Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 4/N 3/2002 ПЕДИАТРИЯ

Бактериальные иммунокорректоры в профилактике заболеваний верхних дыхательных путей и уха у часто болеющих детей


Т.И.Гаращенко, М.Р.Богомильский, Т.П.Маркова

Кафедра оториноларингологии (зав.– член-корр. РАМН, доктор мед. наук, проф. М.Р.Богомильский) педиатрического факультета РГМУ, Институт повышения квалификации Федерального Управления 'Медбиоэкстрем' при Минздраве РФ, Москва

   Каждый 4–5-й ребенок Российской Федерации может быть отнесен к группе часто болеющих детей (ЧБД), при этом на них приходится более 60% всех заболеваний детского возраста, поэтому усилия, направленные на изучение этой группы детей, безусловно, дадут значимый социально-экономический эффект.
   Наиболее часто встречающимися у ЧБД (до 80%) являются болезни органов дыхания, среди которых превалируют острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) и грипп. За ними следуют инфекционные и ЛОР-заболевания. Часто болеющего ребенка характеризует заболеваемость в течение всего года независимо от сезона, ее частота, длительность, тяжесть, тенденция к хроническому или рецидивирующему течению. Наибольшую группу среди ЧБД составляют дети первых 3 лет жизни, при этом одни из них часто болеют, как правило, посещая детское дошкольное учреждение, при этом заболеваемость снижается в следующие 2–
3 года. Другие болеют уже на первом году жизни даже в условиях собственной семьи, а при вхождении в детский коллектив болеют часто, тяжело и длительно, дают осложнения, как правило, со стороны ЛОР-органов или бронхиальной системы (З.С. Макарова и соавт., 1990).
   Особую группу высокого риска среди ЧБД составляют дети с иммунологической недостаточностью, которые особенно тяжело болеют. Среди осложнений инфекций верхних дыхательных путей (ВДП) на первом месте стоят синуситы, за ними идут отиты и тонзиллофарингиты.
   ЛОР-патология и ее осложнения являются наиболее опасными и чрезвычайно тяжелыми, 9–20% от всех ЛОР-заболеваний детского возраста составляют синуситы. Синуситы у детей до 3 лет в 94,7% случаев протекают с осложнениями, 10–22% из которых составляют
гнойно-септические орбитальные процессы с возможным исходом в слепоту, в 2,1% случаев при синусите у детей до 3 лет развиваются внутричерепные осложнения. И хотя риногенные внутричерепные осложнения встречаются в 15 раз реже отогенных, их нередко маскирующая клиника (абсцессы лобной доли мозга), генерализованный характер поражения могут оканчиваться внезапной смертью ребенка. По данным нашей клиники, синусит сопровождает у 43,2% детей острую пневмонию, у 20,3% детей диагностируется при хроническом воспалении легких (И.Л. Кручинина, А.Г. Лихачев, 1990).
   Исследования последних лет указывают, что наиболее частыми возбудителями острых риносинуситов являются
Str.pneumoniae (25–30%), H.influenzae (15–20%), M.ca-tarrhalis (15–20%), Str.pyogenes – бета-гемолитический стрептококк группы А (2–5%), Staph.aureus (до 5%), иные возбудители (20%). При обострении же хронического процесса спектр возбудителей значительно изменяется, но среди возбудителей также присутствуют Str.pneumoniae (2–7%), H.influenzae (9–24%), Str.pyogenes (9–10%), Staph.aureus (6–16%). У детей до 5 лет часто возбудителем является именно M.catarrhalis, а не анаэробная микрофлора.
Таблица 1. Основные возбудители инфекций верхних и нижних дыхательных путей

Микроорганизм

Синусит

Отит

Тонзиллит

Бронхит

Streptococcus pneumoniae

+++

+++

+

+++

Hemophilus influenzae

+++

+++

+

+++

Streptococcus viridans

+

+

+++

+

Streptococcus pyogenes

+

+

+++

 

Klebsiella pneumoniae

 

+

+

++

Klebsiella ozaenae

+

     

Staphylococcus aureus

+

+

++

+

Moraxella catarrhalis

+++

+++

+++

+++

Таблица 2. Возбудители инфекций дыхательных путей в составе иммуномодуляторов бактериального происхождения

Микроорганизмы

ВП-4 бактериальный экстракт (лизат)

ИРС-19 бактериальный экстракт (лизат)

Рибомунил бактериальные рибосомы

Бронхомунал-П бактериальный экстракт(лизат)

Основные возбудители

Streptococcus pneumoniae

 

+

+

+

Haemophilus influenzae

 

+

+

+

Moraxella catarrhalis

 

+, а также М.flava, H.perflava

 

+

Streptococcus viridans

     

+

Streptococcus pyogenes

 

+

+

+

Klebsiella pneumoniae

+

+

+, а также протеогликан клеточной стенки

+

Staphylococcus aureus

+

+

 

+

Esherichia coli

+

     

Proteus vulgaris

+

     

Enterococcus fecalis

 

+

   

Gaffkia tetragena

 

+

   

Klebsiella ozaenae

 

+

 

+

Таблица 3. Сравнительная характеристика препаратов для пероральной иммунизации детей

ВП-4

ИРС-19

Рибомунил

Бронхомунал–П (Брон- хомунал)

Форма выпуска

Ампулы с раствором внутрь или в нос

Аэрозоль в нос 20 мл (около 60 доз)

Таблетки 0,25 мг рибосом и 0,375 мг протеогликана, пакетики 0,75 мг рибосом и 1,125 мг протеогликана

Капсулы 3,5 мг для детей(капсулы 7 мг)

Точки приложения

Неспецифические и специфические звенья иммунного ответа системного и местного в верхних и нижних дыхательных путях

Неспецифические и специфические звенья имунного ответа, в основном местного, в верхних дыхательных путях

В большей степени специфические, чем неспецифические звенья им- мунного ответа, системного и местного в верхних и нижних дыхательных путях

Неспецифические и специфические звенья иммунного ответа, системного и мест ного в верхних и нижних ды хательных путях

Длительность курса

1 мес

2–4 нед

6 мес: 1 мес – по 4 первых дня первых 3 нед, 2–5 мес – по 4 первых дня месяца (сложная схема)

3 мес: по 10 дней в месяц

Повторение курса

1–2 раза в год

3 двухнедельных курса в год

Один 6-месячный курс в год

2 трехмесячных курса в год

   Другая проблема ЛОР-заболеваний – часто болеющие дети, имеющие от 6 до 12 эпизодов инфекций верхних дыхательных путей в год. Половина таких случаев при неадекватной терапии осложняется латентным или явным синуситом, поражением нижних дыхательных путей. Хронические синуситы составляют от 16 до 34% всех заболеваний у детей.
   Вторым по частоте встречаемости осложнением заболеваний ВДП являются средние отиты. Как показали исследования в США, 62% детей переносят отит в течение первого года жизни, а к 3 годам – 95% детей. Формирование экссудата в барабанной полости выявляли у 53% детей на фоне отита, причем у 30% имелась тенденция к рецедивам. Формирование острого экссудата в барабанной полости ведет к длительному (до 3 мес) снижению слуха, а в последующем, при рецидивирующем течении – к хроническому экссудативному отиту, адгезивному процессу, тимпаносклерозу, что является причинами стойкой тугоухости, требует сложных микрохирургических вмешательств, слухопротезирования. Кроме того, острые отиты нередко становятся причиной тяжелейших внутричерепных осложнений (абсцесс головного мозга, менингит, тромбоз венозных синусов), пареза n. facialis, развития остеомиелитического процесса с деструкцией различных отделов височной
кости.
   Бактериологические исследования показали, что превалирующей микрофлорой, вызывающей острые средние отиты у детей, являются Str.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, в то же время при хронической инфекции доля этих возбудителей составляет 7, 15, 10% соответственно – в сумме 32% (табл. 1).

Таблица 4. Субпопуляции Т-клеток у длительно и часто болеющих детей при назначении ИРС-19

Период обследования

CD3+-клетки

CD4+-клетки

CD8+-клетки

%

абс. ·10/л

%

абс. ·10/л

%

абс. ·10/л

Больные без снижения уровня Т-клеток

До приема ИРС-19

63±1,8

1,53±0,16

35±1,6

0,85±0,1

26,7±1,1

0,72±0,09

После курса

64±1,7

1,5±0,11

37±0,5

0,9±0,1

27,9±0,9

0,74±0,04

Через 3 мес

65±1,1

1,45±0,2

34±0,9

0,88±0,2

26±1,2

0,75±0,06

Больные со снижением уровня Т-клеток

До приема ИРС-19

61±0,9

1,2±0,09

24±2,1

0,46±0,05

24±0,8

0,68±0,06

после курса

62±0,7

1,3±0,1

35±3,6*

0,55±0,5

23,5±0,7

0,72±0,05

Через 3 мес

65±1

1,3±0,9

27±1,8*

0,48±0,07

26±1

0,75±0,09

*p<0,05.

   Третьей важнейшей проблемой оториноларингологии, неразрывно связанной с повседневной работой педиатра, является рациональная терапия острых ангин, тем более что с ними связано до 80 наиболее опасных и тяжелых осложнений, течение которых может оканчиваться инвалидностью и даже летальным исходом. Более половины случаев ангин у детей (а у детей до 3 лет практически в 95% случаев) носят вирусный характер. Эффективность лечения банальной ангины, связанной более чем в 50% случаев со Str.pyogenes, природными и полусинтетическими пенициллинами резко снизилась. В настоящее время неэффективность лечения составляет до 30%, а персистирование бета-гемолитического стрептококка А в лакунах миндалин после повторных курсов обычными природными пенициллинами может составить до 60%. Это явление может быть связано с тем, что в носоглотке, гортаноглотке, глубине лакун миндалин (особенно у больных с хроническим тонзиллитом) часто присутствуют H.influenzae, Staph.aureus, M.catarrhalis, продуцирующие в 44–100% бета-лактамазы. Это делает терапию природными пенициллинами менее эффективной и побуждает искать более эффективные классы современных препаратов (ко-амоксиклав, цефалоспорины II поколения, макролиды).
Таблица 5. Сывороточные IgG, M и А и уровень IgA в слюне на фоне приема ИРС-19

Время обследования

Сывороточные IgА, мг/мл

IgA в слюне, мгк/мл

 

IgM

IgG

IgA

Больные без снижения уровня Т-клеток

До приема ИРС-19

1,44±0,18

9,7±0,6

1,4±0,19

24,3±1,3

После курса

1,4±0,17

10,3±0,6

1,35±0,15

33±2,1*

Через 3 мес

1,35±0,1

9,9±0,5

1,45±0,14

28±1,5*

Больные со снижением уровня Т-клеток

До приема ИРС-19

0,94±0,05

6,6±0,4

0,74±0,06

21±1,6

После курса

0,92±0,06

7,8±0,4*

0,94±0,05*

29±1,8*

Через 3 мес

0,8±0,05

6,9±0,3*

0,8±0.04*

24±2,1*

*p<0,05.

Таблица 6. Микрофлора зева у длительно и ЧБД с хроническим тонзиллитом (собственные данные обследования 100 детей детских садов Москвы, 2000 г.)

Возбудитель

Дети, у которых высевается возбудитель, %

Стафилококк,

78

в том числе S. aureus

62

Стрептококки,

16

в том числе Str. pyogenes

10

Коринебактерии

10

Candida albicans

12

Роста флоры не обнаружено

10

   Однако во всем мире, несмотря на активную разработку новых антибиотиков, отмечается рост резистентности основных возбудителей инфекций ВДП. Несмотря на обширный арсенал имеющихся лекарственных средств, современных методов хирургических вмешательств, новых физиотерапевтических методов, терапия ЛОР-заболеваний не всегда оказывается эффективной. В последние годы достижения в области иммунологии стали основой для активной разработки методов коррекции в системе иммунитета у больных с различными заболеваниями ЛОР-органов.
   Разработка этого направления чрезвычайно важна для оториноларингологии, особенно педиатрической. Именно инфекция ЛОР-органов вместе с ОРВИ, преимущественно поражающей дыхательные пути детей, отличают детей самой проблемной и насущной группы, которую педиатры называют "часто болеющие дети".
Таблица 7. Динамика сывороточных иммуноглобулинов и уровня IgA в слюне на фоне имудона в группе длительно и ЧБД

Время обследования

Сывороточные Ig

IgA в слюне, мкг/мл

M, мг/мл

G, мг/мл

A, мг/мл

E, МЕ/мл

До имудона

0,97±0,1

10,2±1,06

1,4±0,25

183±6,3

23,2±1,5

После курса

0,91±0,1

11,7±1,05

1,7±0,15

178±6,2

37±1,7*

Через 3 мес

1,1±0,2

10±0,9

1,45±0,16

181±6,7

26±1,4*

*р<0,05.

Таблица 8. Динамика уровня IgA в слюне на фоне применения топических иммуномодуляторов в группе длительно и ЧБД

Время обследования

Уровень IgA в слюне мкг/мл

ИРС-19

миелопид

тимоген

ликопид

имудон

До начала курса

21±1,1

20,2±1,06

21,4±0,7

24±1,3

23,2±1,5

Непосредственно после завершения курса

38±1,3*

32,7±1,05*

31,7±0,9*

30±1,2*

37±1,7*

Через 3 мес после завершения курса

24,1±1,2*

22±0,9*

23,4±1,16*

25±1,7*

26±1,4*

*р<0,05.

  Достижения иммунологии, иммунохимии, иммуногенетики объясняют многие пути патогенеза заболеваний верхних дыхательных путей. Поэтому иммунная коррекция, или, как говорят, "иммунная реанимация", в настоящее время – один из главных разделов комплексного лечения хронических заболеваний ЛОР-органов у детей, и вообще является одновременно основным направлением профилактики осложненных заболеваний ВДП. Особое значение приобрела иммунотерапия в связи с увеличением среди возбудителей ЛОР-инфекций антибиотикорезистентных штаммов, усилением роли условно-патогенной микробной флоры в этиологии ЛОР-заболеваний у детей. Вновь возобновился интерес к иммунотерапии, столь успешно апробированной при ЛОР-патологии еще в середине 70-х годов в нашей стране, с применением которой значительно улучшились результаты лечения хронических риносинуситов, отитов, связанных с синегнойной палочкой, протеем.
Рис. 1. Характеристика заболеваемости у ЧБД за период март–июль 1999–2000 г.г. (контрольная группа, получавшая ИРС-19).

Рис. 2. Характеристика заболеваемости у ЧБД за период март–июль 1999–2000 гг. (основная группа).

   Комплексная терапия у детей может осуществляться несколькими способами: 1) активная иммунизация; 2) пассивная, заместительная иммунотерапия; 3) иммунотерапия растительными препаратами и др.
   Средства активной иммунизации, применяемые для лечения и профилактики острых и хронических риносинуситов, делятся на несколько групп. Из средств активной иммунизации следует прежде всего остановиться на использовании пероральных бактериальных иммуномодуляторов, интерес к которым значительно возрос в последние годы в связи с накопившимися знаниями об основных патогенах средних отитов, синуситов, тонзиллофарингитов у детей, особенностях их клинического проявления; знаниях о механизмах все возрастающей антибиотикорезистентности основных групп патогенов заболеваний ЛОР-органов. Интерес к пероральной иммунизации бактериальными иммуномодуляторами определяется так же тем, что усилилась социальная активность, особенно детей младшего, дошкольного возраста. В то же время возрастные возможности формирования адекватного иммунного ответа ограничены физиологическими возможностями и сроками созревания иммунных систем, обеспечивающих их полноценный ответ, который становится возможным только к 6-летнему возрасту (началу школьного периода). Этот факт заставляет в настоящее время предпринимать усилия к обеспечению активного иммунитета в более раннем периоде младшего, дошкольного возраста за счет именно активной иммунизации против основных патогенов инфекций верхних дыхательных путей, составляющих до 90% заболеваемости как дошкольного возраста, так и младшего школьного возраста.
   Современные иммуномодуляторы могут быть условно разделены на три группы в зависимости от происхождения (микробные, химические, биологические). Первая группа микробного происхождения составляет основу различных вариантов пероральной иммунизации. Среди них можно выделить несколько групп:
   1) бактериальные лизаты (бронхомунал, ИРС-19);
   2) мембранные фракции (биостим – не зарегистрирован в России);
   3) бактериальные рибосомы, стимулированные мембранными фракциями
(рибомунил).
   Первая группа препаратов – очищенные бактериальные лизаты, приготовленные из различных штаммов бактерий, предназначенных для активной специфической и неспецифической иммунизации. Наличие лиофилизированных лизатов бактерий позволяет обеспечивать формирование иммунного ответа практически ко всем значимым возбудителям как острых, так и хронических заболеваний ЛОР-органов и их осложнений, таких как
Strept. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Klebsiella ozaenae (табл. 2).
   Повышенное внимание к этому виду терапии связано с последними сведениями об особой, чрезвычайной роли лимфоглоточного кольца в обеспечении и контроле за мукозальным иммунитетом не только всех дыхательных путей, но и пищевода. Этот контроль построен по принципу обратной связи (В.П.Быкова, 1996–1998) органа с лимфоэпителиальным симбиозом, каковым являются миндалины, что объединяет их с центральными органами иммунитета.
   По современным данным, лимфоглоточное кольцо является одним из основных органов, обеспечивающих организм информацией об антигенном составе окружающего мира в постнатальный период жизни человека. Четкий дозозависимый характер иммунного ответа на разнообразные ситуации структурами лимфоглоточного кольца (аденоиды, небные, трубные, язычная миндалина и т.д.) с автономной или генерализированной реакцией позволяет в настоящее время не только обеспечивать надежную местную защиту ВДП от возбудителей, но и формировать общий иммунный ответ.
   Теснейшее взаимодействие иммунных образований лимфоглоточного кольца с подобными структурами желудочно-кишечного тракта (пейеровы бляшки, аппендикс и т.д.) дает возможность выбирать различные варианты иммунизации: системная – бронхомунал, рибомунил или топическая – ИРС-19, имудон (табл. 3).
   Целесообразность использования очищенных бактериальных лизатов наиболее частых бактериальных возбудителей респираторных инфекций определяется необходимостью активного раннего формирования иммунного ответа, подготавливающего детей к вхождению в детские коллективы, особенно ЧБД, склонных к гнойно-воспалительным заболеваниям респираторного тракта и уха. Известно, что до 30% таких детей имеют гипоглобулинемию по IgA, IgG и низкий уровень
секреторного IgA во внешних секретах уха, синусов, глотки и носоглотки.
   Проведенные нами углубленные иммунологические исследования, выполненные в Институте иммунологии и аллергологии Минздрава РФ в период с 1999 по 2001 г., в ходе клинических исследований по способам доставки бактериальных лизатов – оральное (бронхомунал) или топическое введение препарата (ИРС-19, имудон), – показали разные уровни иммунного ответа у этих двух групп больных, в каждую из которых входило по 15 детей в возрасте от 4 до 10 лет, имеющих в анамнезе ОРВИ (более 6 раз в год), аденоидиты, риносинуситы, рецидивирующие отиты, у 56% детей выявлен хронический тонзиллит.
   Клинико-иммунологическое обследование проводили до начала приема бронхомунала, после окончания 1 приема (10 капсул) и окончания всего курса бронхомунала (30 капсул). Бронхомунал назначали по стандартной схеме. Иммунологическое обследование включало: СD3
+, CD4+, CD3-HLA-DR+, CD3+HLA-DR+, CD3-CD16+, CD3+ CD16+, CD19+-клетки определяли с помощью моноклональных антител (фирма "Becton-Dikinsen"), сывороточные IgM, IgG, IgA – методом рациональной иммунодиффузии, показатели хемилюминесценции – по стандартным методикам, уровень альфа-интерферона (ИФН), гамма-ИФН, специфические IgM, IgG к общим антигенам Staphylococcus, Neisseria, Klebsiella species, Streptococcus (гиалуронидаза) – методом иммуноферментного анализа. Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерных программ общепринятыми методами.
   У всех обследованных детей, получавших бронхомунал-П в течение 3 мес на начало обследования определялись IgG-АТ к возбудителям – стафилококкам, стрептококкам. Взятие мазка на флору подтверждает наличие персистирующей хронической инфекции
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus viridans и т.п. При проведении иммуноферментного исследования использовали противовидные АТ к возбудителям. Прием бронхомунала привел к уменьшению активности хронической инфекции, что подтвердилось снижением среднего геометрического титра специфических IgG-АТ (р<0,05). После приема 10 капсул бронхомунала средний геометрический титр специфических IgG-АТ превышает показатели клинически здоровых детей (менее 100).
   Титр специфических IgM-АТ к
Klebsiella spp. и Neisseria spp. у 3 больных не определялся, а после приема 10 капсул бронхомунала составлял 1:10. Титр специфических IgM-АТ к данным возбудителям у клинически здоровых детей составляет менее 1:10.
   Необходимо отметить выраженное влияние бронхомунала на Т-клеточное звено, повышение относительного количества
CD3+, CD4+-клеток, ИРИ. Четкая динамика, повышение абсолютного количества CD3+-клеток наблюдалось у больных с начальным снижением этих показателей. Другие исследователи наблюдали повышение функциональной активности Т-клеток в реакции бласттрансформации с ФГА при приеме бронхомунала. Одновременно повышается уровень сывороточного IgG, IgA на фоне приема бронхомунала. Сходная динамика иммунологических показателей наблюдается при исследовании БАЛЖ.
   По нашим данным, динамика CD8
+, CD19+-клеток, гематологических показателей при приеме препарата была значимой.
   Впервые с помощью двойной метки показано увеличение экспрессии HLA-DR-антигенов, что указывает на активацию Т-клеток, а также увеличение количества Т-киллеров (CD3
+CD8+-клеток).
   Количество ЕК-клеток
(CD3-CD16+-клетки) повышается, что согласуется с данными.
   На фоне применения бронхомунала мы отмечаем увеличение способности клеток периферической крови вырабатывать гамма-ИФН. Из данных литературы известно, что бронхомунал принимает участие в активации и кооперативных взаимодействиях Th1-клеток, усиливает синтез ИЛ-6, ИЛ-8, альфа-TNF, нейтрофил-активирующего фактора (NAF), гамма-ИФН. Полученные нами результаты свидетельствуют об увеличении количества Т-киллеров на фоне бронхомунала, активация Т-клеток может быть связана с увеличением цитотоксической активности Т-киллеров при приеме препарата.
   У детей из группы длительно и часто болеющих персистенция хронической бактериальной инфекции является реальным фактом, что подтверждается посевами на флору из носоглотки и зева и повышением титра специфических IgG-АТ. Назначение бронхомунала приводит к снижению титра IgG-АТ на фоне увеличения ЕК-клеток, Т-киллеров и повышения активности системы перекисного окисления макрофагов.
   Таким образом, механизм действия
бронхомунала складывается из неспецифического и специфического действия.
   Неспецифическое действие связано с активацией клеточного иммунитета (CD3
+, CD4+, CD3+HLA-DR+, CD3+ CD16, CD3-CD16+-клетки, повышением функциональной активности макрофагов) и выработкой ряда цитокинов и медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, альфа-TNF, NAF, гамма-ИФН). IgG участвует и в межклеточных взаимодействиях макрофагов, киллеров.
   К специфическому действию можно отнести увеличение синтеза IgА, который фиксируется на слизистых, поддерживает их барьерную функцию, взаимодействует за счет SIgA со специфическими АГ бактерий.
   Клинический эффект профилактического применения бронхомунала-П по материалам многоцентрового исследования на 120 больных (Т.И.Гаращенко и соавт., 2000) проявился уменьшением числа обострений в 4,8 раз, суммарная длительность обострений сократилась в 6,3 раза, при этом антибактериальная нагрузка уменьшилась в 12 раз.
   Результатом является гибель бактериальной инфекции, что подтверждается снижением титра специфических IgG-АТ.
   Результаты ряда экспериментальных исследований сделали очевидным тот факт, что при пероральном введении антигенов или вакцин они оседают в пейеровых бляшках на так называемых М-клетках, которые являются специализированными, адсорбирующими эпителиальными клетками (D.Bockman и соавт., 1974, J.Fuhrman и соавт., 1984, L.Hanson, P.Brandtzaeg, 1989). Стимуляция IgA-продуцирующих предшественников В-клеток, Th- и цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) не способствует законченному полноценному ответу в пейеровых бляшках. Пероральный путь введения антигенов способствует диссеминации антиген-специфических В- и Т-клеток, ЦТЛ в эффекторных зонах, таких как собственная пластинка слизистой оболочки (СПСО) кишечника, ВДП, мочеполовой системы, а также слюнных, молочных, слезных желез, для последующей антиген-специфической продукции секреторного IgA (SIgA), при посредстве общей иммунной системы слизистых оболочек (R.Owens, A.Jones, 1974; N.Lycke и соавт., 1989; J.McGhee и соавт., 1992; S.Yamamoto и соавт., 1997). При
таком оральном способе введения бактериальных лизатов антигенов возбудителей, специфичных для ВДП, наблюдается целый каскад преимущественно общих иммунных специфических и неспецифических реакций и как конечный этап – иммунной системы слизистых оболочек (ИССО) ВДП с продукцией SIgA (хоуминс – ответ).
   Однако установлено, что ИССО является особым и самостоятельным компонентом иммунной системы организма человека и отличается от лимфоидной ткани периферических отделов тем, что способствует проникновению в циркуляторное русло различных изотипов антител. В ИССО можно выделить индуктивные зоны (миндалины, аденоиды, лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми ВДП), где антиген или вакцины (ИРС-19, имудон и др.) распознаются, фагоцитируются и презентируются В-
и Т-клетками, и другие области организма, в которых иммунокомпетентные клетки выполняют свои функции (мукозальные эффекторные ткани). При этом в индуктивных зонах в ответ на вдыхаемые (ингалируемые) антигены появляется главный изотип ИССО – иммуноглобулин А, вырабатываемый В-клетками. Кроме того, при помощи Т-хелперов (Тh) и цитокинов эти В-клетки в процессе иммунного ответа претерпевают изменения, заключающиеся, в частности, в их дифференцировке в клетки памяти. После миграции в эффекторные зоны, такие как СПСО ВДП, кишечника, В-клетки быстро трансформируются в Ig A-продуцирующие плазматические клетки. Считают, что такие антиген-специфические Тh – CD8+ ЦТЛ могут циркулировать между индукторными и эффекторными зонами слизистых оболочек, объединяя их в общую ИССО.
   Проведенное клинико-иммунологическое исследование у детей, которым топически применяли в течение 2 нед бактериальные лизаты ведущих возбудителей ЛОР-инфекций в составе препарата ИРС-19 из группы ЧБД, подтвердили вышеизложенные положения. Препарат
ИРС-19 ингалировали 2 раза в день также детям со сниженным уровнем Т-клеток (СD4+-клетки) в течение 1 мес.
   В табл. 4 представлена динамика субпопуляций Т-клеток (CD3
+, CD4+, CD8+-клетки) у длительно и часто болеющих детей при назначении ИРС-19. Можно отметить увеличение относительного и абсолютного количества CD4+-клеток (Т-хелперов) у больных с изначальным снижением этого показателя (разница статистически достоверна).
   Не отмечается изменений числа лейкоцитов, лимфоцитов, эозинофилов, палочкоядерных и нейтрофильных лейкоцитов на фоне приема ИРС-19, отмечалась лишь тенденция к нормализации количества лейкоцитов при исходном его повышении. Не было отмечено изменений в уровне В-клеток (CD19
+-клеток): до начала курса ИРС-19 их число составляло 12±0,7%, после окончания курса – 12±0,9%. Не отмечается динамики относительного и абсолютного количества активированных Т-клеток (CD3+ HLA-DR+-клетки), Т-киллеров (CD3+CD16+-клетки) и естественных киллеров (CD3-CD16+-клетки).
   Мы не отмечали изменения уровня ИФН в периферической крови, его спонтанной продукции клетками и индуцированного синтеза альфа- и гамма-ИФН.
   Исследование влияния ИРС-19 на функциональную активность макрофагов показывает увеличение после окончания курса уровня спонтанной хемилюминесценции с 1
4,5±1,1 до 22±4,6 mV/мин, индуцированной хемилюминесценции с 201±14 до 220±23 mV/мин и индекса стимуляции с 57±3,1 до 65±6 (разница статистически недостоверна).
   Динамика титров IgG, A, M (табл. 5) у больных без снижения уровня CD4
+-клеток не была значимой, но отмечается нарастание титра IgA в слюне (p<0,05) и его снижение через 3 мес. У больных со сниженным уровнем CD4+-клеток при назначении ИРС-19 отмечается увеличение концентрации сывороточного IgG и IgA (p<0,05) и IgA в слюне (p<0,05), показатели снижались через 3 мес. Динамика уровня сывороточного IgM не была статистически достоверной.
   Таким образом, механизм действия ИРС-19 реализуется на уровне системы местного иммунитета респираторного тракта, что проявляется повышением уровня IgA в слюне, позволяет отнести препарат к топическим лекарственным средствам и повышает его безопасность. Увеличение продолжительности назначения препарата до 1 мес у детей со снижением CD4
+-клеток является безопасным, приводит к аналогичному результату, кроме того, повышаются количество CD4+-клеток, уровни IgG в крови и IgA в слюне. У детей без снижения CD4+ -клеток достаточно назначения препарата в течение 2 нед.
   Подтверждением максимального эффекта от применения топических бактериальных иммунокорректоров на уровне системы местного иммунитета являются результаты применения другого чрезвычайно важного для оториноларингологии препарата "Имудон" (содержащего бактериальные лизаты основных патогенов слизистой оболочки глотки и хронического тонзиллита –
Lactobacillus acidophilus, lactis, fermentatum; Str. pyogenes; Staph. aureus; Str. faecalis, faecium, sanguinis; Klebsiella pneumoniae; Corynebacterium pseudodiphtericus; Candida albicans; Fusiformis (один из возбудителей ангины Симановского–Вентсента).
   Проведенные нами исследования высеваемости микрофлоры из зева у детей дошкольных учреждений Москвы в 2000 г. (табл. 6) c хроническим тонзиллитом показывают, что наиболее часто высевается стафилококк, в частности
S. aureus.
   При этом 2 возбудителя и более были выделены у 16,3%, а монокультура – у 60,3% обследованных детей. Только 52,8–88,7% выделенных из зева штаммов стафилококка и 45,5–63,8% штампов стрептококка были чувствительны к различным антибиотикам.
   Рецидивирующие фарингомикозы с сенсибилизацией у 43% детей к грибам кандида при хроническом тонзиллите – одна из сложных проблем терапии этой группы детей, так как ограничивает применение антибиотиков в период обострения тонзиллита. Применение топического бактериального лизата возбудителей орофарингеальных процессов, нацеленного в том числе и на этого патогена слизистых у детей, может оказать неоценимую роль в лечении хронического тонзиллита в группе ЧБД. На фоне применения имудона у 12 детей с хроническим тонзиллитом отмечается нарастание IgA в слюне; р<0,05 (табл. 7), в то же время динамика уровней сывороточных Ig G, A, M не была значима. Важно, что хотя у всех детей с хроническим тонзиллитом уровень общего IgE в крови был выше нормы (менее 100 МЕ/мл), он не нарастал на фоне приема имудона.
   Способность активировать специфическую местную систему защиты (SIgA) у бактериальных, топических лизатов (ИРС-19, имудон) даже выше, чем у других иммунокорректоров (табл. 8).
   Клинический эффект топического применения имудона у детей с хроническим тонзиллитом выражается снижением индекса заболеваемости, количества обострений респираторных инфекций в 2 раза, хронического тонзиллофарингита в 3 раза за 3 мес наблюдения. О положительном профилактическом эффекте топических бактериальных лизатов (ИРС-19) говорят результаты многоцентрового исследования, проведенного в 6 научных центрах под руководством академика РАМН А.А.Баранова, член-корр. РАМН М.Р.Богомильского в рамках всероссийской программы "Риносинуситы у детей": РГМУ, кафедра ЛОР-болезней (руководитель проф., доктор мед. наук Т.И.Гаращенко), НДЗД (руководитель проф. Б.С.Каганов), ФЦПРЗ МЗРФ (руководитель проф. Л.С.Балева), областной ДКБ г. Твери (руководитель канд. мед. наук В.Н.Яблонева), областной ДКБ г. Владимира (Е.И.Моисеева), ЛОР-клинике Санкт-Петербургской ПМА (руководитель проф. Э.А.Цветков).
   Суммарные результаты исследования по 6 центрам представлены на рис. 1 (ОГ) и рис. 2 (КГ).
   Таким образом, можно констатировать, что на фоне ИРС-19:
   1) число заболеваний ЛОР-органов у ЧБД снижается в 4,1 раза;
   2) общее количество
дней заболеваний уменьшается в 4,5 раза;
   3) средняя длительность каждого заболевания уменьшается в 2,1 раза;
   4) уменьшается тяжесть ЛОР-заболеваний у ЧБД, что снижает потребность в антибиотикотерапии.



В начало
/media/consilium/02_03c/7.shtml :: Wednesday, 10-Jul-2002 20:43:53 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster