| Том 1/N 10/2001 |
ИБС И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ |
Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца: неразгаданная тайна сульфаниламидов
А.А.Александров
Отделение кардиологии Эндокринологического научного центра РАМН, Москва
Стремительный
рост числа больных сахарным диабетом,
преобладание среди них пациентов с
заболеванием типа 2, большинство из которых
погибает от сердечно-сосудистых осложнений,
– все это превращает проблему коронарного
атеросклероза у больных диабетом в одну из
актуальнейших проблем общественного
здравоохранения (И.И.Дедов, 1998; ADA, 1999).
Ожидается, что в ближайшем будущем
сочетание ишемической болезни сердца (ИБС)
и сахарного диабета будет встречаться
значительно чаще, чем в настоящее время.
Этому способствуют многие факторы: рост
числа пожилых людей в индустриально
развитых обществах с их высоким риском
развития сахарного диабета и ИБС;
увеличение продолжительности жизни
больных сахарным диабетом типа 1, у которых
риск развития ИБС возрастает с каждым
дополнительным годом жизни; рост доли
женского населения, среди которого
сочетание сахарного диабета и ИБС
встречается особенно часто; изменение
среди населения развитых стран процентного
содержания выходцев из Азии, особенно
склонных к развитию сахарного диабета, и
внедрение в медицинскую практику новых,
более чувствительных критериев
диагностики сахарного диабета, которые
приведут к большей выявляемости этого
заболевания.
Все эти факторы
приведут к абсолютному увеличению числа
больных, которым потребуются медицинские
вмешательства для предотвращения сердечно-сосудистых
осложнений сахарного диабета (ADA, 1999).
При стенокардии и
инфаркте миокарда смертность больных
сахарным диабетом типа 2 в 2–4 раза
превышает соответствующий показатель у лиц
общей популяции. Особенно часто летальный
исход наступает при явлениях застойной
сердечной недостаточности. Не менее 35–75%
сосудистых осложнений при сахарном диабете
провоцируется присоединением артериальной
гипертонии. В настоящее время известно, что
борьба с артериальной гипертонией является
одним из наиболее эффективных средств
снижения осложнений ИБС у больных сахарным
диабетом.
Агрессивное
течение клинически манифестированной ИБС у
больных сахарным диабетом заставляет с
особым вниманием относится к возможностям
первичной профилактики ИБС, к попыткам
предотвратить или по крайней мере
задержать ее развитие. Особое значение при
этом приобретает борьба с факторами,
определяющими риск развития ИБС у больных
сахарным диабетом типа 2.
При одном и том же
количестве традиционных факторов риска
смертность от ИБС у больных сахарным
диабетом значительно выше.
Большое значение
в развитии раннего коронарного склероза
имеют специфические нарушения липидного
обмена у больных сахарным диабетом типа 2,
которые носят название "диабетической
дислипидемии". Атерогенное действие
дислипидемии драматически усиливается при
присоединении диабетических нарушений
углеводного обмена.
Влияние повышения
уровня глюкозы в крови на риск развития ИБС
обнаружено во многих проспективных
исследованиях. Их результаты показали, что
у лиц с высоким уровнем тощаковой и
постнагрузочной глюкозы отмечается
достоверно более высокая смертность от
сердечно-сосудистых заболеваний (Fuller и
соавт., 1983; Balkou и соавт., Butler и соавт., 1985).
Убедительные эпидемиологические данные
свидетельствуют о существовании
достоверной связи между уровнем
гликозилированного гемоглобина Alc и риском
сердечно-сосудистой заболеваемости и
смертности (Kuusisto и соавт., 1994; Klien и соавт.,
1995). При увеличении уровня
гликозилированного гемоглобина на 1% риск
развития сердечно-сосудистых заболеваний
возрастает на 10% (E.Barret-Connor, 1997).
Длительное
наблюдение за влиянием интенсивной
антидиабетической терапии на частоту
развития сосудистых осложнений у больных
диабетом типа 2 привело исследователей
Великобритании к заключению, что ни один из
способов коррекции углеводного обмена (инсулин,
сульфаниламиды или бигуаниды) не обладает
достоверным преимуществом перед другими.
При их адекватном использовании частота
возникновения инфаркта миокарда у больных
сахарным диабетом типа 2 снижалась в
среднем на 16%, p=0,052 (UKPDS, 1998). Ни при одном из
видов лечения не наблюдалось ухудшения
сердечно-сосудистого прогноза. Это
заключение исследователей относится и к
применению препаратов сульфанилмочевины,
относительно сердечно-сосудистых эффектов
которых мнения предыдущих исследователей
были весьма неоднозначны. В то же время эту
группу препаратов получают не менее 50% всех
больных сахарным диабетом типа 2,
принимающих пероральные гипогликемические
средства. Поэтому ответ на вопрос об их
воздействии на сердечно-сосудистый прогноз
больных диабетом влечет за собой огромные
медицинские и социально-экономические
последствия.
Безопасность
применения сульфаниламидов у больных
сахарным диабетом
стала обсуждаться с начала 1970-x годов, после
публикации результатов исследования,
проведенного в 12 университетских центрах
США (UGDP) и посвященного оценке
эффективности пероральных
гипогликемических средств в
предотвращении сосудистых осложнений
сахарного диабета
Целью
исследования, которое продолжалось с 1961 по
1969 г., являлась оценка возможного влияния
сахароснижающей терапии инсулином и
таблетированными препаратами на
сосудистые осложнения при лечении
сахарного диабета типа 2.
В исследование
вошли 823 пациента, которые были
распределены по четырем группам: плацебо (монодиетотерапия);
толбутамид (препарат сульфанилмочевины) в
дозе 1,5 г в сутки+диета; традиционная
инсулинотерапия (10–16 ед. в сутки)+диета;
интенсифицированная инсулинотерапия+диета.
Пациенты
находились под наблюдением в среднем 5,5 лет
(от 3 до 8 лет). Исследователи обнаружили, что
через 5–8 лет применения толбутамида у
больных увеличилась смертность от сердечно-сосудистых
заболеваний по сравнению с теми, кто
лечился только диетой. При этом кривые
общей смертности у лиц, леченных
толбутамидом и получавших плацебо,
неблагоприятно отличались друг от друга,
хотя эти различия и не достигали
статистической значимости. Не было найдено
каких-либо достоверных различий между
группами в отношении нефатальных
осложнений диабета. Группы не различались
по общему количеству инфарктов миокарда.
Однако в группе пациентов, принимавших
толбутамид, отмечена более высокая
смертность в результате инфаркта миокарда,
чем в группе больных, получавших плацебо (50
и 18% соответственно). Было признано не
этичным продолжать в этих условиях
дальнейшее исследование, оно было
прекращено комитетом наблюдателей.
Преждевременное окончание работы не дало
возможности сделать однозначный вывод об
увеличении общей смертности при приеме
толбутамида.
В 1975 г.
Международный комитет по оценке
биометрических аспектов контролируемых
исследований сахароснижающих препаратов,
проверяя истинность выводов UGPD, прибег к
методу статистической корректировки
различий, исходно имевшихся в сравниваемых
группах. Заключение Комитета тем не менее
совпало с выводами UGPD о том, что
использование толбутамида влечет за собой
увеличение смертности от сердечно-сосудистых
заболеваний. Обнаружилось также, что
количество сердечно-сосудистых смертей
было наибольшим среди тех пациентов,
которые точно и сознательно придерживались
предписанного лечения.
Результаты
нескольких других ретроспективных
исследований обнаружили отчетливо
негативное или возможно негативное влияние
и других средств сульфанилмочевины на
сердечно-сосудистый прогноз больных
сахарным диабетом (A.Harriwer, B.Clarke, 1976; N.Soler и
соавт., 1975; G.Ulvenstam и соавт., 1985).
До сих пор на
упаковочных вкладышах всех препаратов
сульфанилмочевины печатается
предостережение о возможном повышении
риска смерти от сердечно-сосудистых
заболеваний при их применении (R.Engler, D.Yellon,
1996).
Возможные
причины влияния препаратов
сульфанилмочевины на сердечно-сосудистый
прогноз больных
диабетом стали прояснятся в начале 90-х
годов.
Сахароснижающие
свойства препаратов сульфанилмочевины
связаны с тем, что они блокируют калиевые,
АТФ-зависимые каналы в мембране бета-клеток
поджелудочной железы, угнетая поступление
калия в клетку. Угнетение калиевых АТФ-каналов
вызывает деполяризацию мембраны и приток
кальция через вольтаж-зависимые каналы в
мембране бета-клетки. Кальций, связываясь с
кальмодулином и действуя как второй
посредник, запускает выход инсулина из бета-клетки
(A.Boyd и соавт., 1996).
АТФ-зависимые
калиевые каналы были открыты в 1983 г., тогда
же было обнаружено свойство препаратов
сульфанилмочевины по их блокированию (F.Aschcroft,
F.Gribble, 1999).
Эти каналы были
обнаружены во многих тканях организма,
включая сердце и сосуды. Как оказалось, эти
каналы играют значительную роль в
физиологии сердечно-сосудистой системы.
Обнаружено, что активизация, открытие этих
каналов в миокарде предохраняет сердечную
мышцу от развития некроза при повторных
ишемических атаках (D.Escande, I.Cavero, 1992) и
уменьшает негативные последствия
стенокардии (J.Frampton, и соавт., 1992; H.Purcell, K.Fox,
1993). В гладкомышечных клетках сосудов
открытие АТФ-зависимых калиевых каналов
снижает сосудистый тонус. Активация этих
каналов ведет к увеличению коронарного
кровотока (G.Gross, 1991), уменьшает пред- и
постнагрузку и увеличивает сердечный
индекс, способствуя ликвидации
недостаточности кровообращения (A.Baumbach и
соавт., 1995; N.Galie, 1990).] При активации АТФ-зависимых
калиевых каналов наблюдается снижение
системного артериального давления (R.Buoninconti
и соавт., 1993).
В 1986 г. был описан
феномен метаболической адаптации миокарда
к транзиторной ишемии (C.Murry и соавт., 1986).
Этот феномен, названный термином "прекондиционирование",
представляет собой защитный механизм
метаболической адаптации миокарда, который
включается во время одного или нескольких
коротких эпизодов ишемии и предохраняет
миокард от повреждения во время
последующих приступов. Через несколько лет
стало ясно, что ключевым моментом в
метаболической адаптации миокарда к ишемии
является активация АТФ-зависимых калиевых
каналов (C.Nichols, W.Leberer, 1991).
Исследования
последних лет установили, что АТФ-зависимые
калиевые каналы состоят из четырех
комплексов, каждый из которых состоит из
двух различных белковых субъединиц. Одна
субъединица формирует поры (Kir6,2), вторая
является регуляторной, обладающей
способностью связываться с препаратами
сульфанилмочевины (SUR) (I.Clement и соавт., 1997;
S.Tucker и соавт., 1997).
АТФ-зависимые
калиевые каналы в различных тканях имеют
обычно одинаковые субъединицы Kir6.2 и
различные типы субъединиц SUR. Калиевые
каналы бета-клеток поджелудочной железы
состоят из Kir6.2 и SUR1, каналы в миоцитах – из
Kir6.2 и SUR2A, каналы в гладкомышечных клетках
сосудов – из Kir6.2 и SUR2B (F.Ashcroft, F.Gribble, 1999).
Все препараты
сульфанилмочевины обладают способностью
связываться с SUR1-субединицей бета-клеток,
вызывая увеличение секреции инсулина.
При наличии в
своем строении определенных химических
групп некоторые препараты
сульфанилмочевины могут связываться также
и с SUR2-субъединицами сердечно-сосудистой
системы. К таким препаратам относится и
глибенкламид – "золотой стандарт"
препаратов сульфанилмочевины (A.Ashcroft, F.Gribble,
1999).
Благодаря своему
строению глибенкламид блокирует АТФ-зависимые
калиевые каналы в миокарде, что заставляет
опасаться его потенциально
неблагоприятного воздействия на процессы
метаболической адаптации миокарда к ишемии.
Экспериментальные
исследования подтвердили, что прием этого
препарата снижает метаболические
возможности ограничения зоны инфаркта
миокарда (C.Toombs, 1993; G.Gross и соавт., 1992).
Обнаружено, что высокие дозы глибенкламида,
введенные интракоронарно, могут снижать
коронарный кровоток (Y.Immamura и соавт., 1992).
Однако достоверное уменьшение
возможностей миокарда к метаболической
адаптации к ишемии под действием
глибенкламида (J.Auchampach и соавт., 1992) в большей
степени связано с его воздействием на
калиевые каналы миокарда, чем со снижением
компенсаторного коллатерального
кровообращения (G.Gross и соавт., 1992; R.Schulz и
соавт., 1993). Клинически значимыми
представляются данные о том, что при
внутривенном или внутрикоронарном
введении глибенкламида провоцируемая
ишемия миокарда не находит адекватного
отражения на ЭКГ (I.Kubota и соавт., 1993; T.Kondo
и соавт., 1996).
Обнаружены и
благоприятные эффекты глибенкламида в
отношении сердечно-сосудистой системы.
Глибенкламид оказывает антиаритмическое
действие, способствуя снижению внезапной
смерти. Антиаритмический эффект
глибенкламида хорошо объясняется
блокированием калиевых каналов миокарда,
препятствующим укорочению потенциала
действия в миокардиальной клетке,
возникающего при открытых калиевых каналах
(A.Lomuscio и соавт., 1994; P.Kantor и соавт., 1990; G.Billman,
1993).
Концепция о том,
что современные препараты
сульфанилмочевины могут быть потенциально
опасны, подтверждается данными,
основанными на сравнении отдаленных
результатов коронарного шунтирования и
чрескожной коронарной ангиопластики у
больных сахарным диабетом (J.O'Keefe и соавт.,
1998; BARI, 1996). В этих исследованиях
выживаемость больных после шунтирования
была выше, чем после ангиопластики.
Особенно отчетливо неблагоприятный эффект
ангиопластики был заметен в группе лиц,
леченных препаратами сульфанилмочевины.
Фактически двумя важнейшими факторами,
независимо связанными с плохим исходом
ангиопластики, были неполноценная
реваскуляризация миокарда и прием
препаратов сульфанилмочевины.
Во время
проведения исследования UGDP (1970) не было
ничего известно о АТФ-зависимых калиевых
каналах ни в бета-клетках поджелудочной
железы, ни в клетках миокарда и сосудов.
Открытие существования этих каналов (A.Noma,
1983), выяснение их роли в гипогликемическом
эффекте препаратов сульфанилмочевины и
появление представлений о значении этих
каналов в механизмах метаболической
адаптации миокарда к ишемии – все это вновь
подхлестнуло интерес к данным UGPD. Теперь
эти результаты не кажутся случайными,
относящимися только к одному толбутамиду.
Это заставляет проводить поиск наиболее
"безопасных" сульфаниламидов.
Интенсивные
работы привели к тому, что теперь врачи
располагают препаратами сульфанилмочевины,
избирательно связывающимися с АТФ-зависимыми
каналами бета-клеток поджелудочной железы
и не влияющими на активность подобных
каналов в клетках миокарда. В первую
очередь к таким препаратам относится
гликлазид. Уже сейчас показано, что
препарат оказывает благоприятное
воздействие на многие факторы, связанные с
риском развития и смерти от ИБС. Гликлазид в
отличие от глибенкламида снижает агрегацию
тромбоцитов (P.Jennings и соавт., 1992), повышает
активность тканевого активатора
плазминогена и прекаликреина (J.Gram и соавт.,
1989), препятствуя повышенному
тромбообразованию у больных сахарным
диабетом. Снижение под его влиянием
окислительного стресса (P.Jennings и соавт., 1992),
уменьшение выработки молекул адгезии,
уменьшение выработки проатерогенного a-фактора
некроза опухоли (A.Desfais и соавт., 1998) – все это
способствует стабилизации атерогенных "бляшек-убийц"
в сосудистой стенке и снижает риск развития
инфаркта миокарда и недостаточности
кровообращения у больных сахарным диабетом.
Недавно
опубликованные данные проспективного
изучения диабета (UKPDS 33, 1998) в Великобритании
безусловно, уменьшили опасения
относительно возможных нежелательных
эффектов используемых в практике
препаратов сульфанилмочевины. В нем не было
обнаружено различий в результатах лечения
при применении инсулина, сульфаниламидов
или бигуанидов. Однако небольшое
количество зафиксированных
макрососудистых осложнений и весьма
умеренное снижение уровня
гликозилированного гемоглобина
ограничивало реальные возможности
обнаружения различий при отдельных видах
лечения. В то же время выявить влияние
различных видов лечения можно в первую
очередь у больных с клинически
манифестированной ИБС (G.Wikstrom
и соавт., 1999). Возможной причиной того, что
UKPDS не выявило негативного воздействия
производных сульфанилмочевины на сердечно-сосудистую
систему, явилось то, что соматически
тяжелые и пожилые пациенты не были включены
в данное исследование. Кроме того,
необходимо отметить, что раздельного
анализа влияния глибенкламида на больных с
ИБС и без ИБС проведено не было.
Ответ на вопрос о
роли препаратов сульфанилмочевины в
профилактике макро- и микрососудистых
осложнений у больных сахарным диабетом
типа 2, как ожидается, будет получен в
результате проведения исследования ADVANCE,
которое окончится в 2004–2005 гг. Это
исследование охватит 10 000 больных сахарным
диабетом, которые будут подвергнуты
интенсивному лечению гликлазидом и
интенсивной гипотензивной терапии.
Исследование продлится в среднем 4,5 года,
его результаты внесут значительный вклад в
последующую клиническую практику
диабетологов и кардиологов.
На основе
сегодняшних знаний можно считать, что
производные сульфанилмочевины могут
свободно использоваться в лечении больных
сахарным диабетом типа 2, не вызывая
серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой
системы. (Б.У.Освольд и соавт., 2000).
Имеются
обоснованные данные о том, что у лиц с
наличием ИБС, особенно при ее осложненном
течении, предпочтительнее применять
препараты сульфанилмочевины с
минимальными кардиальными эффектами.
|
/media/consilium/01_10/500.shtml :: Wednesday, 12-Dec-2001 14:11:36 MSK
