортокоронарного шунтирования (АКШ) и баллонной ангиопластики. Курили чаще больные с ОКС. Больные со СС в 2 раза чаще, чем больные c ОКС в анамнезе имели ИМ, в этой же группе статистически значимо чаще ранее были проведены АКШ и баллонная ангиопластика. Больные обеих групп с одинаковой частотой принимали бета-адреноблокаторы (БАБ) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), но частота применения статинов была существенно выше во 2-й группе.
   В табл. 2 представлена динамика показателей липидного спектра. Большинству больных с ОКС статины назначили в стационаре. При поступлении в стационар только 13 (15%) из них получали статины, а к 21-му дню наблюдения – уже 67 (75%). Больные со СС статины получали в 63 (57%) и 71 (64%) случаях соответственно. Вероятно, это обстоятельство объясняет достоверное снижение уровней ОХС в обеих группах в ходе 3-недельной терапии. Однако уровень ХС ЛПНП достоверно снизился лишь у больных с ОКС, причем уже к 3-м сут наблюдения. У больных со СС снижение уровня ХС ЛПНП не было статистически достоверным. Уровень ХС ЛПВП за период наблюдения в обеих группах не изменился. У больных с ОКС к 21-му дню наблюдения достоверно снизились уровень ТГ в крови и индекс атерогенности, у больных со СС существенной динамики этих показателей не наблюдалось.
   В табл. 3 представлена динамика уровней цитокинов в периферической крови. При сравнении двух групп по медиане достоверная разница была выявлена по провоспалительному ИЛ-1a и противовоспалительному ИЛ-10. Концентрация ИЛ-1a была достоверно выше во всех трех точках измерения у больных c ОКС, в этой же группе к 21-му дню наблюдалась отчетливая тенденция к снижению уровня ИЛ-1a. У больных со СС существенной динамики уровня ИЛ-1a в течении не зарегистрировано. Уровень ИЛ-1b в сравниваемых группах достоверно не различался, однако у больных с ОКС отмечено его значимое снижение на 3-й день, с последующим повышением к 21-му дню наблюдения. Уровни ИЛ-2 и ИЛ-6 при большом разбросе значений не претерпевали существенных изменений, и различий между группами не было. Уровни ИЛ-10 также не имели существенной динамики внутри каждой группы, но при ОКС медиана во всех точках наблюдения была выше, при СС. Уровень a-ФНО умеренно повышался у больных с ОКС, однако это увеличение не было статистически значимым.
   В табл. 4 представлены результаты динамики гуморальных медиаторов воспаления. Уровень вчСРБ был достоверно выше в 1-е и на 3-и сутки у больных с ОКС, а к 21-му дню наблюдалось его снижение. Достоверной динамики уровня вчСРБ у больных со СС не было. Группа больных с ОКС оказалась неоднородной по уровню СРБ, о чем свидетельствует большой интерквартильный размах (0,83–6,73 мг/л) в 1-е сутки наблюдения. На наш взгляд, было целесообразно разделить эту группу в зависимости от исходного уровня СРБ на две подгруппы: с уровнем СРБ<3 мг/л – I подгруппа и с уровнем СРБі3 мг/л – II подгруппа, в которые вошли 37 (46,8%) и 42 (53,2%) больных соответственно. У 65 (66,3%) больных со СС уровень СРБ был Ј3мг/л, а у 33 (33,6%) >3мг/л.
   У больных с ОКС из II подгруппы уровень ИЛ-6 был достоверно повышен в 1-й день по сравнению с таковым в I подгруппе (медианы 4,53 и 8,9 пг/мл; p<0,0002). К 3-м суткам наблюдения различие оказалось незначимым (6,85 и 8,02 пг/мл), но на 21-й день оно вновь возникло за счет повышения уровня ИЛ-6 у пациентов II подгруппы (8,29 и 5,17 пг/мл; p<0,026) (рис. 1).
   При анализе динамики уровня ИЛ-10 в I подгруппе больных с ОКС отмечено его увеличение по сравнению с аналогичным показателем во II подгруппе (4,79 и 4,35 пг/мл соответственно). Данное соотношение сохранялось и на 21-й день наблюдения (рис. 2). Для характеристики баланса противо- и провоспалительного маркеров воспаления применяли коэффициент, представляющий собой отношение уровня ИЛ-10 к уровню вчСРБ. Динамика коэффициента ИЛ-10/ вчСРБ была различной: в I подгруппе он снижался от 1-й к 3-й точке наблюдения, во II подгруппе – повышался. Различия между подгруппами во всех точках наблюдения были достоверными (рис. 3).
   У больных с ОКС уровень sVCAM был достоверно выше, чем у больных со СС в 1-й (p<0,011), на 3-й и 21-й дни наблюдения (p<0,016), а уровень неоптерина был достоверно выше на 3-й и на 21-й дни наблюдения (табл. 4).
   У больных с ОКС в течение всего периода наблюдения сохранялась тенденция к повышению уровня МНП, однако к 21-му дню значение данного показателя снизилось (p<0,055). В группе больных со СС достоверной динамики этого показателя не было. Уровень инсулина был отчетливо выше у больных с ОКС, чем у больных со СС, в 1-й и на 3-й дни наблюдения, к 21-му дню разница между показателями в группах не выявлялась. Уровень С-пептида в течение всего наблюдения был достоверно выше у пациентов с ОКС, чем у пациентов со СС (табл. 5).
   Достоверной динамики уровней фибриногена, D-димера и ИАП I во время исследования в обеих группах больных не отмечено.   

Обсуждение
   
В последние 20 лет получены доказательства важной роли воспаления в возникновении и развитии АС и его клинических проявлений [1, 2]. Становится очевидным, что воспалительные и иммунные механизмы лежат в основе не только появления и дальнейшего развития АС, но и способствуют разрыву атеросклеротической бляшки (АСБ) [3, 4]. Активация клеточных механизмов воспаления при ОКС происходит с участием разных факторов воспаления. Маркеры воспаления (цитокины, молекулы клеточной адгезии, белки острой фазы) определяются в периферической крови, что отражает воспалительный статус больных с ОКС.
   Гиперхолестеринемия, повышенная концентрация ХС ЛПНП в крови играют важную роль в возникновении и поддержании воспалительного процесса. Модифицированные ЛПНП рассматриваются как важнейший элемент начала воспалительных изменений в сосудистой стенке. В настоящем исследовании больных у обеих групп отчетливо повышались уровни ОХС и ХС ЛПНП, даже несмотря на то что у больных со СС 63 (56,84%) пациента принимали статины. При поступлении в клинику лишь 13 (14,75%) больных с ОКС получали статины, однако через 20 дней наблюдения их число увеличилось до 67 (75%). Известно, что статины, наряду с выраженным гиполипидемическим эффектом, обладают и противовоспалительным действием. У больных с ОКС они снижают уровень СРБ [5]. У больных, включенных в исследование, статины (10–20 мг/сут симвастатина или аторвастатина) обусловили статистически достоверное снижение уровня ОХС в обеих группах, что, возможно, смягчило повышение уровней других маркеров воспаления. Уровень ХС ЛПВП в обеих группах не изменялся. В то же время у больных с ОКС к 21-му дню достоверно снизились концентрация ТГ в крови и индекс атерогенности; у больных со СС существенной динамики этих показателей не наблюдалось.
   Известно, что связываясь с модифицированными ЛПНП, СРБ накапливается в местах атеросклеротического поражения артерий и может активировать систему комплемента, увеличивать активность Т- и В-лимфоцитов, стимулировать макрофаги и выработку тканевого фактора моноцитами, увеличивать образование свободных радикалов макрофагами и пенистыми клетками, а также вызывать экспрессию моноцитарного хемоаттрактантного белка клетками эндотелия [6, 7]. Степень повышения уровня СРБ, а следовательно, и интенсивность воспалительного процесса сочетаются с повышенным риском коронарных осложнений [8–11]. В нашем исследовании уровень СРБ у больных с ОКС был достоверно выше, чем у больных со СС. Причем повышение уровня СРБ сохранялось к концу 3-й нед наблюдения (хотя различия между группами не были достоверными). G.Liuzzo и соавт. показали, что повышение концентрации СРБ в сыворотке крови сохраняется у 50% больных с ОКС в течение 3 мес после эпизода нестабильной стенокардии и является предвестником повторной дестабилизации АСБ и рецидива ОКС [12].
   Нами обнаружена связь между уровнем СРБ у больных с ОКС и уровнями ИЛ-6 и ИЛ-10, что корреспондирует с данными T.B.Harris и соавт. [13]. Это позволяет рассматривать уровень СРБ у больных с ОКС в качестве референсного маркера. Для оценки баланса между про- и противовоспалительными маркерами мы предлагаем оценивать коэффициент воспаления, который представляет отношение уровней ИЛ-10 и вчСРБ.
   ИЛ-1 – провоспалительный цитокин, способствующий дестабилизации атеромы за счет повышения прокоагулянтной активности эндотелия [14]. В нашей работе уровень ИЛ-1 был значительно выше у больных с ОКС, чем у больных со СС, при этом отмечалась явная тенденция к снижению уровня ИЛ-1a к 21-му дню наблюдения.
   Многофункциональный цитокин ИЛ-6, наряду с ИЛ-1, a-ФНО, также является системным медиатором иммунного ответа и воспаления [15]. Результаты исследования, проведенного с участием на 15 тыс. здоровых добровольцах в рамках программы “Physicians Health Study”, свидетельствуют о том, что при исходно повышенном уровне ИЛ-6 риск развития ИМ выше, чем при нормальном [16]. Повышенное содержание ИЛ-6 отмечено у пациентов с ИМ, нестабильной стенокардией и СС, что считается предиктором неблагоприятного прогноза у больных с ОКС [17]. Уровень ИЛ-6 в нашем исследовании был выше у больных с ОКС, что совпадает с данными других авторов [18], однако эти различия не были достоверны. Отмечалась тенденция к постепенному снижению уровня ИЛ-6 к 21-му дню наблюдения у больных с ОКС. Однако необходимо отметить, что в подгруппе больных с ОКС с уровнем СРБ>3 мг/л уровень ИЛ-6 был повышенным в 1-й день заболевания, несколько снижался к 3-му дню, а к концу наблюдения вновь повышался. Это отражает, по-видимому, то обстоятельство, что у части больных воспаление персистирует, несмотря на улучшение клинической картины и нормализацию биохимических показателей.
   ИЛ-10 – единственный из цитокинов, обладающий противовоспалительными свойствами, секретируется активированными моноцитами/макрофагами и лимфоцитами. Противовоспалительные механизмы этого белка обусловлены подавлением транскрипции провоспалительного ядерного фактора kB, что приводит к угнетению синтеза цитокинов, уменьшению деградации матриксных металлопротеиназ, снижению экспрессии тканевого фактора [19]. Дефицит ИЛ-10 может способствовать дестабилизации АСБ. В исследовании “CAPTURE” (547 больных) у пациентов с повышенным уровнем ИЛ-10 отмечался сниженный риск смерти или повторного ИМ. У больных с высокими уровнями как СРБ, так и ИЛ-10, риск неблагоприятных событий оказался ниже, чем у больных без повышения уровня ИЛ-10 [9]. В нашем исследовании уровень ИЛ-10 у больных с ОКС на 3-и и 21-е сутки был выше, чем у больных со СС. При анализе динамики уровня ИЛ-10 в зависимости от исходного значения СРБ в подгруппах с уровнем СРБ< 3 мг/л наблюдалась тенденция к повышению уровня ИЛ-10. Данное соотношение сохранялось в течение всего периода наблюдения.
   Повышение уровня цитокина a-ФНО у больных ИБС отмечали еще более 10 лет назад [20]. Позднее было показано, что повышенная экспрессия a-ФНО у больных, перенесших ИМ, является предиктором высокого риска коронарных осложнений [21]. В нашем исследовании уровень a-ФНО был незначительно выше у больных с ОКС, что, возможно, обусловлено малым периодом наблюдения и сравнительно небольшим числом обследованных.
   Молекулы клеточной адгезии являются ключевым звеном в регуляции межклеточных взаимодействий. Молекула адгезии сосудистых клеток (sVCAM) экспрессируется на поверхности активированного эндотелия у больных с ОКС без подъема ST на ЭКГ в острый период (первые 72 ч в стационаре), их повышенный уровень сохраняется в течение 3–6 мес, а затем к концу 12-го мес наблюдения снижается [22]. В нашем исследовании уровень sVCAM был повышенным у больных с ОКС в течение всего периода наблюдения, что, возможно, отражает наличие воспалительного процесса и через 3 нед.
   МНП был выделен и идентифицирован в 1988 г. [23]. Продукция и выброс его в кровоток стимулируется повышением напряжения стенки левого желудочка и при перегрузке объемом [24]. В исследовании “OPUS-TIMI 16” сравнивали уровни МНП у 2525 пациентов с ОКС с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ. Больные с высоким уровнем МНП чаще имели признаки сердечной недостаточности, ишемические изменения на ЭКГ, высокий уровень МВ-КФК и снижение функции почек. Высокие уровни МНП были предикторами повышенного риска смерти в обеих группах больных [25]. В нашем исследовании у больных с ОКС уровень МНП значительно превышал таковой у больных со СС. К 21-му дню наблюдения уровень МНП достоверно снижался.
   Роль инсулина в развитии воспаления в сосудистой стенке, согласно имеющимся данным, противоречива. С одной стороны, гиперинсулинемия или инсулинорезистентность провоцируют воспалительный процесс в артериальной стенке за счет повышения уровня свободных радикалов, циркулирующих цитокинов, других проатерогенных факторов. Однако известно, что инсулин может оказывать антиатеросклеротический и противовоспалительный эффект за счет повышения активности NO-синтазы и подавления экспрессии молекул межклеточной адгезии (ICAM-1) [26]. В исследовании “DIGAMI” у 620 больных с острым ИМ и сахарным диабетом инсулин и глюкоза, которые вводили несколько раз в день в течение 3 мес (уровень глюкозы в крови поддерживался и составлял 7–11 ммоль/л), способствовали снижению смертности на 29% в течение 3-летнего периода наблюдения. Возможно, что экзогенный и эндогенный инсулины оказывают разное влияние на сосудистую стенку. В нашем исследовании уровни эндогенного инсулина и С-пептида были повышены. Причем повышенный уровень С-пептида сохранялся в течение всего наблюдения, что, возможно, свидетельствовало о продолжающемся воспалительном процессе у больных с ОКС.
   В нашем исследовании содержание в крови фибриногена, D-димера и ИАП I не отличалось достоверной динамикой, хотя уровень фибриногена считается важным маркером острой фазы воспаления у больных ишемической болезнью сердца [27]. Возможно, что этот результат обусловлен недостаточным для статистической значимости числом наблюдений.
   Таким образом, результаты проведенного нами исследования динамики воспалительного процесса у больных с ОКС и СС свидетельствуют о важной роли основных биохимических и иммунологических маркеров для оценки интенсивности воспаления в сосудистой стенке.   

Литература
1. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115–26.
2. Kuller LH, Tracy RP. The role of inflammation in cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 901.
3. Shah PK. Pathophysiology of coronary thrombosis: role of plaque rupture and plaque erosion. Progress in Cardiovascular Diseases 2002; 44: 5.
4. Davies MJ. The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart 2000; 83: 361–6.
5. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy(PROVE-IT) – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495–504.
6. Bhakdi S, Torzewski M, Klouche M, Hemmes M. Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, non oxidized LDL enhances complement activation. Atrerioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 2348–54.
7. Pasceri V, Chang J, Willerson JT et al. Modulation of CRP mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-
atherosclerosis drugs. Circulation 2001; 103: 2531–4.
8. Biasucci LM, Liuzzo G, Grillo RL et al. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Circulation 1999; 99: 855–60.
9. Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J et al. Predictive value of CRP and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. CAPTURE Investigators. JACC 2000; 35: 1535–42.
10. Morrow DA, Rifai N, Antman EM et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of a combination with troponin T in acute coronary syndromes: a TIMI 11A substudy. JACC 1998; 31: 1460–5.
11. Berk BC, Weintraub WS, Alexander RW. Elevation of C-reactive protein in "active" coronary artery disease. Am J Cardiol 1990; 65: 168–72.
12. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore J et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994; 331: 417–24.
13. Harris TB, Ferrucci L, Tracy RP et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med 1999; 106: 506–12.
14. Libby P, Ordovas JM, Auger KR et al. Endotoxin and tumor necrosis factor induce interleukin_1 gene expression in adult human vascular endothelial cells. Am J Pathol 1986; 124: 179–86.
15. Castell JV, Gomes-Lechon MJ, David M et al. Interleukin-6 is the major regulator of acute phase protein in synthesis in adult human gepatocytes. FEBS Lett 1989; 24: 237–9.
16. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ et al. Inflammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973–9.
17. Biasucci LM, Liuzzo G, Fantuzzi G et al. Increasing levels of IL-1Ra and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in ustable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events. Circulation 1999; 88: 2079–84.
18. Harris TB, Ferrucci L, Tracy RP et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med 1999; 106: 506–12.
19. Szodoray P, Timar O, Veres K et al. TH 1/TH2 imbalance, measured by circulating and intracytoplasmic inflammatory cytokines-immnological alterations in acute coronary syndrome and stable coronary artery disease. Scand J Immunol 2006; 64 (3): 336–44.
20. Vaddi K, Nicolini FA, Mehta P et al. Increased secretion of tumor necrosis factor-
a and interferon-g by mononuclear leukocytes in patients with ischemic heart disease. Circulation 1994; 90: 694–9.
21. Basaran Y, Basaran MM, Babacan KF et al. Serum tumor necrosis factor levels in acute myocardial infarction and unstable angina pectoris. Angiology 1993; 44: 332–7.
22. Menown I, Mathew T, Gracey H et al Prediction of recurrent events by D-dimer and inflammatory markers in patients with normal cardiac Troponin I (PREDICT) study. Am Heart J 2003; 145 (6): 941–2.
23. Sudoh T, Kangawa K et al. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature 1988; 332: 78–81.
24. McDowell G, Shaw C et al. The natriuretic peptide family. Eur J Clin Investigat 1995; 25: 291–8.
25. Morita E, Yasue H et al. Increased plasma levels of brain natriuretic peptide concentrations in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1993; 88: 82–91.
26. Dandona P et al. Insulin may have anti-inflammatory and anti-Atherosclerotic Effect (?). J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2572–5.
27. Pearson T et al. Markers of Inflammation and Cardivasculaar Disease.
Circulation 2003; 107: 499–511.



В начало
/media/cardio/07_02/48.shtml :: Sunday, 18-Nov-2007 22:10:02 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster