начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 3/N 14/2001

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

---

Оптимизация кортикостероидной терапии при бронхиальной астме у детей

---

Н.А. Геппе, А.В. Карпушкина

ММА им. И.М. Сеченова

---

Введение
   Бронхиальная астма у детей (БА) – это заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удушья в результате бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов (рис.1) [1,2].
   Ранняя диагностика и своевременное начало адекватного лечения чрезвычайно важны для предотвращения формирования необратимых изменений в дыхательных путях, инвалидности и смертности от БА.
   Смертность от БА в России составляет около 0,2 на 100 тыс. детей в возрасте 0–15 лет [3]. Сравнительно низкий уровень смертности от БА не является показателем полного благополучия в лечении этого заболевания. Изучение летальных исходов у больных БА показывает, что почти 50% смертей можно было бы предотвратить, так как они связаны с неадекватным лечением или неправильным оказанием медицинской помощи [4–7]. Это положение отражено также в Национальной программе лечения БА; в ней определено, что неадекватное лечение во многих случаях связано с поздним началом кортикостероидной терапии и неправильной оценкой тяжести заболевания [1].
   Неадекватное лечение БА у детей приводит к неконтролируемому течению с сохранением воспалительных изменений в бронхах и персистенцией бронхиальной обструкции и частому использованию бронхолитиков.
   Неконтролируемое течение БА любой степени тяжести значительно влияет на качество жизни пациентов в результате ограничения их физической и социальной активности [8].
   Современная адекватная терапии подразумевает воздействие на оба компонента патогенеза БА – воспаление и спазм бронхов. Выбор противовоспалительных и бронхорасширяющих препаратов, а также их дозы и длительность назначения определяется тяжестью и периодом заболевания.    

БА
Спазм гладкой мускулатуры бронхов		Воспаление дыхательных путей
Спазм бронхов		Инфильтрация и активация клеток воспаления
Бронхиальная гиперреактивность		Отек слизистой оболочки
Гиперплазия		Клеточная пролиферация
Выброс медиаторов бронхов		Повреждения эпителия
		Истончения базальной мембраны
Симптомы/обострение

Длительно действующие b2-агонисты		ИКС
Купируют спазм бронхов +		Уменьшают инфильтрацию и активация клеток воспаления +
Снижают бронхиальную гиперреактивность ++		Снижают отек слизистой оболочки ++
Уменьшают гиперплазию +		Предупреждают клеточную пролиферацию +
Уменьшают выброс воспалительных медиаторов +		Восстанавливают эпителий +
		Предупреждают истончениея базальной мембраны +
Купируют и предупреждают симптомы/обострение БА

Существующие подходы к лечению БА у детей
   Наиболее предпочтительным способом введения препаратов при БА является ингаляционный благодаря непосредственному воздействию на бронхиальное дерево и возможности использования низкой дозы лекарств. Современные методы доставки лекарственных препаратов позволяют проводить лечение ингаляционными средствами у больных любого возраста.   

Рис. 4.

Рис. 5.

Рис. 6.

Рис. 7.

Рис. 8.

Рис. 9.

Рис. 10.

Рис. 11.

Рис. 12.

Рис. 13.

