начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 1/N 3/2000

ВИЧ

---

Часть 2

---

Цель лечения
   Эрадикация инфекции ВИЧ не может быть достигнута современной АРВТ. Это вызвано наличием пула покоящихся CD4⁺-клеток, инфицированных в ранней стадии заболевания, которые имеют большую продолжительность жизни даже в условиях длительной супрессии ВН < 50 копий/мл. Первичной целью АРВТ является максимальная и продолжительная супрессия ВН, восстановление или защита функции иммунной системы, улучшение качества жизни, снижение летальности и смертности инфицированных ВИЧ (см. табл. 6). Применение рекомендаций, изложенных в данном документе, уже привело к снижению летальности и смертности.
Таблица 13. Препараты, которые не должны использоваться одновременно с АРВП

   ВН является важнейшим прогностическим фактором инфекции ВИЧ. Снижение ВН под влиянием АРВТ приводит к положительным клиническим изменениям. Поэтому максимальная супрессия вирусов является важнейшей целью лечения.
   Высокоактивная АРВТ (ВААРВТ) часто приводит к повышению количества CD4⁺ на 100-200 кл/мл и более, хотя могут быть индивидуальные колебания. Повышение количества CD4⁺ обычно отражает степень супрессии ВН. И наоборот, продолжительная супрессия вирусов наблюдается при достижении наиболее высокого количества CD4⁺ в процессе лечения. Значительное увеличение количества CD4⁺ может наблюдаться при неполной супрессии ВН и не указывает на плохой прогноз. Продолжительность этого иммунологического ответа при такой субоптимальной супрессии вирусов неизвестна. Поэтому ВН является единственным строгим прогностическим фактором продолжительного клинического эффекта, определенное значение имеют соответствующее увеличение количества CD4⁺ и восстановление иммунных функций. Необходимость проведения замены терапии при низкой ВН определяется как раз этими факторами. Представление о том, что продолжение терапии в этой ситуации обязательно приведет к быстрому нарастанию резистентности, также не всегда соответствует практике. Продолжение режима должно сочетаться с точным соблюдением режима и проведением мониторинга.
   Частичное восстановление функции иммунной системы, связанное с ВААРВТ, может привести к отмене других препаратов, например контролирующих ОИ. Появление новых Т-клеток, нормализация функции клеточных рецепторов и доказательство наличия функции тимуса у пациентов, получающих ВААРВТ, подтверждают возможность частичного восстановления иммунных функций. Доказательствами восстановления иммунных функций является восстановление in vitro ответа на микробные антигены возбудителей ОИ, отсутствие случаев пневмоцистной пневмонии при прекращении профилактического применения препаратов у пациентов с количеством CD4⁺ > 200 кл/мл при проведении ВААРВТ. Имеются специальные рекомендации по лечению ОИ при повышении количества CD4⁺, связанном с проведением ВААРВТ.
Таблица 14, а. Взаимодействие АРВП и других препаратов: ИП
Взаимодействие с препаратами, требующее модификации доз, особого внимания при использовании

   Достижение целей терапии
   Хотя 70-90% пациентов с ВИЧ, впервые получивших АРВТ, достигают максимального снижения ВН к 6-12-му месяцу лечения, только 50% пациентов достигают таких же клинических результатов. Факторами, предсказывающими вирусологическую эффективность, являются низкая исходная ВН и высокое количество CD4⁺, быстрое снижение виремии, снижение виремии < 50 копий/мл, адекватный уровень АРВП в сыворотке, приверженность режиму. Пока оптимальные методы достижения цели АРВТ не полностью достижимы, попытки улучшить приверженность лечению являются очень важными. Клиническими исследованиями доказана прямая связь между приверженностью и вирусологическим результатом лечения. Многие факторы использовались для повышения приверженности: поддержка семьи, друзей, медицинского персонала, электронных устройств, напоминающих о приеме препаратов, специальных контейнеров для лекарств, строгого обучения пациентов, быстрого обращения к врачу, доверительного взаимоотношения с врачом и другими работниками здравоохранения. К этому следует добавить, что новые принципы дозирования со сниженным количеством таблеток и гибкостью их приема не привели к существенному улучшению положения.
Таблица 14, б. Взаимодействие АРВП и других препаратов: ННИОТ
Взаимодействие с препаратами, требующее модификации доз, особого внимания при использовании

Таблица 14, в. Взаимодействие АРВП и других препаратов: НИОТ
Взаимодействие с препаратами, требующее модификации доз особого внимания при использовании

   Другим путем получения максимальной пользы от лечения является рациональная замена препаратов и сохранение возможно больших возможностей для будущего лечения. В табл. 7 показаны положительные и отрицательные стороны трех различных режимов, включающих ИП и два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) и два НИОТ, три НИОТ. Целью режимов с использованием препаратов разных классов или различных препаратов одного класса является сохранение препаратов для последующего лечения. Такое использование препаратов позволяет расширять в последующем спектр эффективных препаратов. Кроме того, появляется возможность избирательно отдалять риск развития побочных эффектов при применении препаратов одного класса. Эффективность ИП в составе ВААРВТ уже доказана длительной супрессией ВН, частичным восстановлением иммунных функций, снижением развития СПИД и смерти. Супрессия ВН и повышение количества CD4⁺ оказались одинаковыми при использовании комбинаций ИП + 2 НИОТ, ифаверенца + 2 НИОТ или абакавира + 2 НИОТ, однако не ясно, окажутся ли такие комбинации равными по клинической эффективности.
Таблица 15. Взаимодействие препаратов: ИП и ННИОТ, эффект препарата в отношении уровня и дозы

   Наличие резистентности ВИЧ к АРВП при лечении пациентов, которые уже получали АРВТ, надежно предсказывает вирусологическую неэффективность и прогрессирование заболевания. Результаты нескольких исследований показали, что вирусологический ответ на новый антиретровирусный режим после вирусологической неэффективности первичного режима может быть достоверно улучшен при исследовании резистентности при выборе нового режима. Поэтому исследование резистентности является важным условием выбора эффективных препаратов при изменении АРВ-режимов после вирусологической недостаточности.    

Таблица 16. Увеличение токсичности препаратов для лечения ВИЧ при их комбинации с другими препаратами

Таблица 17. Принципы изменения антивирусной терапии при подозрении на ее неэффективность

• Критериями изменения терапии являются: субоптимальное снижение ВН после начала лечения, повторное появление виремии после супрессии до неопределяемого уровня, достоверное повышение виремии в плазме от достигнутого уровня супрессии, и снижение количества CD4⁺.
• Если решение об изменении терапии основано на определении ВН, целесообразно повторить это исследование до начала изменения терапии.
• Необходимо различать изменение режима, вызванного непереносимостью препарата или неспособностью выполнять установленный режим, от невозможности достигнуть установленную цель супрессии вирусов; при непереносимости препарата может быть снижена доза или заменен этот компонент.
• Как правило, не заменяют один препарат или не добавляют один препарат при неэффективности всего режима, важно заменить по крайней мере два препарата или, что предпочтительно, полностью перейти на новый режим, состоящий по крайней мере из 3 компонентов, если исследование чувствительности указывает на резистентность только к одному препарату; однако это решение требует клинического подтверждения.
• У многих пациентов имеются ограниченные возможности перейти на новые режимы с доказанной эффективностью; в некоторых случаях рационально продолжать прежний режим, если достигнута частичная супрессия вирусов.
• В некоторых случаях режимы, определенные как неоптимальные для начальной терапии, являются рациональными из-за ограничений, связанных с токсичностью, непереносимостью и невозможностью следовать этому режиму. Особенно это важно при использовании препаратов на поздних стадиях заболевания. У пациентов с возможностью проведения только неоптимальных режимов терапии, при наличии вирусологической недостаточности и нарастании ВН до уровня, предшествующего терапии, и снижении количества CD4⁺ необходимо обсудить прекращение применения антиретровирусной терапии.
• Имеется ограниченный опыт применения комбинации двух ИП или комбинации ИП с ННИОТ; для пациентов с ограниченными возможностями терапии из-за непереносимости препаратов или подозрения на резистентность к этому режиму рекомендуется применение других возможных режимов.
• Имеется ограниченная информация о целесообразности повторного применения препаратов, которые пациент уже получал. Исследования чувствительности могут быть полезными, если имеются клинические признаки развития резистентности. Однако исследование фенотипической или генотипической резистентности вирусов, находящихся в периферической крови, могут не позволить определить резистентность всех вирусов. Поэтому наличие резистентности является более полезной информацией в изменении тактики лечения, чем отсутствие резистентности.
• Избегать замены ритонавира на индинавир, или наоборот, при недостаточной эффективности препарата, так как имеется высокий уровень перекрестной резистентности.
• Избегать замены между собой ННИОТ при недостаточной эффективности, так как имеется высокий уровень перекрестной резистентности.
• Решение об изменении терапии и выборе нового режима должно приниматься врачом, который является экспертом в лечении пациентов с инфекцией ВИЧ. Врачи, имеющие недостаточный опыт, должны обязательно проконсультировать эти случаи с врачами-экспертами.

Начало терапии у пациентов с бессимптомной ВИЧ
   Лечение должно быть агрессивным и преследовать цель максимальной супрессии вирусов. В табл. 8 и 9 представлены рекомендации относительно начала и режимов лечения. Любой пациент с количеством CD4⁺ <500/мл и ВН > 10000 (bDNA) или 20000 (RT-PCR) копий/мл плазмы нуждается в лечении (AII). Эти данные основаны на зависимости ВН от количества CD4⁺ степени прогрессирования ВИЧ у мужчин. Последние данные указывают на то, что при одинаковом снижении количества CD4⁺ и продолжительности СПИД ВН у женщин оказывается примерно на 50% ниже, чем у мужчин. Эти данные относятся только к небеременным женщинам с инъекционным путем передачи ВИЧ. Настойчивость рекомендаций к началу лечению должна соответствовать готовности к этому пациента, прогнозу выживания без применения лечения на основании данных ВН и количества CD4⁺ (табл. 5). Необходимо помнить, что значения ВН, полученные методами RT-PCR и bDNA, различны: RT-PCR показывает уровень в 2 раза выше. Поэтому показатели, полученные методом bDNA, нужно умножить на 2, чтобы сопоставлять с данными, полученными методом RT-PCR.
Таблица 18. Острый ретровирусный синдром: характерные симптомы и синдромы (изучение частоты встречаемости)

• Лихорадка (96%)
• Лимфаденопатия (74%)
• Фарингит (70%)
• Сыпь (70%):
• • Эритематозная макулопапулезная на лице и туловище,иногда на конечностях в области ладоней и стоп
  • Афтозный стоматит, эзофагит, язвы на слизистой гениталий

• Миалгия и артралгия (54%)
• Диарея (32%)
• Головная боль (32%)
• Тошнота и рвота (27%)
• Гепатоспленомегалия (14%)
• Молочница (13%)
• Снижение массы тела (12%)

• Неврологические симптомы (12%):
• • менингоэнцефалит или асептический менингит
  • периферическая нейропатия или радикулопатия
  • парез лицевого нерва
  • синдром Гийона-Барре
  • неврит плечевого нерва
  • нарушение познавательных функций или психоз

   Современная практика предполагает два подхода к началу терапии бессимптомных пациентов: более агрессивный - у большинства пациентов с ранней инфекцией (опасность прогредиентного течения ВИЧ) и менее агрессивный - с мониторингом и откладыванием начала терапии (до появления клинической симптоматики или других факторов). Агрессивный подход основан на целесообразности раннего подавления вирусов и начала лечения до развития достоверной иммуносупрессии. Исходя из этого, всем пациентам с количеством CD4⁺ < 500/мкл следует начинать лечение, точно так же как пациентам с более высоким количеством CD4⁺ и ВН более 10000 (bDNA) или 20000 (RT-PCR) копий/мл плазмы (см. табл. 8). Менее агрессивный подход к началу терапии у бессимптомных пациентов предполагает отсрочку лечения пациентов с количеством CD4⁺ < 500/мкл и низкой ВН, которые имеют низкий риск быстрого прогрессирования заболевания (см. табл. 5), при условиях мониторинга. Пациенты с количеством CD4⁺ > 500/мкл также нуждаются в обследовании, за исключением тех, у кого имеется риск быстрого развития заболевания при высокой ВН. Например, пациентам с ВН 60000 (RT-PCR) или 30000 (bDNA) копий/мл, без учета количества CD4⁺, с высокой вероятностью прогрессирования СПИД в течение 3-летнего периода (32,6% - при количестве CD4⁺ > 500/мкл) необходимо назначать АРВТ. Наоборот, пациент с ВН 18000 копий/мл (RT-PCR) и количеством CD4⁺ 410/мкл имеет 5,9% вероятность СПИД в течение 3 лет (см. табл. 5). Врач, придерживающийся более агрессивной тактики, будет рекомендовать этому пациенту подавлять репликацию вируса, в то время как врач, придерживающийся менее агрессивной тактики, будет обсуждать возможность начала лечения. В любом случае пациент должен сообщить свое отношение к лечению.
Таблица 19. Результаты преклинических и клинических исследований в отношении использования АРВП у беременных

   Начинать лечение пациента, не получавшего ранее АРВТ, необходимо с режима, который способен снизить ВН ниже уровня определения, повысить количество CD4⁺ и улучшить клинический результат (задержать развитие СПИД и смерти). Дополнительно необходимо рассмотреть количество таблеток, частоту приема препаратов, требования к питанию, токсичность, взаимодействие препаратов, совместимость с приемом других лекарственных средств. Настоятельно рекомендуемыми режимами являются те, которые включают индинавир, нельфинавир, ритонавир-сагвинавир или ифавиренц с одной из нескольких комбинаций 2 НИОТ (см. табл. 9). Опыт применения АРВП указывает, что оптимальным режимом является комбинация ИП и 2 НИОТ (ВI). Необходимо отметить, что применение ритонавира, как основного ИП, не рекомендуется из-за тяжелой переносимости большинством пациентов стандартной дозы и взаимодействия со множеством препаратов. Такие же аргументы имеются против сагвинавира из-за плохой переносимости стандартной дозы и большого количества таблеток. Нет необходимости изменять режим лечения, если пациенты уже получают эти препараты, хорошо их переносят и лечение эффективно. Ритонавир усиливает действие других ИП из-за конкурентного ингибирования метаболизма на цитохроме Р450. Комбинация ритонавира и сагвинавира увеличивает в 20 раз уровень сагвинавира и достоверно снижает количество таблеток. Имеются предварительные данные о том, что комбинации ритонавир + индинавир и ритонавир + ампренавир имеют превосходный фармакокинетический профиль, упрощающий дози ровку.
Таблица 20. Протокол профилактики перинатальной передачи инфекции зидовудином

   Неоднозначные результаты применения АРВТ при вирусологической недостаточности предыдущего режима подтверждают необходимость повышения эффективности именно первого режима в плане длительной супрессии репликации вирусов. Из-за наиболее высокого генетического барьера резистентности к ИП многие склоняются к мнению, что комбинация ИП + 2 НИОТ является предпочтительной. Однако комбинация ифаверенц + 2 НИОТ оказалась так же эффективна, как ИП + 2 НИОТ, в плане супрессии виремии и увеличения количества CD4⁺. Поэтому многие предпочитают именно этот режим из-за сравнительно высокой токсичности ИП (BII). Хотя нет сравнительных данных всех ННИОТ, способность ифаверенца в комбинации с 2 НИОТ супрессировать репликацию вирусов и увеличивать количество CD4⁺ в той же степени, как ИП + 2 НИОТ, поддерживает предпочтительное применение ифаверенца по сравнению с другими ННИОТ. Комбинация абакавир + 2 НИОТ с режимом из 3 НИОТ показала достаточно высокую эффективность (CII). Этот режим, однако, имеет недостаточную продолжительность действия при ВН > 100000 копий/мл. Два НИОТ не способны супрессировать ВН ниже уровня определения, поэтому этот режим не относится к “настоятельно рекомендуемым” или “альтернативным” и может быть использован только в случае, если другие режимы невозможны (DI). Использование АРВП в виде монотерапии противопоказано (DI), за исключением тех случаев, когда другого выбора нет или при беременности для снижения перинатальной передачи инфекции. Терапию следует начинать всеми препаратами комбинации одновременно и в полной дозе. Исключением является увеличение дозы ритонавира, невирапина и в некоторых случаях комбинации ритонавира и сагвинавира.
   Детальная информация, посвященная сравнению НИОТ, ННИОТ, ИП, взаимодействия ИП с другими препаратами, представлена в табл. 10-16. Кроме того, в табл. 17 приведены правила лечения пациентов в рамках исследовательских проектов. Особое внимание следует обратить на табл. 12-15, в которых представлены данные взаимодействия ПИ с другими препаратами, поскольку они обширны и часто требуют изменения дозы или замены другими препаратами. Оценка токсичности является обязательной; она должна проводиться по крайней мере дважды в течение первого месяца лечения, а потом - каждые 3 мес.    

Начальная терапия у пациентов с клиническими проявлениями ВИЧ
   Все пациенты с клиническими признаками инфекции ВИЧ, которые соответствуют критериям CDC (1993), должны получать АРВТ независимо от величины плазменной вирусной нагрузки (AI). Все пациенты с клиническими признаками инфекции ВИЧ без СПИДа с кандидозным стоматитом или лихорадкой также должны получать АРВП.
   Специальные показания для пациентов с поздними стадиями заболевания
   У некоторых пациентов диагноз инфекции ВИЧ впервые устанавливается уже при наличии ОИ, кахексии, деменции или злокачественных опухолей. Все пациенты с клиническими признаками инфекции ВИЧ должны получать АРВТ. При тяжелом состоянии пациента, наличием ОИ или других осложнений ВИЧ перед началом АРВТ врач должен оценить возможности ее проведения (токсичность препаратов, приверженность режиму, лекарственное взаимодействие, лабораторные данные). С самого начала лечения используется максимально эффективный режим (см. табл. 9). Пациенты с клиническими признаками инфекции ВИЧ должны придерживаться выбранного режима, несмотря на наличие ОИ, злокачественных новообразований, токсичности препаратов, возможных побочных эффектов или лекарственных взаимодействий.
    Пациенты со СПИД часто получают сложные комбинации препаратов, поэтому вероятность лекарственных взаимодействий достаточно высока. В связи с этим выбор АРВП производится с учетом этих взаимодействий (см. табл. 10-16). Например, использование рифампицина для лечения активного туберкулеза ограничено у пациентов, получающих ИП, из-за общих путей метаболизма препаратов. Необходимость применения ИП определяется эффективным подавлением репликации вирусов у пациентов с поздними стадиями заболевания. В то же время рифампицин понижает уровень ИП в крови, что может привести к недостаточной эффективности АРВТ. Рифампицин противопоказан или не рекомендуется использовать одновременно со всеми ИП. Применение рифампицина можно рассматривать только в сниженной дозе (см. табл. 14). Другими проблемами поздних стадий заболевания являются истощение и анорексия, они затрудняют соблюдение диетических требований, необходимых для эффективного всасывания ИП. Супрессия костного мозга, связанная с зидовудином, нейропатические эффекты зальцитабина, ставудина и диданозина могут сочетаться с прямыми эффектами ВИЧ. Гепатотоксичность некоторых ИП может ограничивать их использование у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Всасывание и период полувыведения некоторых препаратов могут измениться при применении АРВП, особенно ИП и ННИОТ, метаболизм которых происходит посредством цитохрома p450 (CYP450). Некоторые из этих ИП и ННИОТ (ритонавир, индинавир, сагвинавир, нельфинавир и дилавирдин) ограничивают, другие (невирапин) усиливают активность обмена веществ на CYP450. Ингибиторы CYP450 способны повышать концентрацию в крови препаратов, метаболизирующихся этим путем. Время от времени, добавляя ингибитор CYP450, можно улучшить фармакокинетический профиль выбранных препаратов (добавление ритонавира к твердым капсулам сагвинавира) и усилить противовирусный эффект; однако эти взаимодействия способны опасно для жизни усилить токсичность лекарственных препаратов. Поэтому врачи должны указывать пациентам на необходимость информации о применении любых препаратов, включая те, которые не относятся к лечению ВИЧ.
   АРВТ часто приводит к некоторому восстановлению функции иммунной системы. У пациентов с клиническими признаками ВИЧ и стертыми формами ОИ M.avium или цитомегаловирусом могут усиливаться иммунологический ответ и появиться новые симптомы, связанные с усиленным иммунологическим и/или воспалительным ответом. Эти признаки не должны интерпретироваться как неэффективность АРВТ, эти новые проявления ОИ должны разрешаться на фоне продолжающейся АРВТ. Для того чтобы разобраться в данной ситуации, полезно проводить определение ВН.
   Классификация побочных эффектов
   При применении в широкой клинической практике выявлено несколько побочных эффектов АРВП. При применении НИОТ отмечены случаи развития лактат-ацидоза с увеличением печени и стеатозом. При применении ИП описано развитие гипергликемии и сахарного диабета, увеличение случаев кровотечения у пациентов с гемофилией, липодистрофия с или без изменения липидного спектра крови. Поскольку эти осложнения были обнаружены в отдельных сообщениях и других несистематизированных данных, действительная частота этих событий и причинная связь с этими препаратами не была окончательно установлена.    

Прерывание АРВТ
   Имеется много причин для временного прекращения приема АРВП: плохо переносимые побочные эффекты, лекарственные взаимодействия, I триместр беременности, когда пациентка не способна дифференцировать непереносимость препаратов с особенностью течения беременности. До настоящего времени нет однозначных данных о количестве дней, недель или месяцев, когда прекращение одного или нескольких компонентов терапевтического режима может увеличить вероятность развития устойчивости вирусов к лекарственным препаратам. При необходимости прекращения приема любого АРВП в течение продолжительного времени врачи и пациенты должны иметь в виду теоретическое преимущество прекращения всех АРВП одновременно по сравнению с прекращением приема 1 или 2 препаратов, в плане снижения вероятности появления резистентных штаммов вирусов.    

Показания к изменению неэффективного режима
   Как и при принятии решения о начале терапии, решение о смене режима нужно принимать с осторожностью и учетом нескольких факторов. Эти факторы включают: динамику клинических данных и результаты объективного осмотра; ВН, измеренную двукратно; абсолютное и относительное количество CD4⁺; перспективность продолжения лечения, вероятность развития резистентности в результате проведенного режима лечения и вероятность развития осложнений и непереносимости; оценку приверженности предписанному режиму; подготовку пациента к началу нового режима: объяснение вероятности развития побочных эффектов, несовместимости препаратов, режима питания и взаимодействия с препаратами, которые пациент принимает по поводу других хронических заболеваний. Отказ от продолжения режима лечения может происходить по многим причинам, которые включают вирусную устойчивость к одному или нескольким препаратам, нарушение всасывания или обмена лекарственного препарата, межлекарственное взаимодействие со снижением терапевтического уровня, недостаточно точный прием препаратов или недостаточное представление пациента относительно особенностей приема препаратов. В этом плане важно тщательно оценить приверженность пациента выбранному режиму лечения; мнение работников здравоохранения, вовлеченных в оказание медицинской помощи, может быть полезным в этой оценке. Необходимо представлять степень интеллектуальных и психических нарушений у пациентов, которые могут затруднить точность выполнения предписанного режима лечения. Своевременная диагностика и коррекция этих нарушений могут влиять на адекватность лечения инфекции ВИЧ.
   Важно понимать различие между потребностью изменения терапии из-за неэффективности лечения и токсичности лекарственного средства. В последнем случае необходимо заменить одно или несколько препаратов на другие, такой же эффективности, того же самого класса, чтобы заменить предположительно токсичный препарат. В случае неэффективности лекарственного средства при применении комбинации препаратов необходимо детально изучить, какими препаратами проводится настоящее лечение и какими - предыдущие курсы лечения. Оптимальным является полное изменение режима, т.е. выбор препаратов, которые до этого не применялись. При использовании комбинации из трех препаратов замене подлежат по крайней мере два, а предпочтительно все препараты. Необходимо стремиться к тому, чтобы новые препараты не имели перекрестной резистентности с теми, которые применялись ранее.
   Устойчивость вирусов к АРВП является важной, но не единственной причиной неэффективности лечения. Генетически различные штаммы вирусов появляются у каждого пациента, инфицированного ВИЧ, через какое-то время после инфицирования. Вирусы с единичными мутациями, определяющими устойчивость к одному лекарственному препарату, могут возникать до начала терапии, применение АРВП приводит только к частичному подавлению селекции резистентных штаммов. Мощный режим длительно подавляет репликацию ВИЧ, поэтому снижается вероятность появления резистентных вариантов. Поэтому целью терапии должно быть снижение плазменной концентрации РНК ВИЧ ниже уровня определения наиболее чувствительными методами (< 50 копий/мл) для обеспечения мощного генетического барьера развития устойчивости.
   При изменении терапии обычно рассматриваются три группы пациентов: 1) с неэффективным подавлением репликации вирусов (одно- или двухкомпонентная терапия НИОТ в отсутствие или при наличии ВН); 2) с мощной комбинированной терапией, включающей ИП, с первоначальным снижением ВН до неопределяемого уровня и последующим повышением ВН; и 3) с мощной комбинированной терапией, включающей ИП, без первоначального снижения ВН до неопределяемого уровня. Пациентам всех групп необходимо изменить режимы лечения для максимально возможного длительного подавления РНК ВИЧ, однако первая группа может иметь больший выбор препаратов, поскольку она не получала ИП.   

Показания к изменению терапии
   Целью АРВТ является увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациента. Она достигается наиболее эффективным и быстрым подавлением репликации вирусов (< 50 копий/мл) и сохранением функции иммунной системы. Однако это не всегда достижимо применением определенного терапевтического режима, поэтому он может быть изменен. Вообще ВН - наиболее важный параметр для оценки эффективности терапии. Поэтому достоверное повышение ВН, которое не связано с интеркуррентной инфекцией или вакцинацией, указывает на неэффективность режима независимо от количества CD4⁺. Клинические осложнения и динамика количества CD4⁺ могут быть дополнением к результатам исследования вирусной нагрузки для оценки эффекта ответа. Критериями необходимости изменения терапии являются:

• Снижение ВН менее чем на 0,5-0,75 log к 4-й неделе терапии или менее чем на 1 log к 8-й неделе (CIII).
• Отсутствие снижения ВН до невыявляемого уровня в течение 4-6 мес лечения (BIII). Степень первоначального снижения ВН и общая тенденция снижения ВН должны рассматриваться одновременно. Например, у пациента с исходным уровнем ВН 106 копий/мл до терапии после 6 мес лечения ВН снизилась до уровня менее 10000 копий/мл. Такая динамика не указывает на необходимость немедленного изменения терапии.
• Обнаружение ВН после первоначального подавления до невыявляемого уровня, предполагающее развитие устойчивости (BIII). Должна учитываться величина ВН; врач может продолжать наблюдение пациента, у которого ВН не обнаруживается или близка к пределу определения (50-5000 копий/мл) к 4-му мес лечения. Необходимо отметить, что у большинства пациентов этой категории будет увеличиваться уровень ВН и потребуется смена режима терапии.
• Увеличение ВН (3-кратное или более) от наиболее низкого уровня ВН, не связанное с интеркуррентной инфекцией, вакцинацией или выявленное другим методом, не указанным выше (BIII);
• Необнаруживаемая ВН у пациентов, получавших комбинацию двух НИОТ (BIII). Пациенты, получающие комбинацию 2 НИОТ, у которых ВН снизилась ниже порога определения, могут продолжать этот режим или модифицировать его на более удобный (см. табл. 9). Предшествующий опыт указывает, что у пациентов, получавших два НИОТ, повышение вирусной нагрузки происходило достоверно чаще, чем у пациентов, получавших более мощные режимы.
• Постоянно снижающееся количество CD4⁺ , измеренное по крайней мере 2 раза (CIII);
• Ухудшение клинического состояния (DIII). Развитие последующих стадий СПИДа после начала лечения с появлением новых симптомов подтверждает ухудшение состояния, однако может быть или не быть признаком неэффективности АРВТ. Если же вирусологический эффект был недостаточен (снижение ВН <10 раз), то это действительно считается неэффективностью выбранного режима. Однако если эффект АРВТ был достаточным, но пациент уже имел тяжелые иммунологические нарушения, появление новых ОИ отражает не отсутствие эффективности АРВТ, а наличие тяжелого иммунодефицита, состояние которого не изменилось, несмотря на адекватную супрессию вирусной репликации. Точно так же ускоренное снижение количества CD4⁺ требует уверенности в точности определения количества CD4⁺.

   Решение об изменении терапии должно приниматься с учетом ограниченного выбора доступных лекарственных средств и понимания, что это решение приведет в будущем к существенному сужению выбора возможных препаратов. Эти соображения могут заставить врача проявить разумный консерватизм в решении об изменении терапии. При рассмотрении альтернативы необходимо учитывать мощность нового режима, вероятную токсичность. Клинические испытания показали, что частичное подавление не имеет преимуществ перед отсутствием подавления вируса вообще. С другой стороны, некоторые врачи и пациенты могут предпочесть приостановить лечение, чтобы сохранить более широкий выбор в будущем или потому что соответствующий противовирусный эффект не может быть достигнут. Опытные консультанты в этой области могут оказать помощь в выборе варианта терапии. По возможности пациентов, требующих необычные для современной практики АРВ-режимы, следует включать в соответствующие клинические испытания.

/media/consilium/00_03c/7.shtml :: Wednesday, 08-Nov-2000 20:18:57 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster