| Том 3/N 2/2001 |
АТЕРОСКЛЕРОЗ |
Развитие тахифилаксии у пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Пер.: Елагин Р.И.
Применение
ингибиторов
3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А
(ГМГ-КоА)-редуктазы (статинов) для
лечения гиперхолестеринемии
позволило существенно повлиять на
прогрессирование ишемической
болезни сердца (ИБС). Терапия
статинами ведет к снижению
количества серьезных
сердечно-сосудистых катастроф,
смертности от ИБС и общей
смертности. Результаты
долговременных клинических
испытаний позволили предположить,
что достигнутое снижение
холестерина липопротеинов низкой
плотности (ХС ЛПНП) является
достаточно стабильным и
сохраняется в течение более чем 5
лет приема этих препаратов. Однако
в клинической практике у пациентов,
получающих одни и те же дозы
статинов, со временем часто
отмечается постепенное повышение
ХС ЛПНП. Подобные наблюдения
пытались объяснить нарушением
пациентами режима лечения. Другое
возможное объяснение –
тахифилаксия (снижение лечебного
эффекта при повторных введениях
лекарственного средства). Целью
данной работы явилось изучение
динамики ХС ЛПНП у пациентов,
получающих статины (аторвастатин,
флувастатин, ловастатин,
правастатин или симвастатин), для
оценки возможности тахифилаксии.
Методы.
Ретроспективно были
проанализированы результаты
наблюдения за липидным спектром 254
пациентов, которые имели показания
к липид-снижающей терапии; получали
монотерапию статинами в неизменной
дозе 300 дней и более; не переносили
серьезных сердечно-сосудистых
осложнений в течение периода
наблюдения; не получали инсулина,
гипогликемических препаратов,
гормональной заместительной
терапии, глюкокортикоидов и
диуретиков; и у которых была
возможность оценить ХС ЛПНП.
Для каждого из
пациентов с помощью линейного
регрессионного анализа был
рассчитан наклон линии “ХС ЛПНП –
время”, после чего были вычислены
средние показатели наклона
(мг/дл/нед.) для каждой из доз
каждого из статинов. Положительный
наклон линии регрессии расценивали
как тахифилаксию к препарату.
Результаты.
Наибольшее снижение уровня ХС ЛПНП
наблюдалось при всех изученных
дозах через 6–8 нед лечения. При
дальнейшей терапии тахифилаксия
была выявлена у пациентов,
получавших аторвастатин в дозах 10
или 20 мг (прирост ХС ЛПНП был
статистически значимым по
сравнению с эквивалентными дозами
симвастатина). Если, однако,
рассматриваемые дозы являлись
результатом увеличения ранее
принимаемых доз аторвастатина,
тахифилаксии по сравнению с
эквипотентными дозами
симвастатина не наблюдалось.
Остальные статины во всех
оцененных дозах тахифилаксии не
вызывали.
Было также
проведено моделирование кинетики
тахифилаксии. Кинетика ХС ЛПНП при
приеме аторвастатина имела
двухфазный характер: после
первоначального снижения ХС ЛПНП
(фаза I) наблюдалось его
гиперболическое (фаза II) повышение
до достижения фазы плато (+15% по
сравнению с его наименьшим
достигнутым уровнем) спустя
приблизительно 220 дней с момента
наибольшего снижения.
Учитывая
природу ГМГ-КоА-редуктазы и
гиперболический характер
увеличения ХС ЛПНП, была
разработана одноферментная его
кинетическая модель, которая с
высокой точностью позволяет
прогнозировать уровень ХС ЛПНП при
приеме аторвастатина.
Обсуждение.
Различная степень снижения ХС ЛПНП
при лечении аторвастатином в
зависимости от длительности его
приема наблюдалась и ранее.
Например, в одном из исследований
аторвастатин в дозе 80 мг к 8 нед
лечения вызывал 55% снижение ХС ЛПНП;
в другом исследовании при
применении того же препарата в той
же дозе через 18 мес терапии
снижение составило 46%.
Результаты
настоящего исследования также
указывают, что аторвастатин –
препарат с длительным периодом
полувыведения – вызывает
тахифилаксию, тогда как другие
препараты группы статинов, имеющие
короткий период полувыведения,
таким свойством не обладают.
Возможное объяснение этого факта
заключается в особенностях
внутриклеточного холестеринового
гомеостаза, который поддерживается
за счет двух процессов: синтеза
холестерина внутри клетки и
рецептор-зависимого эндоцитоза ХС
ЛПНП сыворотки. Доказано, что
ингибирование ключевого фермента
клеточного синтеза холестерина –
ГМГ-КоА-редуктазы – ведет к
активации ЛПНП- рецепторов. В
условиях приема долго
удерживающегося в организме
аторвастатина происходит
длительная инактивация
ГМГ-КоА-редуктазы, что ведет к
быстрому увеличению экспрессии
ЛПНП-рецепторов, усилению
эндоцитоза ХС ЛПНП, и , как
следствие – к снижению ХС ЛПНП
сыворотки. Если эндоцитоз не
позволяет поддержать клеточный
гомеостаз холестерина, развивается
гиперпродукция ГМГ-КоА-редуктазы, и
активность внутриклеточного
синтеза холестерина
восстанавливается, потребность в
рецепторах, связывающих ХС ЛПНП,
уменьшается, а содержание ХС ЛПНП
сыворотки вновь увеличивается. Эта
же модель может объяснить и слабую
тахифилаксию (или ее отсутствие)
при постепенном наращивании
(титровании) доз аторвастатина.
Препараты же с
небольшим периодом полувыведения
вызывают кратковременное
угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, не
блокируя полностью синтез
холестерина в клетке. Поэтому
однажды достигнутый уровень
экспрессии ЛПНП-рецепторов
практически не будет меняться.
Данную концепцию подтверждает и
кинетическая модель,
использованная в данном
исследовании.
Выводы данной
работы основываются на
ретроспективном анализе данных и
должны быть подтверждены
достаточно мощными проспективными
исследованиями.
Литература:
Cromwell W.C., Ziajka P.E. Development of tachyphylaxis among
patients taking HMG CoA reductase inhibitors. / Am J Cardiol 2000; 86: 1123-1127.
/media/consilium/01_02/102.shtml :: Sunday, 22-Apr-2001 15:00:27 MSD