Бета-агонисты
   Использование b₂-агонистов в лечении БА началось в начале 1960-х годов. b₂-агонисты вызывают расширение бронхов за счет воздействия на b₂-рецепторы гладкой мускулатуры стенки дыхательных путей. Первый b₂-агонист изопреналин действовал на b₂-рецепторы легких, а также на b₁-рецепторы сердца. Отсутствие избирательного действия приводило к эффективному расширению бронхов, но также и нежелательным побочным реакциям. Результатом последующих работ было создание b₂-агонистов селективного действия, воздействующих преимущественно на b₂-адренорецепторы легких, к таким препаратам относится сальбутамол.
   Доза ингаляционных b₂-агонистов по сравнению с оральными формами препаратов минимальна, а начало бронхорасширяющего действия происходит значительно быстрее, чем при применении оральных форм бронхолитиков.
   Эффект после ингаляции сальбутамола наступает через 1–3 мин, продолжительность действия составляет 4–6 ч, что требует неоднократного использования препарата в течение дня и, следовательно, повышает риск передозировки b₂-агонистов, а также не снимает проблему контроля ночной БА. Это позволило отнести эти препараты к группе короткодействующих b₂-агонистов. В настоящее время представители короткодействующих b₂-агонистов рекомендуются для купирования приступов БА и назначаются по потребности.
   Следующим этапом в лечении БА стало создание длительно действующих b₂-агонистов, таких как сальметерол и формотерол, бронхолитический эффект которых продолжается до 12 ч в сутки.
   Длительно действующие b₂-агонисты воздействуют на клетки гладкой мускулатуры дыхательных путей, вызывая расширение бронхов, уменьшают бронхиальную гиперреактивность, гиперплазию, а также выброс медиаторов воспаления [9].
   Сальметерол превышает сальбутамол в 15 раз по силе воздействия на b₂-адренорецепторы гладкой мускулатуры дыхательных путей [9]. Начальный бронхолитический эффект после ингаляции сальметерола появляется приблизительно через 15 мин [10], максимальное расширение бронхов, эквивалентное эффекту 200 мкг сальбутамола, достигается в течение 1 ч [11]. Продолжительность действия не зависит от дозы, как в дозе 50 мкг, так и 100 мкг действие сальметерола составляет 12 ч [12, 13].
   Патогенетическую основу превентивной терапии БА составляют противовоспалительные противоастматические препараты.
   Российские и международные [1, 2] руководства по лечению бронхиальной астмы у детей включают следующие критерии оценки эффективности терапии:

   Многие специалисты считают, что без базисной терапии астмы, направленной на купирование воспалительных изменений, нельзя быть уверенными в достижении стойкой ремиссии заболевания [14, 15].   

Ингаляционные кортикостероиды
   Кортикостероиды являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами. Они уменьшают воспаление дыхательных путей, подавляя клетки воспаления, клеточную пролиферацию, предупреждают повреждение эпителия и истончение базальной мембраны [16].
   При лечении БА у детей преимущество отдается использованию средних доз ингаляционных кортикостероидов – ИКС (см. таблицу).
   В многочисленных исследованиях была доказана безопасность использования ИКС у детей в средних терапевтических дозах [17–22]. Однако при применении высоких доз этих препаратов возможно появление побочных эффектов. Системные побочные эффекты определяются у детей при использовании флутиказона пропионата (ФП) и будесонида в дозах 500–1000 мкг, при этом, чем выше доза ИКС, тем больший риск системного воздействия на организм ребенка (рис. 2) [23–25]. В отдельных работах показано, что превышение дозы беклометазона выше 400 мкг может приводить у детей к подавлению функции надпочечников [26, 27].
   Для лечения больных БА сравнительно недавно стали использоваться комбинации длительно действующих b₂-агонистов и кортикостероидов. Сочетание препаратов двух классов оказывает воздействие на различные проявления БА, что может улучшить контроль заболевания.   

Комбинированная терапия
   Работы по эффективности совместной терапии кортикостероидными препаратами и длительно действующими b₂-агонистами проводятся с 1994 г. Профессор АnnWoolcock одна из первых высказала мысль о существовании при БА двух нарушений: воспаления дыхательных путей и изменений со стороны гладкой мускулатуры. Это позволило предложить использование комбинации двух препаратов с соответствующими механизмами действия. В настоящее время существуют достоверные данные, что эти два класса лекарств обладают комплиментарным (взаимно усиливающим) механизмом действия (рис.3) [28–31].
   Главным преимуществом такой комбинированной терапии является увеличение эффективности лечения БА даже при использовании низких доз ингаляционных кортикостероидов [29].    

Механизм комплементарного действия пролонгированных b₂-агонистов и ИКС
   Длительно действующие b₂-агонисты вызывают расширение бронхов преимущественно за счет воздействия на b₂-рецептор, располагающийся в мембране клеток гладкой мускулатуры [32].
   Длительно действующий b₂-агонист сальметерол имеет высокую липофильность, поэтому целиком связывается с клеточной мембраной. Молекула препарата продвигается по мембране до b₂-рецептора, где боковая цепь крепко соединяется со связывающим участком на мембране, а главная часть молекулы повторно взаимодействует с активной частью рецептора.
   Этот механизм действия позволяет сальметеролу длительно воздействовать на b₂-рецепторы. После стимуляции b₂-рецептора a-подгруппа G-протеина активирует аденилатциклазу, приводя к синтезу циклической АМФ. Циклическая АМФ активирует протеинкиназу А, которая фосфорилирует внутриклеточные белки, что приводит к расслаблению мускулатуры дыхательных путей – расширению бронхов [33].
   Глюкокортикоидный рецептор находится в цитоплазме клеток. В спокойном состоянии рецептор защищен комплексом белков, которые поддерживают его в неактивном состоянии [34]. Когда высоколипофильная молекула ГКС, такая как флютиказона пропионат (ФП), проникает в клеточную мембрану, связывается внутриклеточным неактивным рецептором и соединяется со стероидосвязывающим участком рецептора, высвобождается активный стероидный комплекс [34].
   Этот рецепторный комплекс формируют димер, который проникает в ядро и связывается со специфическим участком гена-мишени. Активированный рецепторный комплекс взаимодействует с внутриклеточными факторами, ответственными за воспалительную генную транскрипцию [35], контролируя синтез белков клетками воспаления, в основном за счет уменьшения продукции воспалительных медиаторов. Другое следствие связи с геном – это синтез протеина b₂-рецептора [36], который вставляется в клеточную мембрану.
   Увеличение эффективности лечения при комбинации длительно действующих b₂-агонистов с кортикостероидами достигается благодаря их индивидуальным механизмам и синергизму действия этих препаратов. Возможно, наиболее важным является взаимодействие b₂-агонистов с чувствительными к кортикостероидам системами.
   Длительно действующий b₂-агонист повышает чувствительность глюкокортикоидного рецептора, приводя к усилению его кортикостероидной активности (рис.4). Поэтому для поддержания определенного уровня стероидной активности требуется меньшее количество кортикостерода.
   Кортикостероиды могут давать несколько эффектов на b₂-рецепторную систему. Как было показано, увеличение синтеза протеина b₂-рецептора под действием кортикостероидов происходит на уровне генной транскрипции [37].
   Увеличение числа b₂-рецепторов примерно на 100% на слизистой оболочке верхних дыхательных путей (рис. 5) выявлено под действием беклометазона дипропионат (БДП), назначаемого назально в дозе 100 мкг в день в течение 3 дней [36].
   Длительно действующий b₂-агонист, такой как сальметерол, взаимодействует с b₂-рецептором и в последующем каскаде биохимических реакций, включающих митоген-активированную протеинкиназу [38]. Неактивный глюкокортикоидный рецептор фосфорилируется, что повышает его чувствительность к активации [39]. Этот подготовленный к активации рецептор также становится более чувствительным, поэтому требуется меньшее количество стероида для его превращения в активный рецепторный комплекс [40].
   Другое важное взаимодействие кортикостероидов с b₂-рецепторной системой, также происходящее в результате эффекта генной транскрипции, это сохранение высокой чувствительности b₂-рецепторов. Под воздействием высокой дозы сальбутамола происходило торможение b₂-рецепторов на циркулирующих лимфоцитах по сравнению с исходным уровнем. Системное введение преднизолона не только предупреждало это торможение, но также значительно увеличивало число b₂-рецепторов по сравнению с исходным уровнем (рис. 6) [41].
   Кортикостероиды обладают высокой способностью вызывать выраженный эозинофильный апоптоз (смерть клеток) эозинофилов, играющих важную роль в развитии воспаления дыхательных путей [42]. В эксперименте показано, что требуется всего лишь 0,3 нмоль ФП, чтобы вызвать 50% эффект апоптоза [43]. Комбинация сальметерола с ФП увеличивает активность кортикостероида приблизительно в 3 раза (рис. 7) [43].
   Выделение эотаксина – важнейший стимул активирования и привлечения нейтрофилов и эозинофилов – ингибируется ФП и сальметеролом, а их комбинация имеет значительно больший эффект, чем использование этих препаратов по отдельности [44].
   В развитии необратимых изменений дыхательных путей важная роль принадлежит вовлечению в воспалительный процесс фибробластов [42]. Число фибробластов, находящихся непосредственно под базальной мембраной, значительно коррелирует с ее толщиной. Кортикостероиды подавляют синтез фибробластами провоспалительных цитокинов (рис. 8) [45].
   Было отмечено, что подавление IL-6 возрастает по мере увеличения концентрации будесонида, в то время как длительно действующий b₂-агонист сальметерол имеет очень слабый эффект. Добавление сальметерола к низкой концентрации будесонида увеличивает подавляющую активность кортикостероида в 10 раз по сравнению с назначением одного будесонида [45].
   Продукция эпителиальными клетками гранулоцит-макрофагального колониестимулирующего фактора (GMCSF) подавляется как кортикостероидами, так и длительно действующими b₂-агонистами. Когда два класса препаратов комбинируются, общий подавляющий эффект значительно превышает действие отдельных препаратов [46].
   Т-лимфоциты, являющиеся важными факторами поддержания хронического воспаления, подавляются кортикостеродами и, в меньшей степени, длительно действующими b₂-агонистами [47]. Комбинация ФП и сальметерола дала значительно больший эффект подавления пролиферации тучных клеток и Т-лимфоцитов, чем действие одного ФП (рис. 9) [48].
   Слизистая оболочка дыхательных путей, особенно цилиарная поверхность, играет важную роль в транспорте слизи и защитных механизмах дыхательных путей. Возбудители респираторных инфекций Haemophilus или Streptococcus повреждают циллиарную поверхность, приводя к уменьшению цилиарных клеток [50]. У детей нередко обострение БА провоцируется респираторными инфекциями с формированием затяжного воспалительного процесса в бронхах и повреждением эпителия.
   Интересны данные Dowling [38], показывающие, что высокие концентрации сальметерола в бронхиальном дереве предохраняют от разрушения цилиарные клетки, в низкой же концентрации он имеет незначительный эффект в защите поверхности слизистой оболочки.
   В низких концентрациях ИКС, такой как ФП, оказывает также незначительное влияние на защиту клеток слизистой оболочки дыхательных путей, этот процесс значительно возрастает при увеличении его концентрации. Комбинация низкой концентрации сальметерола с низкой концентрацией ФП приводит к почти полной защите цилиарной поверхности от воздействия респираторной инфекции (рис. 10) [50].
   Эффективность одновременного использования отдельных препаратов с различными механизмами действия определила создание комбинации длительно действующих b₂-агонистов и кортикостероидов в одном ингаляторе (Серетид). Соединение двух препаратов в одном ингаляторе не только увеличивает их эффективность, но и упрощает для пациента выполнение назначений врача, т.е. уменьшается число ингаляций в день, потенциально улучшая комплайнс.
   Эффективность и безопасность комбинации сальметерола с ФП были продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях более чем у 4200 детей и взрослых с БА различной степени тяжести [51]. Показано, что эта комбинация эффективнее, чем монотерапия каждым из компонентов, и столь же эффективна, как и оба препарата, применявшиеся одновременно, но в разных ингаляторах (рис.11).
   При назначении двух препаратов одновременно важно, чтобы уровень системной абсорбции (биодоступности) каждого препарата не изменялся.
   Сравнение назначения 50 мкг сальметерола и 250 мкг ФП в одном ингаляторе (по 2 вдоха 2 раза в день) с ФП в дозе 500 мкг показало, что абсорбция ФП в сочетании с сальметеролом была сходной с абсорбцией одного ФП.
   Аналогичные результаты выявлены при сравнении показателей абсорбции сальметерола с комбинацией сальметерол+ФП. Эти данные доказывают отсутствие изменений в системной абсорбции при назначении двух препаратов в одном ингаляторе [52].   

Клиническая эффективность комбинированной терапии
   Более высокая клиническая эффективность комбинации ингаляционных длительно действующих b₂-агонистов и ИКС по сравнению с увеличением дозы ИКС показана более чем у 4 тыс. больных с БА [52,53].
   По динамике дневных симптомов БА Jenkins [54] оценивал эффективность терапии будесонидом в дозе 800 мкг дважды в день и комбинации 50 мкг сальметерола с 250 мкг ФП в течение 24 нед после базисной начальной терапии будесонидом в дозе 800–1200 мкг. Результаты показали, что большее число дней без симптомов заболевания было у пациентов, получавших сальметерол+ФП, уже на 1–4-й неделе лечения в отличие от показателей 13–14-й недели лечения будесонидом (рис.12).
   У больных, получавших комбинированную терапию, также существенно уменьшалось число дней, когда пациент не нуждался в приеме препаратов, предназначенных для купирования симптомов заболевания, по сравнению с назначением высоких доз ИКС.
   Эффективность лечения также оценивалась по данным функции внешнего дыхания. В исследовании, в котором участвовали более 400 больных с обострением легкой и среднетяжелой БА, получавшие базисную терапию БДП в дозе 200 мкг дважды в день, сравнивали эффективность повышения дозы кортикостероидов до 1000 мкг/сут и добавление к существующей дозе стероидов сальметерола 50 мкг 2 раза в день [28]. Показатели утренней и вечерней пикфлоуметрии были достоверно выше при добавлении сальметерола к существующей дозе БДП. Это же заключение было подтверждено в другом исследовании у больных со среднетяжелой и тяжелой БА [29].
   Положительное влияние комбинированной терапии на снижение числа обострений БА было продемонстрировано также при назначении сальметерола с ФП в течение 24 нед (рис.13) [53].
   Результаты биопсии стенки дыхательных путей после 3-месячного курса лечения ФП 200 мкг дважды в день, ФП 500 мкг дважды в день и ФП 200 мкг в сочетании с 50 мкг сальметерола показали, что более значительное снижение воспалительных изменений бронхов было при комбинированной терапии [55].
    Отсутствие разницы в маркерах воспаления, по данным O’Connor [56], снимают опасения о возможности маскировки продолжающегося воспаления дыхательных путей и прогрессировании заболевания за счет хорошего контроля симптомов БА на фоне лечения комбинированной терапией.
   Эти данные подтверждены метанализом (MIASMA) в девяти параллельных группах 3685 пациентов, наблюдавшихся более 12 нед. При добавлении сальметерола происходило не только значительно большее улучшение легочной функции, чем при увеличении дозы ИКС, но и отмечены лучший клинический эффект, меньшая потребность в препаратах для купирования приступов астмы и более редкое возникновение обострений [52–54].
   Системная абсорбция ингаляционных препаратов происходит через легочное сосудистое русло, липофильные компоненты комбинированной терапии быстро абсорбируются из желудочно-кишечного тракта.
   Не было выявлено разницы в показателях кортизола в моче при назначении одного ФП сравнительно с добавлением сальметерола к ФП. Следовательно, безопасность терапии одним ФП в дозе 500 мкг сравнима с комбинированной терапией, когда к данной дозе ФП добавляется сальметерол [52].
   По воздействию на сердечные рецепторы сальметерол в 4 раза слабее сальбутамола [13, 56]. Следовательно, при длительном использовании сальметерола риск сердечных побочных эффектов крайне низкий.
   Не было отмечено также других побочных явлений в результате одновременного назначения длительно действующих b₂-агонистов и кортикостероидов [55–57].   

Место комбинированной терапии в лечении БА
   Комбинированная терапия необходима для улучшения контроля среднетяжелой и тяжелой БА, а также для снижения дозы ИКС при лечении БА средней тяжести.
   Добавление длительно действующих b₂-агонистов к кортикостероидам позволяет использовать меньшие дозы кортикостероидов для достижения одного и того же клинического эффекта.
   Комбинированная терапия может использоваться в период стихающего обострения, например, на фоне респираторной инфекции, при физических нагрузках или ожидаемом контакте с триггером (выход на холодный воздух и т.п.).
   При лечении тяжелых больных назначение ИКС должно быть непрерывным и длительным. Часто для этой группы больных оказывается недостаточно рекомендуемых доз кортикостероидов. В таких случаях комбинированная терапия становится постоянным поддерживающим лечением.
   Таким образом, комбинированная терапия кортикостероидами и длительно действующими b-агонистами научно обоснована, клинически оправдана, высокоэффективна при отсутствии нежелательных взаимодействий и побочных эффектов. Совместное применение препаратов в одном ингаляторе позволяет улучшить комплайнс и качество жизни детей с БА.   

/media/consilium/01_14c/24.shtml :: Sunday, 14-Apr-2002 13:20:00 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster