Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 3/N 8/2001 ПЕДИАТРИЯ

Итоги и перспективы использования вакцины “Энджерикс В” для профилактики инфекции вирусом гепатита B


Материал подготовил: Елагин Р.И.


  Вирус гепатита В (HBV) остается важной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Только в США насчитывается приблизительно 1–1,25 млн инфицированных, ежегодно инфицируются 10 тыс. – 15 тыс. человек и 4,5 тыс. – 5,5 тыс. больных ежегодно погибают от последствий HBV-инфекции. В России современную эпидемическую ситуацию с гепатитом В также следует признать очень серьезной. Показатели заболеваемости выросли за последние 7 лет в 2,5 раза и достигли в 1999 г. 43,3 на 100 тыс. населения. Гепатит В с 1998 г. доминирует в этиологической структуре острых вирусных гепатитов в России. Согласно оценкам ВОЗ, на земном шаре насчитывается свыше 350 млн носителей вируса гепатита В. Лица молодого возраста имеют больший риск развития хронического носительства HBV-инфекции и связанной с ней патологии, чем пожилые.
   Более 20 лет назад появились первые – плазменные - вакцины против гепатита В, которые получали из плазмы крови вирусоносителей. Тогда же в некоторых странах с целью ограничения распространения HBV-инфекции были приняты программы, согласно которым вакцинировать предполагалось лиц высокой группы риска. Эти программы потерпели неудачу по двум причинам – во-первых, в связи с тем, что лишь менее половины всех случаев гепатита В наблюдается у лиц группы высокого риска, а во-вторых, из-за боязни возможной передачи вируса через такие вакцины.
   Возможность контроля HBV-инфекции появилась в связи с развитием генно-инженерных технологий. В 1984 г. в лабораториях SmithKline Beecham Biologicals (Риксенсарт, Бельгия) была разработана первая рекомбинантная (дрожжевая) вакцина против гепатита В. Уже в 1986 г., после серии успешных клинических испытаний, эта вакцина, получившая коммерческое название "Энджерикс В", была разрешена к применению в клинической практике и начала активно применяться. Энджерикс В и другие созданные позже вакцины дали медикам инструмент для глобального решения проблемы HBV-инфекции.
   Рекомбинантная вакцина “Энджерикс В” представляет собой неинфекционную вакцину, включающую субъединицу HBV – поверхностный антиген вируса (HBs-антиген). Энджерикс В продуцируется дрожжевыми клетками Saccharomyces cerevisiae и содержит негликозилированные частицы HBsAg (точнее – S-белковый компонент), адсорбированные на гидроокиси алюминия. В качестве консерванта использован тиомерсал.
   К 1991-1993 г. ВОЗ, UNICEF, многие правительства, национальные и региональные медицинские ассоциации приняли решение включить вакцинацию детей и подростков против гепатита В в расширенную программу иммунизации (EPI). В настоящее время во многих странах мира программы по вакцинации детей и подростков успешно выполняются. Например, во многих странах Восточной и Юго-Восточной Азии, Тихого Океана и Ближнего Востока, которые являются высокоэндемичными по гепатиту В, процент охвата детей и подростков достиг 65–100%. В настоящее время рекомендации ВОЗ не выполняются только в двух группах стран: во-первых, это ряд стран Африки, которые испытывают финансовые трудности с закупкой вакцины, а во-вторых, в низкоэндемичных странах, таких как Ирландия, Нидерланды и страны Скандинавии.
   В настоящее время опыт практического использования вакцины “Энджерикс В” превышает 15 лет. За это время было использовано свыше 650 млн доз вакцины, проведено свыше 250 ее клинических испытаний. Эта вакцина разрешена к применению в 185 странах мира. Широкое использование рекомбинантной вакцины “Энджерикс В” в схемах массовой вакцинации подтвердило ее безопасность и отличную клиническую переносимость. Оценив результаты введения около 12 млн доз вакцины “Энджерикс В” новорожденным и детям, Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных препаратов (FDA) США одобрило применение этой вакцины в указанных возрастных группах. Вакцина “Энджерикс В” является препаратом выбора для программ массовой иммунизации детей, поскольку это наиболее изученная и применяемая вакцина в мире.
   В России вакцину “Энджерикс В” начали использовать более 10 лет назад – в 1990 г. В конце 1989 г. правительство бывшего Советского Союза приобрело 1 млн доз этой вакцины у компании “SmithKline Beecham”, и в декабре 1989 г. был издан специальный приказ Минздрава, разрешающий ее использование на территории СССР. Первоначально ее применяли всего на 5 административных территориях России, а также в некоторых областях других республик бывшего СССР для вакцинации против гепатита В, главным образом медицинских работников и детей, родившихся у матерей-носителей HBsAg. Кроме того, эта вакцина использовалась в Москве и Санкт-Петербурге для иммунизации небольшого числа лиц из других групп риска (пациентов, находящихся на гемодиализе, членов семей больных хроническим гепатитом В, студентов медицинских училищ, воспитанников детских интернатов). На ряде высокоэндемичных территорий были привиты небольшие когорты новорожденных. В результате применения вакцины “Энджерикс В” у лиц из группы риска в России была подтверждена ее высокая эффективность, иммуногенность и безопасность.
   В то же время результаты шестилетнего (1990–1995 гг.) проведения вакцинопрофилактики гепатита В только среди лиц группы риска показали, что таким путем невозможно существенно повлиять на активность эпидемического процесса, заметно уменьшить показатели заболеваемости и уровень носительства HBV в популяции. В связи с этим, учитывая опыт других стран, в России была принята новая стратегия вакцинопрофилактики гепатита В: иммунизация новорожденных и детей первого года жизни, а также подростков. К настоящему времени в России использовано более 6 млн доз вакцины “Энджерикс В”, она применяется в 75 субъектах Российской Федерации.
   Иммуногенность вакцины “Энджерикс В” неоднократно изучалась как у взрослых и лиц подросткового возраста, так и у детей и новорожденных. В исследованиях, проводившихся среди лиц старше 18 лет, в большинстве случаев использовали схему трехкратного введения вакцины (внутримышечно) в дозе 20 мкг, при которой вторую дозу вводили через 1 мес после первой, а третью – через 6 мес после первого введения (0, 1, 6 мес). Было продемонстрировано, что через 1 мес после введения первой дозы показатели серопротекции (т.е. процент лиц, у которых к этому времени определялись антиHBs-антитела в концентрации более 10 МЕ/л) составили 13–20%, через месяц после введения второй дозы – 53–67%, и через месяц после третьей дозы – 93–100%. Средние геометрические показатели титров анти-HBs-антител в эти моменты времени составили 8–42, 8–50 и 735–22601 ЕД/л соответственно.
   Исследовали и другую, тоже рекомендованную фирмой-производителем, схему ускоренной иммунизации: 0, 1 и 2 мес, с введением бустер-дозы через 12 мес. При ускоренной схеме через 3 мес показатели серопротекции были несколько выше, чем при обычной схеме вакцинации (82–96%), но титры антител были достоверно ниже.
   Новорожденные и дети первого года жизни, как правило, хорошо отвечают на введение вакцины “Энджерикс В”. В двух крупных исследованиях показатели серопротекции через 1 мес после завершения стандартной схемы вакцинации 0, 1 и 6 мес составили 96–97%, а средние геометрические титры антиHBs-антител варьировали от 85 до 3142 ЕД/л. Следует отметить, что для вакцинации маленьких детей производитель рекомендует дозу 10 мкг, эта доза универсальна, т.е. нет необходимости расчета дозы в зависимости от возраста ребенка и его массы тела.
   Вакцина также высокоиммуногенна и у детей, родившихся от матерей-носительниц HВsAg и HВeAg, причем детям не требуется одновременного введения дорогостоящего анти-HВs-иммуноглобулина. Исследования, проведенные в Таиланде и Тайване (место проведения исследований выбрано в связи с тем, что в этих странах велика доля HВeAg- и HВsAg-позитивных женщин детородного возраста), показали, что процент серопротекции к годовалому возрасту после вакцинации новорожденных по стандартной схеме варьировал от 94 до 100% при средних геометрических титрах антител 158–371 ЕД/л, и одновременное введение иммуноглобулина не повышало показателей серопротекции.
   Многочисленные исследования в России и за рубежом демонстрируют также, что “Энджерикс В” весьма эффективна и у новорожденных с пониженным белковым питанием, детей, инфицированных ВИЧ или HCV, страдающих сахарным диабетом, лейкозами или другими заболеваниями крови, а также у детей с перинатальными травмами ЦНС, у недоношенных. Недоношенные новорожденные считаются иммунологически незрелыми, поэтому вакцинацию у них часто откладывают до достижения адекватной массы тела. В то же время, поскольку у детей матерей, имеющих HBsAg, отмечен повышенный риск развития хронического носительства вируса, они должны быть вакцинированы как можно раньше. Изучение эффективности ускоренной схемы вакцинации недоношенных новорожденных (при рождении, через 15 и 45 дней после рождения) показало, что к моменту завершения вакцинации сероконверсия достигается более чем у 95% детей, причем зависимости степени иммунной реакции от гестационного возраста и массы тела при рождении обнаружено не было. Иными словами, недоношенные новорожденные отвечают на модифицированную схему вакцинации против HBV так же, как доношенные – на вакцинацию по классической схеме (0, 1, 6 мес).
   В настоящее время особое значение приобретает вакцинация лиц подросткового возраста, поскольку современные подростки (особенно старшего возраста), во-первых, родились до того, как началось широкое внедрение иммунопрофилактики против гепатита В, а во-вторых, вступают в “возраст риска” по инфицированию HBV. В ряде исследований продемонстрировано, что показатели серопротекции у лиц подросткового возраста после вакцинации близки к таковым у взрослых.
   Перечисленные результаты многочисленных исследований позволяют сделать вывод: поскольку показатели серопротекции после иммунизации вакциной “Энджерикс В” близки к 100%, в проведении контрольных измерений уровня антител у вакцинированных нет необходимости.
   Важной целью вакцинопрофилактики является достижение долговременной защиты, при которой в популяции поддерживается высокий уровень иммунитета и отсутствует необходимость в ревакцинации. В настоящее время в схемах иммунизации многих стран сохраняются рекомендации ревакцинации даже здоровым лицам, если уровень антител к HBsAg (анти-HBs-антител) снижается до концентрации менее 10 мЕД/мл. Однако современные научные данные показывают, что для поддержания длительного иммунитета к HВV у лиц без иммунодефицита ревакцинация не требуется. Было продемонстрировано, что у лиц, вакцинированных в прошлом, у которых уровень анти-HBs-антител снизился до небольших значений или даже не определяется вообще, в течение всего 4 дней после воздействия вируса наращивается анамнестический иммунный ответ. В начале инфекции, когда вирус поражает небольшое количество гепатоцитов, быстрая продукция антител В-лимфоцитами памяти может предотвратить распространение вируса на другие клетки, тем самым прекращая инфекцию до того, как появится риск ее хронизации. Действительно, яркая, клинически проявившаяся инфекция, при которой может быть выявлен HBsAg, у здоровых лиц, прошедших вакцинацию, не наблюдалась. Субклинические формы инфекции характеризуются транзиторной виремией, отсутствием симптомов и ведут лишь к появлению в сыворотке анти-HBcor. Согласно новым рекомендациям, ревакцинация необходима только в группе иммуноскомпрометированных лиц: больным, находящимся на гемодиализе, ВИЧ-инфицированным, а также пациентам, имеющим хронические заболевания печени или хроническую почечную недостаточность. Кроме того, ревакцинация показана медицинским работникам.
   Несколько исследований посвящено сравнению иммуногенности вакцины “Энджерикс В” с другой имеющейся рекомбинантной вакциной “Рекомбивакс-НВ”. Рекомендуемая доза для взрослых вакцины “Энджерикс В” – 20 мкг, а вакцины “Рекомбивакс-НВ” – 10 мкг; для детей рекомендуемые дозы 10 и 5 мкг соответственно. В одном из исследований, в котором обе вакцины сравнивали на равной антигенной основе (т.е. 10 и 10 мкг), вакцина “Энджерикс В” оказалась несколько менее иммуногенной. Однако сравнение этих вакцин в их рекомендуемых дозах у взрослых и детей показало, что вакцина “Энджерикс В” в дозе 20 и 10 мкг вызывает более быстрый и сильный иммунный ответ и образование более высоких титров антител, чем вакцина “Рекомбивакс-НВ” в дозе 10 и 5 мкг. Аналогичные выводы были сделаны и после сравнения рекомендуемых доз (10 и 5 мкг) у подростков.
   Исследования иммуногенности подкреплены изучением протективной эффективности вакцины “Энджерикс В” на основе наблюдения за пациентами в течение длительного времени. Протективную эффективность вакцины “Энджерикс В” изучали в течение 8 лет у 425 детей, родившихся от матерей-носителей HBeAg. Некоторым из таких детей в возрасте 61 месяц проводили ревакцинацию. Лишь 2,5–4% вакцинированных в течение первого года жизни стали хроническими носителями вируса гепатита В. Хронический персистирующий гепатит В (наличие которого определяли по присутствию анти-HBcor-антител при отсутствии HBsAg или клинически) в течение 8-летнего наблюдения был зафиксирован у 8–12% детей. Наблюдение за 119 гомосексуальными мужчинами в течение 3 лет показало, что только у двоих в период иммунизации (первые 7 мес наблюдения) в сыворотке транзиторно находили маркеры HBV-инфекции; ни у одного из них после 7-месячного периода маркеры HBV-инфекции не определялись. Аналогичные наблюдения проводили и в России; так, из 55 тыс. медицинских работников Москвы, трехкратно привитых против гепатита В, лишь 2 заболели гепатитом В. Показатель заболеваемости гепатитом В составил 3,6 на 100 тыс. привитых медиков, в то время как среди невакцинированных медицинских работников этот показатель был в разные годы в 18–23 раза выше.
   Максимальный охват населения земного шара (и прежде всего детей) первичной иммунизацией в настоящее время должен стать целью вакцинации против гепатита В. В связи с этим были проведены работы, целью которых явилось изучение иммунного ответа при одновременном введении нескольких вакцин. Было показано, что одновременное назначение вакцины “Энджерикс В” и вакцин против столбняка, дифтерии, коклюша, полиомиелита, Haemophilus influenzae типа В, БЦЖ (в том числе БЦЖ российского производства) не сказывается отрицательно ни на показателях анти-HBs-сероконверсии/серопротекции, ни на иммунном ответе к любой другой одновременно назначаемой вакцине. Ранее считалось, что вакцину против гепатита В не следует вводить в одно и то же место с другими вакцинами. Дальнейшие исследования показали, однако, что вакцина “Энджерикс В” полностью совместима с другими вакцинами, и в развитых странах уже созданы и успешно используются комбинированные вакцины на основе коклюшно-дифтерийно-столбнячных вакцин (АКДС) с компонентом для профилактики HBV. Создана и успешно применяется двухвалентная вакцина для профилактики гепатита А и гепатита В; они обеспечивают эффективную защиту от вирусных гепатитов, особенно у лиц, направляющихся в эндемичные районы.
   Побочные эффекты, связанные с введением вакцины “Энджерикс В”, подробно изучены и, как правило, являются легкими и быстро преходящими. Согласно данным 60 клинических испытаний приблизительно треть иммунизированных взрослых вообще не отмечают никаких побочных явлений. Среди описанных местных реакций наиболее частыми являются легкая болезненность в области введения, продолжающаяся 1–2 дня (23% вакцинированных), а также уплотнение кожи в месте инъекции (8%). Наиболее частыми общими реакциями являются слабость (15%) и головная боль (9%). Корреляции между дозой вакцины (в интервале 2,5–40 мкг) и выраженностью побочных явлений обнаружено не было. Существует тенденция к уменьшению количества и выраженности побочных эффектов при каждом последующем введении вакцины; так, 46,3%, 60,2% и 65,4% здоровых вакцинированных сообщали об отсутствии у них побочных эффектов при введении первой, второй и третьей доз соответственно.
   Среди детей и новорожденных частота побочных эффектов значительно ниже. Согласно разным источникам отсутствие симптомов наблюдалось у 87–94% вакцинированных детей и новорожденных. Болезненность в области инъекции наблюдалась приблизительно у 5% детей; среди новорожденных наиболее частым симптомом являлось небольшое повышение температуры тела (3%).
   Согласно данным постмаркетингового наблюдения, проведенного с 1988 г. и включившего анализ введения более чем 4,5 млн доз вакцины “Энджерикс В”, у вакцинированных наблюдались такие преходящие явления, как тошнота, сыпь, головная боль, лихорадка, слабость и местные явления в области инъекции с частотой менее 1 случая на 85 тыс. введенных доз. Реже встречались повышенная утомляемость, гриппоподобные симптомы, рвота, головокружение, зуд, артралгии и миалгии, диарея, крапивница, парестезии и сонливость.
   О возникновении серьезных побочных эффектов у пациентов, иммунизированных вакциной “Энджерикс В”, сообщалось крайне редко. Причинно-следственной связи между введением вакцины и развитием некоторых хронических заболеваний (рассеянный склероз, ревматоидный артрит и другие аутоиммунные или неврологические расстройства) выявлено не было. В литературе встречаются лишь описания единичных случаев возникновения у когда-либо иммунизированных вакциной “Энджерикс В” лиц таких заболеваний, как артрит, синдром Эванса, тромбоцитопеническая пурпура, системная красная волчанка, острый гломерулонефрит, преходящие нарушения функции печени, генерализованные аллергические реакции и кожные реакции (васкулит, мультиформная эритема, красный плоский лишай). Сообщалось также о случаях гиперчувствительности к консерванту – тиомерсалу и к небольшим количествам антигенов грибка Saccharomyces cerevisiae, присутствующих иногда в вакцине.
   В настоящее время интенсивно ведутся работы по созданию вакцин, содержащих более чем один антиген вируса (т. е. помимо S-протеина, пре-S1- и пре-S2-последовательности белковой оболочки вируса). Будут ли такие вакцины более эффективны, пока неизвестно.
   Итак, вакцина “Энджерикс В” за годы своего существования твердо зарекомендовала себя как высокоиммуногенная, эффективная и хорошо переносимая вакцина. Миллионы детей во всем мире уже иммунизированы ею и, тем самым, защищены от тяжелых последствий HBV-инфекции. С другой стороны, больше половины детей на земном шаре еще не иммунизированы, и многие из них могут стать носителями инфекции, заражать других и погибнуть от хронических заболеваний печени.
   Значительный рост показателей заболеваемости гепатитом В в нашей стране в последние годы, что связано с распространением в настоящее время среди молодежи наркомании и либерализацией среди них сексуальных отношений, диктует необходимость совершенствования работы по профилактике HBV-инфекции. Следует признать, что в России вакцинопрофилактике принадлежит сейчас главная роль в борьбе с HBV. Несомненно, что за последние годы в стране много сделано в этой области. Однако масштабы этой работы еще не полностью соответствуют серьезности эпидемической ситуации. В самое ближайшее время в России планируется значительная активизация работы по вакцинопрофилактике гепатита В; эту работу следует признать неотложной, поскольку от успешности ее выполнения зависит здоровье будущих поколений жителей России.   

Литература:

1. Шахгильдян И.В. , Хухлович П.А., Михайлов М.И. , Кузин С.Н., Ясинский А.А., Лыткина И.Н., Храпунова И.А., Романенко В.В., Хасанова В.А., Ананьев В.А. Итоги 10-летнего применения вакцины Engerix B для профилактики НВ-вирусной инфекции в России. НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Федеральный, Московский городской и Свердловский областной центры Госсанэпиднадзора, 2001.
2. Adkins J. C. and Wagstaff A. J. Recombinant hepatitis B vaccine. A review of its immunogenicity and protective efficacy against hepatitis B Biodrugs 1998; 10 (2): p. 137-158.
3. Andre F., Coates T., Wilson R., Patrick G., Watson V. Meta-analysis of published clinical studies on two yeast-derived hepatitis B vaccines to determine attainable seroprotection rates Antiviral therapy 2000; 5 (Suppl. 1): B45, abstract B082.
4. Assad S., Francis A. Over a decade of experience with a yeast recombinant hepatitis B vaccine Vaccine 2000; 18: p. 57-67.
5. Banatvala J., Van Damme P., Oehen S. Lifelong protection against hepatitis B: the role of vaccine immunogenicity in immune memory Vacine 2001; 19: p. 877-885
6. Coates T., Wilson R., Patrick G., Andre F., Biol M.I., Watson V. Hepatitis B vaccines: assessment of the seroprotective efficacy of two recombinant DNA vaccines Clin Ther 2001, 23(3): 392-03.
7. Ferreri R., Adinolfi B., Limardi C., Franco E., Matano A. Hepatitis B vaccination: evaluation of a short-interval dosing schedule in low-weight newborns Current therapeutic research 1992; 52 (3): 493-497.
8. Leroux-Roels G., Abraham B., Fourneau M., De Clercq N.,Safary A. A comparison of two commercial recombinant vaccines for hepatitis B in adolescents Vaccine 2001 (19): p. 937-9.
9. Vryheid R.E., Kane M.A., Muller N., Schatz G.C., Bezabeh S. Infant and adolescent hepatitis B immunization up to 1999: a global overview Vaccine 2001; 19: p. 1026-1037.





В начало
/media/consilium/01_08c/17.shtml :: Sunday, 08-Jul-2001 15:31:07 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster