начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 2/N 4/2000

ХИРУРГИЧЕСКАЯ ИНФЕКЦИЯ

---

Клиническое значение резистентности микроорганизмов для выбора режима антибактериальной терапии в хирургии

---

С.В. Яковлев

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

---

    Инфекционные осложнения развиваются в среднем у 5% госпитализированных больных; они существенно увеличивают сроки выздоровления, длительность нахождения больных в стационаре и стоимость лечения. В структуре внутрибольничных инфекций хирургические занимают второе место после инфекций мочевыводящих путей. Наиболее частыми инфекциями в хирургии являются послеоперационные инфекции (раневые инфекции кожи и мягких тканей и интраабдоминальные). Сложности лечения госпитальных хирургических инфекций обусловлены рядом факторов:
   - тяжестью состояния больных, обусловленной основным заболеванием;
   - частым выделением из раны двух возбудителей и более;
   - возросшей в последние годы резистентностью микроорганизмов к традиционным антибактериальным препаратам, прежде всего пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам.
Таблица 1. "Проблемные" микроорганизмы в хирургическом стационаре

   Так, по нашим данным, чувствительность госпитальных штаммов Enterobacter spp. к амоксициллин/клавуланату составляет 40%, к цефуроксиму - 30%, к гентамицину - 50%; чувствительность Staphylococcus aureus к оксациллину составляет 67%, к линкомицину - 56%, к ципрофлоксацину - 50%, к гентамицину - 50%. Чувствительность штаммов Pseudomonas aeruginosa к цефтазидиму в разных отделениях не превышает 80%, к гентамицину - 50%.
Таблица 2. Программа антибактериальной терапии инфекций, вызванных S.aureus

    Возросший уровень резистентности госпитальных возбудителей инфекций следует учитывать при планировании антибиотикотерапии. Знание основных тенденций резистентности наиболее важных возбудителей госпитальных хирургических инфекций необходимо при выборе антибиотика для конкретного больного, а также при разработке программ и формуляров антибактериальной терапии в стационаре.
Таблица 3. Этиологическое значение энтерококков при выделении из разного биологического материала при госпитальных инфекциях

   В настоящей работе представляется целесообразным кратко остановиться на проблемах лечения госпитальных хирургических инфекций, вызванных микроорганизмами, для которых характерно развитие множественной резистентности (табл. 1).    

Таблица 4. Режим дозирования антибиотиков при инфекции, вызванной P.aeruginosa

Стафилококки
   Являются частыми возбудителями госпитальных инфекций. Особенно велико их значение в отделениях реанимации и интенсивной терапии, где на их долю приходится до 50% всех случаев инфекций.
   Наибольшее клиническое значение среди стафилококков имеет золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus). У здоровых людей этот микроорганизм с высокой частотой обнаруживается на кожных покровах, слизистых оболочках верхних дыхательных путей (прежде всего носа), реже - в желудочно-кишечном тракте, в дистальных отделах мочеполовых путей. Несмотря на то, что S.aureus обладает рядом факторов вирулентности (адгезинами, токсинами), здоровый организм при сохранности барьерных функций эпителия успешно противостоит развитию инфекции.
   Выделение S.aureus из клинического материала практически всегда свидетельствует о его этиологической значимости. S.aureus является одним из наиболее актуальных возбудителей госпитальных инфекций практически любой локализации, но наиболее значима его роль при инфекциях кожи и мягких тканей, пневмонии (особенно связанной с искусственной вентиляцией легких), эндокардита, катетер-ассоциированной инфекции.
   Основной механизм резистентности стафилококков связан с продукцией бета-лактамаз, разрушающих природные и некоторые полусинтетические пенициллины (ампициллин, карбенициллин, пиперациллин, азлоциллин и др.). Этот механизм устойчивости стафилококков опосредован плазмидами и часто ассоциируется также с устойчивостью к макролидным антибиотикам, тетрациклинам, хлорамфениколу и некоторым другим препаратам. В то же время устойчивы к гидролизу этими ферментами пенициллиназостабильные пенициллины (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин) и цефалоспорины. В настоящее время большинство штаммов S.aureus продуцирует бета-лактамазы (около 90%). В этой связи при выделении S.aureus из клинического материала надо безусловно предполагать его устойчивость к пенициллину. Препаратом выбора при лечении инфекций, вызванных S.aureus, является оксациллин (суточная доза 4-8 г/сут, при эндокардите, менингите - 12 г/сут), альтернативными средствами - цефалоспорины I поколения (цефазолин) и II поколения (цефуроксим); эффективны также цефалоспорины III и IV поколений. При аллергии к бета-лактамам следует использовать линкозамиды (линкомицин, клиндамицин).
   Другой механизм устойчивости S.aureus связан с продукцией измененного пенициллинсвязывающего белка (PSP2a). В этом случае наблюдается устойчивость к метициллину (оксациллину), а также всем другим бета-лактамным антибиотикам. Хотя в некоторых случаях in vitro оксациллин (метициллин)-резистентные стафилококки (MRSA) проявляют чувствительность к некоторым бета-лактамам, в клинике, как правило, эти препараты неэффективны. Поэтому при выделении S.aureus, устойчивого к оксациллину, подразумевается его устойчивость к другим бета-лактамам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам). Важно, что часто у этих штаммов стафилококков наблюдается ассоциированная устойчивость к аминогликозидам, макролидам, линкозамидам, тетрациклинам. Частично сохраняют активность фторхинолоны (примерно 50% штаммов), однако их клиническая эффективность при MRSA-инфекции невысока. Большинство штаммов MRSA сохраняют чувствительность к рифампицину, фузидину, в некоторой степени - к ко-тримоксазолу, однако режимы лечения MRSA-инфекции этими препаратами не разработаны. По нашим данным, при нетяжелой MRSA-инфекции эффективны комбинации рифампицина с ко-тримоксазолом, рифампицина с ципрофлоксацином. Препаратами выбора при жизнеопасной инфекции, вызванной MRSA, являются гликопептидные антибиотики (ванкомицин, тейкопланин) и новый антибактериальный препарат класса оксазолидинов линезолид.
   С практических позиций при определении программы терапии стафилококковой инфекции важно получение результата из микробиологической лаборатории о чувствительности S.aureus к оксациллину: при чувствительных штаммах препаратом выбора является оксациллин (табл. 2); при MRSA необходимо дополнительное исследование на чувствительность к рифампицину, фузидину, ко-тримоксазолу, ципрофлоксацину; исследовать чувствительность S.aureus к гликопептидам и линезолиду нерационально, так как все штаммы в настоящее время чувствительны к этим препаратам.    

Энтерококки
   Характеризуются низкой патогенностью. У здорового человека колонизуют кишечник, могут определяться в полости рта. Энтерококки часто выделяются при хирургических инфекциях, однако оценить их этиологическое значение сложно. Энтерококки часто выделяются при интраабдоминальных инфекциях, причем практически всегда в ассоциации с другими бактериями, их самостоятельное этиологическое значение при этих заболеваниях маловероятно. При раневых инфекциях энтерококки обычно колонизируют очаг инфекции, однако также всегда выделяются в ассоциации с другими микроорганизмами и не имеют самостоятельного клинического значения. Более значима роль энтерококков при инфекциях мочевыводящих путей, а также при инфекционном эндокардите. Этиологическая значимость энтерококков при выделении из разного биологического материала представлена в табл. 3.
   Наиболее важное практическое значение имеют Enterococcus faecalis и E.faecium. Последний встречается значительно реже, но, как правило, характеризуется устойчивостью ко всем антибактериальным средствам, кроме гликопептидов и линезолида.
   Большинство штаммов E.faecalis чувствительно к ампициллину, который является препаратом выбора при этой инфекции (как правило, в комбинации с гентамицином). При неэффективности этой комбинации следует использовать ванкомицин или тейкопланин. При инфекции, вызванной E.faecium, наиболее надежным режимом терапии является комбинация ванкомицина (или тейкопланина) и гентамицина.   

Enterobacteriaceae
   Представители семейства Enterobacteriaceae занимают ведущее место в этиологии хирургических инфекций и могут быть причиной инфекции практически любой локализации. Наиболее важными представителями этого семейства являются Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Enterobacter spp., Citrobacter spp.
   Основной механизм резистентности этих микроорганизмов связан с продукцией бета-лактамаз. Наиболее серьезной клинической проблемой в настоящее время является продукция некоторыми представителями энтеробактерий бета-лактамаз расширенного спектра (ESBL), которые разрушают цефалоспорины III и частично IV поколения. Наиболее частыми продуцентами ESBL являются Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, реже - Proteus vulgaris, Enterobacter spp., Serratia marcescens. Этот феномен достаточно широко распространен в медицинских учреждениях нашей страны. По данным многоцентрового исследования "Micromax", в стационарах Москвы в 1999 г. частота продукции ESBL у Klebsiella spp. наблюдалась в 0-93%, у E.coli - в 8-48% (С.В. Сидоренко, 2000).
   Практические сложности связаны с тем, что стандартные методы оценки антибиотикочувствительности часто (до 30%) не выявляют этот механизм резистентности. Поэтому при выделении энтеробактерий, устойчивых in vitro к одному из тестируемых цефалоспоринов III поколения, следует ожидать, что и другие цефалоспорины III поколения будут неэффективны. Факторами риска инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими ESBL, являются:
   - длительная госпитализация, особенно нахождение в отделениях интенсивной терапии и реанимации;
   - предшествующее лечение цефалоспоринами III поколения.
   Штаммы энтеробактерий, продуценты ESBL, наиболее распространены в отделениях неонатальной реанимации, термической травмы, трасплантации.
   Важно, что устойчивость штаммов-продуцентов ESBL к цефалоспоринам III поколения часто ассоциируется с устойчивостью к аминогликозидам, иногда - к фторхинолонам и цефалоспоринам IV поколения. Активность in vitro и клиническую эффективность в отношении этих микроорганизмов могут сохранять ингибитор-защищенные пенициллины (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам), однако наиболее надежным режимом антибактериальной терапии являются карбапенемы (имипенем, меропенем) [Paterson D, 21st ICC, Birmingham, 1999]. При частом выделении в стационаре энтеробактерий, продуцирующих ESBL (> 50% штаммов), применение цефалоспоринов III поколения при госпитальных инфекциях должно быть сведено к минимуму, если не исключено полностью.   

Pseudomonas aeruginosa
   Синегнойная палочка является частым возбудителем госпитальных инфекций, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Благодаря способности существовать во влажной среде P.aeruginosa контаминирует разнообразные растворы (в том числе и дезинфектанты), оборудование и поверхности. Следствием широкого распространения P.aeruginosa в госпитальной среде является быстрая колонизация слизистых оболочек и кожных покровов пациентов. С практических позиций в отделениях реанимации при выделении P.aeruginosa важно отличать инфекцию от колонизации, так как последняя происходит достаточно быстро: в течение 2-3 дней после интубации или постановки мочевого катетера этот микроорганизм, как правило, начинает выделяться из эндотрахеального аспирата или мочи.
   P.aeruginosa обладает многочисленными факторами вирулентности, причем мощным индуктором системной воспалительной реакции является липополисахарид этого микроорганизма. Для P.aeruginosa характерны различные механизмы устойчивости - гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз, снижение проницаемости клеточной стенки для антибиотиков, активное выведение препарата из клетки.
   Вследствие наличия у P.aeruginosa различных факторов вирулентности инфекции, вызываемые ею, потенциально опасны и обычно характеризуются тяжелым течением. В частности, приводятся данные о высокой летальности при госпитальной пневмонии у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких, вызванной P.aeruginosa (50-70%). Вследствие наличия у P.aeruginosa различных механизмов устойчивости нередки случаи выделения штаммов этого микроорганизма с множественной устойчивостью к большинству, иногда ко всем антибиотикам. Поэтому лечение инфекций, вызванных P.aeruginosa, достаточно сложно и малоэффективно без адекватного микробиологического контроля, учитывая трудно прогнозируемую чувствительность этого микроорганизма и возможность развития резистентности в процессе терапии.
   Для успешного лечения инфекции, вызванной P.aeruginosa, необходимо строгое соблюдение трех условий:
   - адекватный антибактериальный препарат с антипсевдомонадной активностью с учетом чувствительности;
   - адекватный режим дозирования;
   - комбинированная терапия.
   В настоящее время в распоряжении клиницистов имеется ограниченный круг антибактериальных средств, активных в отношении P.aeruginosa. В порядке убывания степени активности in vitro эти препараты могут быть представлены в следующем порядке:
   Меропенем > имипенем > цефтазидим > ципрофлоксацин = цефепим > тобрамицин > амикацин > офлоксацин = цефоперазон = пиперациллин/тазобактам > тикарциллин/клавуланат > гентамицин.
   Чувствительность P.aeruginosa к этим препаратам в каждом конкретном случае предсказать сложно. Не выявлено резистентности P.aeruginosa только к полимиксину, однако этот антибиотик в настоящее время мало доступен.
   Вторым важным условием успешной терапии псевдомонадной инфекции является применение препаратов в адекватной дозе (табл. 4).
   С целью усиления бактерицидного эффекта и предотвращения развития резистентности в процессе терапии инфекции, вызванные P.aeruginosa, требуют комбинированной терапии. Обычно назначают комбинации бета-лактама с аминогликозидом, фторхинолона с аминогликозидом. Менее изучена комбинация бета-лактамов и фторхинолонов.
   В современных условиях рациональное планирование антибактериальной терапии в стационаре возможно только с учетом микробиологического мониторинга и знаний наиболее важных механизмов резистентности возбудителей внутрибольничных инфекций. 

/media/consilium/00_04c/7.shtml :: Monday, 27-Nov-2000 21:43:40 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster