Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 1/N 2/2000 РАЗНОУРОВНЕВАЯ БЛОКАДА

Разноуровневая блокада системы ренин-ангиотензин у пациентов с сердечной недостаточностью - эволюция взглядов


В.Ю. Мареев


Список сокращений

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ХСН - хроническая сердечная недостаточность
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система ФВ - фракция выброса
АТ II - ангиотензин II Ренитек (эналаприла малеат, MSD)

 

 

Комментарии к рисункам

1. Классические представления о РААС, которые сложились в 60-х годах, выглядят так: ангиотензиноген, вырабатывающийся в печени, под влиянием ренина, вырабатывающегося в почке, превращается в декапептид ангиотензин. Потом действует ангиотензинпревращающий фермент, который превращает его в АТ II - антидиуретический, вазоконстрикторный и стимулирующий другие нейрогуморальные системы агент. АТ II стимулирует выработку альдостерона, который действует на рецепторы в почках и вызывает задержку жидкости. Три уровня блокады этой системы были намечены уже в начале 70-х годов. № 1 - это иАПФ, № 2 - это антагонисты рецепторов к АТ II и № 3 - это антагонисты альдостерона. Первым по времени был создан антагонист альдостерона альдактон, вторым - блокатор рецепторов к АТ II саралазин и третьим - ИАПФ каптоприл. Однако примечательно, что по значимости в клинической практике они располагаются в обратном порядке, именно так, как показано на рисунке.
2. Если говорить об использовании иАПФ в лечении ХСН, все началось в 1987 году, когда в Скандинавии было сделано исследование CONSENSUS. В нем впервые в контролируемом исследовании больных с тяжелой ХСН был назначен эналаприл (Ренитек) двойным слепым методом против плацебо. Первоначально планировалось лечить больных 6 мес, реально лечение продолжалось 12 мес. Степень снижения риска через 6 мес составила 40%, к концу 1 года - 31%. С этого момента иАПФ стали считаться препаратами, которые могут улучшить выживаемость больных с ХСН.

CONSENSUS

Результатыт длительного (10 лет) наблюдения за больными с тяжелой ХСН

Оставшиеся в живых

ПЛАЦЕБО
(
n=126)

ЭНАПРИЛ
(
n=127)

p

В конце CONSENSUS

58

77

0,002

Через два года

40

61

0,006

Через 10 лет

-

5

0,008

3. После 1 года терапии всем больным был назначен активный препарат Ренитек (эналаприл). Через 10 лет среди больных, включенных в CONSENSUS (а это были больные с тяжелой ХСН III-IV ФК, находившиеся на лечении в стационаре), в живых осталось только 5, причем все среди тех, кто первый год лечился эналаприлом. Кривые смертности к 1 году разошлись максимально и через 5 лет все еще не сходились - настолько выгодным оказалось назначение иАПФ даже в течение 1 года. Общее снижение риска смерти за 10 лет составило 30%. Средняя продолжительность жизни в группе эналаприла была в 1,5 раза выше.
4. В исследовании CONSENSUS было четко показано, что этот положительный эффект связан с блокадой РААС. На рисунке красные столбики - это действие эналаприла, зеленые - действие плацебо. При применении иАПФ снижаются все гормоны (АТ II, альдостерон, норадреналин). Был выдвинут постулат, важный до настоящего времени, что главную роль в эффективности иАПФ у больных с ХСН играет их нейромодуляторное действие, прежде всего способность ингибировать активность РААС. В 90-е годы появилась идея ремоделирования сердца, изменения сердца как мишени, согласно которой АТ II, альдостерон наряду с норадреналином, вырабатывающиеся в миокарде, приводят к ремоделированию сердца (пролиферации, фиброзу и гиперплазии кардиомиоцитов, лежащих в основе увеличения размеров сердца, изменения его геометрии и диастолического наполнения).
5. Стало ясно, что именно влияние на нейрогормоны позволяет защитить сердце от изменений. На рисунке представлены данные о размерах левого желудочка при эхокардиографии в исследовании CONSENSUS. В группе плацебо отмечено его уменьшение на 3,2%, в группе леченных эналаприлом - достоверное уменьшение на 10%. Нами было проведено специальное исследование по влиянию эналаприла в сравнении с плацебо на ремоделирование с использованием магнитно-резонансной томографии. Через 1 год индексы КДО и КСО снижаются, ФВ не меняется при применении эналаприла и процесс ремоделирования продолжается у больных, которые не получают иАПФ.

Таким образом, клинический эффект эналаприла у больных с выраженной ХСН был очевиден. Очевидными были его влияние на нейрогормоны и на процесс ремоделирования миокарда.

6. Самая уникальная часть истории с иАПФ, в частности с эналаприлом (Ренитеком), была связана с исследованием SOLVD. Его идеей было включить больных с исходно нарушенной ФВ, которая должна была составлять меньше 35%. При наличии в дополнение к этому симптомов ХСН больные включались в лечебное исследование, если симптомов не было - в лечение профилактическое. При этом из 6797 больных в профилактическую часть вошло 4228, т.е. большинство больных с ХСН имели ее начальные проявления. Им был назначен эналаприл в сравнении с плацебо и наблюдение продолжалось 4 года.
7. Даже в этой очень благоприятной группе больных с доклинической стадией ХСН, где смертность по логике вещей должна быть невысокой, кривые смертности расходятся в пользу эналаприла, хотя снижение риска было небольшим и недостоверным. Сегодня закончено исследование HOPE, которое добавило к этим данным, что при использовании иАПФ смертность снижается также у больных с факторами риска без всякой ХСН. В профилактической части исследования SOLVD риск развития ХСН в группе эналаприла снизился на 31% (p<0,001), смертность от развития ХСН - на 29% (p<0,002) и кроме того уменьшилось число госпитализаций.
   Применение иАПФ может сопровождаться увеличением числа случаев гипотонии, кашля, азотемии и повышения калия. Поэтому когда в клинической практике появились непептидные антагонисты рецепторов к АТ II и выяснилось, что они по профилю побочных действий вообще от плацебо не отличаются, то естественно возник вопрос, что даже если антагонисты рецепторов к АТ II окажутся по эффективности аналогичными иАПФ, за счет меньшей частоты побочных эффектов они могут иметь преимущество. Иначе говоря, первоначально речь шла только о доказательстве эквивалентности.
8. Существуют не-АПФ-зависимые пути образования АТ II (химазный и др.), на которые иАПФ не действуют. Антагонисты рецепторов к АТ II полностью блокируют действие АТ II, каким бы путем он ни образовался. Кроме того, селективные блокаторы рецепторов к АТ II 1 типа в отличие от иАПФ не угнетают защитные эффекты, связанные с рецепторами 2 типа. При длительном лечении иАПФ возможно усиление химазного пути образования АТ II, и блокада его образования становится неполной.
9. Компания Мерк Шарп и Доум стимулировала смелое исследование, в котором было проведено сравнение первого непептидного антагониста рецепторов к АТ II лозартана и иАПФ каптоприла (ELITE). Оно было закончено в 1997 г. Теперь задним числом можно сказать, что для каптоприла была выбрана высокая доза (150 мг/сут), а для лозартана - не очень высокая (всего 50 мг/сут). Основной задачей исследования была безопасность и только вторичной конечной точкой была сумма случаев смерти и госпитализаций из-за ХСН.
10. Строго говоря, по вторичной конечной точке различий между группами не было (р=0,075), хотя имелась отчетливая тенденция к меньшему числу таких эпизодов у получавших лозартан. Однако при подсчете оказалось. Что в группе лозартана меньше общая и внезапная смертность. Хотя количество этих событий было небольшим и поэтому окончательного вывода сделать нельзя, полученный результат был очень стимулирующим. Переносился лозартан в исследовании ELITE лучше, чем каптоприл.
11. На основании исследования ELITE была сразу же создана смелая гипотеза, что лозартан (в дозе 50 мг 1 раз в сут) превосходит каптоприл (в дозе 50 мг 3 раза в сут) по способности снижать общую смертность у больных с ФВ меньше 35% и симптомами ХСН. Предполагалось очень большое снижение риска - на 25%. Было проведено исследование ELITE II.
12. Никаких существенных различий по частоте событий, связанных с ухудшением течения ХСН (смертность, госпитализация, отмена), между получавшими каптоприл и лозартан не было. Различие по смертности в пользу каптоприла было обусловлено уменьшением внезапной смертности, причем отдельная оценка этой конечной точки исходно не планировалась.

Трактовка результата - ELITE II

  • Гипотеза о преимуществах АРА II лозартана перед ИАПФ каптоприлом в лечении ХСН по влиянию на выживаемость больных с ХСН не получило потвеждение
  • Имеется недостоверная тенденция к меньшему количеству внезапных смертей и реанимаций (достоверная лишь при анализе числа внезапных смертей) при лечении каптоприлом
  • Полностью потвердилось предположение о лучшей переносимости и безопасности лозартана в сравнении с каптоприлом при лечении ХСН
13. Можно ли сказать, что лозартан и весь класс антагонистов рецепторов к АТ II проиграл в исследовании ELITE II и не имеет перспектив в лечении ХСН? Конечно, нет. Не подтвердилась лишь слишком смелая гипотеза, положенная в основу этого исследования, о большом преимуществе лозартана над каптоприлом по снижению смертности. Задачей исследования не являлась оценка эквивалентности лозартана и каптоприла по влиянию на смертность больных с ХСН, но если бы это было так, на основании выявленных маленьких и недостоверных различий между препаратами такой вывод можно было бы сделать.

Нерешенные вопросы

  • Какова роль "ускользании" блокады А-II при лечении больных с ХСН ИАПФ?
  • Важен ли не "АПФ-зависимый путь" синтеза А-II ?
  • Есть ли выгода от дополнительной стимуляции АТ2, достигаемой при лечении АРА-II ?
  • Важно ли влияние брадикинина на синтез НА?
  • Какова роль брадикинина, накапливающегося при лечении ИАПФ в процессах ремоделирования ?
  • Есть ли разница в блокаде альдестерона ИАПФ и АРА II?
  • Есть ли антиаритмический эффект у АРА II ?
  • Обладают ИАПФ и АРА II разным воздействием на процессы тромбообразования ?
  • 14. После окончания исследования ELITE II колоссальное количество вопросов остается еще не решенными. Здесь представлена только часть из них.

    Недостатки протокола ELITE II

    • Неадекватная гипотеза (о превосходстве лозартана над каптоприлом на 25%)
  • Недостаточная дозировка лозартана (50 мг) против высокой дозы каптоприла (150 мг/д)
  • Отсутствие группы комбинированного лечения (лозартан + каптоприл)
  • Большое число пациентов с отсутствиемклинических признаков ХСН(более 20% больных не получали терапии диуретиками)
  • 15. Вопрос о применении комбинации иАПФ и антагонистов рецепторов к АТ II в настоящее время стоит очень остро. Причем не менее важным, чем вопрос о целесообразности такой комбинации, является вопрос о дозах препаратов. Очевидно, перспективна комбинация небольших доз иАПФ и антагонистов рецепторов к АТ II, что позволит избежать побочных эффектов и получить преимущества в эффективности. Ряд крупных исследований на этот счет продолжается в настоящее время.



    В начало
    /media/consilium/00_02c/4.shtml :: Sunday, 05-Nov-2000 17:35:21 MSK
    © Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster