начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 4/N 4/2002

ИНФЕКЦИИ В ХИРУРГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

---

Левофлоксацин: перспективы в лечении сепсиса и инфекционного эндокардита(обзор литературы)

---

Н.В.Белобородова, Е.Н.Бачинская, О.Н.Хабиб

НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, Москва

---

   На сегодняшний день для лечения сепсиса применяют преимущественно препараты бета-лактамной группы (цефалоспорины III–IV поколения, карбапенемы), чаще в комбинации с аминогликозидами (нетилмицин, амикацин), гликопептидами (ванкомицин, тейкопланин) или фторхинолоном (ципрофлоксацин). Последний прочно вошел в режимы терапии сепсиса, особенно в случаях неэффективности предшествующей антибиотикотерапии, полирезистентности возбудителей. В данном обзоре подробно рассмотрен новый фторхинолон левофлоксацин, имеющий ряд существенных преимуществ перед ципрофлоксацином. Поэтому априори можно утверждать, что левофлоксацин в ближайшем будущем найдет свое важное место в лечении не только локализованных бактериальных инфекций, но и сепсиса.
   Что касается антибактериальной терапии инфекционного эндокардита (ИЭ), на сегодняшний день также не существует однозначно эффективного препарата выбора, что связано с полиэтиологичностью этого заболевания [1]. Рекомендуемые в недалеком прошлом комбинации пенициллина или ампициллина с гентамицином сегодня малоэффективны, на их место пришли режимы на основе цефтриаксона, гликопептидов, рифампицина, ингибиторозащищенных пенициллинов и др. Сложность этиопатогенеза ИЭ напрямую отражается на тактике этиотропной терапии: далеко не всегда можно уверенно строить лечение ИЭ на основе какого-то одного антибиотика, даже в случае доказанной чувствительности к нему выделенного из крови возбудителя. В наиболее тяжелых случаях к основным возбудителям ИЭ (стрептококку, стафилококку, энтерококку и др.) присоединяются эндогенные грамотрицательные микроорганизмы, что нередко сопровождается эндотоксемией, развитием полиорганной недостаточности, прежде всего почечной. Последнее обстоятельство резко ограничивает возможности комбинированной антибиотикотерапии с привлечением аминогликозидов. Появление в лекарственном арсенале новых фторхинолонов (левофлоксацина, моксифлоксацина и др.), обладающих высокой активностью в отношении многих проблемных возбудителей, вероятно, позволит существенно расширить возможности клиницистов в лечении гнойно-ссептических заболеваний различной локализации, в том числе ИЭ.
   Широкий антимикробный спектр, хорошая переносимость, отсутствие нефротоксичности у левофлоксацина позволяют рассматривать его как потенциально эффективный препарат для лечения многих тяжелых бактериальных инфекций, включая сепсис и ИЭ.   

Антимикробная активность левофлоксацина in vitro
   Левофлоксацин относится к группе новых фторхинолонов II поколения [2]. Препарат представляет собой оптический левовращающий изомер офлоксацина, при этом антимикробная активность левофлоксацина in vitro в несколько раз превышает активность офлоксацина и ципрофлоксацина. Препарат обладает бактерицидным действием: минимальные подавляющие рост бактерий концентрации (МПК) левофлоксацина почти идентичны минимальным бактерицидным концентрациям. Левофлоксацин, как и все фторхинолоны, является антимикробным препаратом широкого спектра действия, т.е. активен в отношении большого числа видов грамотрицательных и грамположительных бактерий.
   Левофлоксацин обладает высокой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, включая семейство Enterobacteriaceae и неферментирующие грамотрицательные бактерии [3]. Для 2980 штаммов семейства Enterobacteriaceae определены МПК90, которые составили 0,12–0,5 мкг/мл, в том числе для штаммов Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter aerogenes, E. cloacae МПК90 равнялись 0,5 мкг/мл и ниже [4].
   В отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий левофлоксацин обладает менее выраженной активностью [3]. Для 1223 штаммов P.aeruginosa МПК препарата колебалась от 0,12 до 128 мкг/мл (МПК90 составляла более 4 мкг/мл) [4]. В отношении синегнойной палочки активность левофлоксацина выше, чем у ранних фторхинолонов, за исключением ципрофлоксацина. Резистентные к ципрофлоксацину штаммы синегнойной палочки, выделенные из дыхательных путей у больных с инфекциями нижних отделов респираторного тракта, были резистентны и к левофлоксацину [5]. По результатам другого исследования, левофлоксацин оказался наиболее активным в отношении синегнойной палочки среди новых фторхинолонов (76,5% чувствительных штаммов), но менее активным по сравнению с меропенемом (94,1% чувствительных штаммов), амикацином (86,3% чувствительных штаммов) и пиперациллином/тазобактамом (84,3% чувствительных штаммов) [6].
   В отношении клинических штаммов Acinetobacter spp., выделенных у пациентов отделений интенсивной терапии, гематологии и онкологии, выявлена 100% чувствительность к левофлоксацину [3].
   При лечении пациентов с инфекциями дыхательных путей важно, что левофлоксацин проявляет высокую активность в отношении чувствительных и резистентных к ампициллину штаммов Haemophilus influenze, а также в отношении продуцирующих и не продуцирующих бета-лактамазу штаммов Moraxella catarrhalis [4]. В отношении резистентных к ципрофлоксацину штаммов Н.influenzae, выделенных у больных инфекциями нижних дыхательных путей, левофлоксацин не имел преимуществ [5]. Левофлоксацин также активен в отношении атипичных возбудителей: МПК90 для штаммов Legionella pneumophila составляет 0,125 мкг/мл, для Mycoplasma pneumoniae и Clamydia pneumoniae – 0,5 мкг/мл [4, 7].
   Важным качеством левофлоксацина, принципиально отличающим его от ранних фторхинолонов, является высокая активность в отношении "проблемных" грамположительных кокков. Так, левофлоксацин высоко активен в отношении Streptococcus pneumoniae [3, 4], включая пенициллинорезистентные, и в отношении других стрептококков (S.pyogenes, S.agalactiae, S.viridans) [3, 8]. По результатам исследования клинических штаммов, выделеннных у пациентов отделений интенсивной терапии, онкологических и гематологических отделений, продемонстрирована 100% чувствительность стрептококков и энтерококкоков к левофлоксацину [3]. Высокая активность левофлоксацина установлена и для Staphylococcus aureus (в том числе для метициллинорезистентных штаммов – MRSA) и других стафилококков [3]. Для 769 штаммов S.aureus МПК50 и МПК90 левофлоксацина равнялись 0,12 и 0,5 мкг/мл по сравнению с 0,25 и 1,0 мкг/мл ципрофлоксацина [4, 9].
   Детально изучена активность левофлоксацина в отношении энтерококков, в том числе "проблемных", так называемых ванкомицинорезистентных (VRE), а по сути – гликопептидорезистентных. МПК90 левофлоксацина для Е.faecalis составляла 16 мкг/мл, для Е.faecium >16 мкг/мл [10]. В работе M.Ieven, W.Goossens определена активность левофлоксацина против Е.faecalis (n=50; МПК50=1 мкг/мл, МПК90=4 мкг/мл) и Е.faecium (n=50); МПК50=мкг/мл, МПК90=2 мкг/мл) [11].
   Японские ученые проводили изучение активности нового фторхинолона в сравнении с уже известными [12]. В отношении Е.faecalis левофлоксацин был высоко активен (МПК90 составила 0,5 мкг/мл, но в отношении ципрофлоксацинорезистентных штаммов (MПК для ципрофлоксацина Ћ2 мкг/мл) МПК90 была выше и составила 32 мкг/мл. Для VRE-энтерококков (МПК ванкомицина Ћ8 мкг/мл) МПК90 левофлоксацина также была достаточно высокой – 32 мкг/мл [13]. Еще в одной работе изучена антибактериальная активность in vitro левофлоксацина, клинафлоксацина и других антимикробных препаратов в отношении проблемных энтерококков. Ни один из исследуемых антибиотиков не показал приемлемой активности против VRE.
   M.Hayden и соавт. определяли активность in vitro левофлоксацина и других антибактериальных препаратов против 133 клинических штаммов VRE и ванкомициночувствительных энтерококков [15]. В результате исследования только 14 (39%) ванкомициночувствительных энтерококков и 11 (11%) штаммов VRE были чувствительны к левофлоксацину, что, возможно, ограничивает использование левофлоксацина в терапии тяжелых энтерококковых инфекций.
   Описан первый случай выделения VRE Enterococcus faecalis в Турции у 70-летнего пациента с бронхопневмонией [16]. При проведении дискодиффузионного метода не было выявлено зон ингибиции роста Е.faecalis под действием ванкомицина, тейкопланина, меропенема, пенициллина, аминогликозидов (гентамицина, тобрамицина, нетилмицина, амикацина), эритромицина, клиндамицина, ципрофлоксацина и левофлоксацина. Штамм проявлял чувствительность к ампициллину, амоксициллину/клавуланату, пиперациллину, пиперациллину/тазобактаму и имипенему.
   Оценивали активность in vitro нового стрептограмина (квинопристина/дальфопристина) против 30 клинических штаммов VRE (Е.faecalis, E.faecium) в сравнении с активностью 15 антимикробных препаратов, в том числе и левофлоксацина [17]. Квинопристин/дальфопристин показал отличную активность против Е.faecium. Среди фторхинолонов только 5 штаммов энтерококков были чувствительны к клинафлоксацину, другие фторхинолоны проявили плохую активность.
   Левофлоксацин в среднем в 2 раза активнее офлоксацина в отношении грамположительных бактерий [18]. Резистентность к левофлоксацину (МПКЋ8 мкг/кг) не встречалась среди стрептококков, среди MSSA составила 1,7%, ванкомициночувствительных энтерококков – 8,7%. Резистентность к левофлоксацину была более характерна для VRE и MRSA.
   В работе Y.Karaca и соавт. 50% штаммов ванкомициночувствительных E.faecalis и 41,4% штаммов E.faecium были чувствительны к левофлоксацину (МПК50=4 мг/мл, МПК90=32 мг/мл для E.faecalis; МПК50=16 мг/мл, МПК90=32 мг/мл для E.faecium) [19].
   Интересные данные получены в проспективном исследовании пациентов, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии, с целью оценить частоту колонизации VRE перианальной области при назначении различных антибиотиков: цефтриаксона (в виде монотерапии или в сочетании с эритромицином) или левофлоксацина. В результате исследования частота колонизации VRE в группе цефтриаксона/эритромицина составила 16%, в то время как в группе левофлоксацина не было зарегистрировано ни одного случая выделения VRE [20].
   Необходимо особо отметить высокую активность левофлоксацина в отношении многих грамотрицательных и грамположительных анаэробов, включая Bacteroides fragilis, Clostri-dium perfringens, Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., что является важной отличительной чертой левофлоксацина от ципрофлоксацина [4]. Из 175 штаммов анаэробов 81% был чувствителен к левофлоксацину. Левофлоксацин превосходил активность ципрофлоксацина, офлоксацина, ампициллина/сульбактама, цефокситина и метронидазола в отношении 277 клинических штаммов, включая 175 штаммов анаэробов [21]. Проведено сравнение активности in vitro левофлоксацина и комбинации левофлоксацина с клиндамицином и метронидазолом в отношении 12 штаммов клинически значимых анаэробов [22]. Bo всех комбинациях с левофлоксацином МПК клиндамицина и метронидазола были ниже, чем при монотерапии этими препаратами, т.е. отмечался синергизм в комбинации левофлоксацин + клиндамицин/метронидазол для 58% штаммов анаэробов (7 штаммов/видов из 12). Синергизм с клиндамицином/метронидазолом значительно расширяет антибактериальный спектр левофлоксацина, увеличивается эффективность препарата против факультативно-анаэробных бактерий (семейства энтеробактерий) и широкого спектра строгих анаэробов.   

Клиническая эффективность левофлоксацина
   В настоящее время накоплен большой опыт клинического использования левофлоксацина. С 1996 г. проводятся широкие многоцентровые исследования по оценке клинической и микробиологической эффективности левофлоксацина и его переносимости при лечении инфекций различной этиологии и локализации.
   Левофлоксацин показал высокую клиническую и бактериологическую эффективность при лечении пневмоний различной этиологии [40, 41] и высокой степени тяжести [42], в том числе при пневмониях, вызванных атипичными возбудителями [43–45]. В ряде работ показан также хороший показатель стоимость-эффективность при лечении внебольничной пневмонии левофлоксацином [46, 47]. Хорошие результаты получены также в исследованиях по применению левофлоксацина для лечения хронического бронхита в стадии обострения [48, 49]. При этом не было выявлено случаев резистентности к левофлоксацину среди 1063 штаммов Н.Influenzae и среди 465 штаммов М.catarrhalis [50]. Среди 1327 штаммов S.pneumoniae отмечен ничтожно низкий уровень резистентности к левофлоксацину (<2%), при том что резистентность S.pneumoniae к кларитромицину достигает 42%, к цефаклору – 50,4%, к цефуроксиму – 34,2% [50].
   В сравнительных исследованиях клинический эффект левофлоксацина при остром синусите составлял 88,4–96% [51]. При обострении хронического среднего отита клинический эффект при применении левофлоксацина получен у 84,4% больных, эрадикацию возбудителя наблюдали в 90% случаев [52].
   При лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей клиническая эффективность (выздоровление и улучшение) короткого курса перорального приема (3 дня) левофлоксацина составила 98,1% (сопоставима с офлоксацином – 97%) [53]. Микробиологическая эффективность левофлоксацина у таких больных также была сопоставима с офлоксацином: 96,3 и 93,6% соответственно, эрадикация наиболее частого возбудителя пиелонефрита E.coli составила 98,1% при лечении левофлоксацином и 97% при использовании офлоксацина. В многоцентровых исследованиях показана хорошая клиническая и бактериологическая эффективность левофлоксацина по сравнению с ципрофлоксацином и ломефлоксацином при лечении острого пиелонефрита [54, 55]. Хорошие результаты получены при лечении левофлоксацином урогенитальных инфекций [30, 56], и инфекций в гинекологии [57, 58].
   Левофлоксацин также успешно применяется при лечении заболеваний кожи и мягких тканей (абсцессы, импетиго, фурункулы, целлюлиты, пиодермия и др.). В многоцентровых сравнительных исследованиях клинический эффект левофлоксацина составил 96,1–98%, тогда как ципрофлоксацина – 93,5–94%; эрадикацию S.aureus наблюдали в 94–100% случаев, а при лечении ципрофлоксацином – в 87–93% [59]. Аналогичные результаты были получены при сравнении левофлоксацина и амоксициллина/клавуланата при лечении неосложненных инфекций кожи и мягких тканей [4]. Достаточно хороший клинический эффект левофлоксацина (84,1%) по сравнению с терапией тикарциллином/клавуланатом и/или амоксициллином/клавуланатом) получен также и при лечении более тяжелых осложненных инфекций кожи и мягких тканей (диабетической стопы, скальпированных травматических, хирургических ран и др.) [60].
   С учетом сказанного левофлоксацин может использоваться как для эмпирической антибиотикотерапии, так и в качестве препарата резерва при различных инфекциях, в том числе вызванных микроорганизмами, резистентными к бета-лактамам и макролидам [39].   

Опыт в лечении сепсиса
   Имеются данные об успешном применении левофлоксацина при таких тяжелых инфекциях, как бактериемия и сепсис [61, 62], бактериальный менингит [63], хронический остеомиелит [64].
   Проведено открытое рандомизированное многоцентровое международное исследование по сравнению эффективности, безопасности и переносимости левофлоксацина (500 мг 2 раза в сутки внутривенно или в режиме ступенчатой терапии) и имипенема/циластатина (1 г 3 раза в сутки внутривенно) в лечении госпитализированных взрослых пациентов с подозрением на бактериемию/сепсис (n=499) [61]. Пациенты, получающие левофлоксацин и имипенем/циластатин были рандомизированы 1:1 с учетом степени тяжести (по шкале Simplified Sepsis Score), а также необходимости проведения первоначально моно- или комбинированной терапии. Пациенты с предполагаемой или доказанной интраабдоминальной и/или гинекологической инфекцией получали левофлоксацин в сочетании с метронидазолом; при доказанной инфекции, вызванной синегнойной палочкой, добавляли аминогликозид (левофлоксацин+аминогликозид); при инфекции, вызванной MRSA, дополнительно назначали ванкомицин (левофлоксацин+аминогликозид). Внутривенное введение левофлоксацина заменяли на пероральный прием не ранее чем через 48 ч парентеральной антибактериальной терапии при условии положительной динамики в клинической картине септического состояния. Длительность антибактериальной терапии определяли на основании клинической картины. Согласно протоколу было рекомендовано продолжать антибиотикотерапию в течение 2 дней после снижения температуры. Оценку клинической и бактериологической эффективности проводили на 1–5-й день после окончания терапии. Микробиологические исследования проводили за 48 ч до начала терапии, на 2–3-й день после начала терапии и в конце испытания. Наиболее частой причиной сепсиса (47% пациентов) были инфекции нижних дыхательных путей. В исследуемых группах было по 2 (1%) пациента с катетерной инфекцией. Клиническое излечение отмечено в 77% случаев в группе левофлоксацина и в 68% случаев в группе имипенема/циластатина. Необходимость последующей антибактериальной терапии в течение 5 дней после окончания приема исследуемых препаратов возникла в 15% случаев в группе левофлоксацина и в 37% случаев в группе имипенема/циластатина. Назначение пероральной формы левофлоксацина после парентеральной было осуществлено у 74% пациентов в среднем на 4-й день терапии. Длительность терапии левофлоксацином составила в среднем 9 дней, имипенемом/циластатином – 8 дней. При этом у пациентов с клиническим выздоровлением, получавших только внутривенную терапию левофлоксацином или имипенемом/циластатином, средняя длительность терапии составила 8 дней, в то время как при ступенчатой терапии левофлоксацином – 10 дней. Возбудители инфекций были выделены в 60% случаев в группе левофлоксацина и 63% случаев в группе имипенема/циластатина. Наиболее частыми возбудителями в обеих группах были кишечная палочка и пневмококк. Среди патогенов, выделенных из гемокультуры, наиболее часто встречались Е.coli, S.pneumoniae, К.pneumoniae. Удовлетворительные бактериологические результаты были получены в 87% случаев в группе левофлоксацина и 84% случаев в группе имипенема/циластатина. Частота эрадикации возбудителей была сравнимой в изучаемых группах (91% в группе левофлоксацина, 87% в группе имипенема/циластатина). Частота побочных эффектов составила 31% случаев в группе левофлоксацина и 30% случаев в группе имипенема/циластатина. Чаще всего в обеих группах встречали расстройства желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота). В результате проведенного исследования достоверно показано, что левофлоксацин в дозе 500 мг 2 раза в сут ки (внутривенно или в режиме ступенчатой терапии) так же эффективен и хорошо переносится, как и внутривенное введение имипенема/циластатина (1 г 3 раза в сутки).   

Левофлоксацин в лечении экспериментального ИЭ
   Основанием для изучения эффективности левофлоксацина при ИЭ послужили данные о широком спектре микробиологической активности, а также хорошие результаты клинического использования левофлоксацина в терапии инфекций различной локализации и степени тяжести. Проведен ряд экспериментальных исследований.
   Прежде всего перспективным представляется более высокая активность левофлоксацина по сравнению с другими фторхинолонами в отношении грамположительных бактерий Возможности левофлоксацина изучены на экспериментальной модели ИЭ, вызванного зеленящим стрептококком [65]. Крысы были инфицированы чувствительными штаммами Streptococcus gorgonii (МПКЈ0,5 мкг/мл) или погранично-чувствительными (МПК 1–2 мкг/мл). Животные получали левофлоксацин, ципрофлоксацин и цефтриаксон в дозах, соответствующих клиническим эквивалентам. Результаты исследования показали, что эффективность левофлоксацина была сопоставимой или превосходила таковую цефтриаксона. Левофлоксацин был эффективен во всех случаях независимо от степени чувствительности штамма к пенициллину. Препарат оказался эффективнее цефтриаксона в отношении пенициллиночувствительных штаммов [66]. Доза левофлоксацина, эквивалентная 500 мг/сут, в отношении погранично-чувствительных штаммов (пенициллиночувствительного S.sangius, пенициллинорезистентного S.mitis) оказалась менее эффективной, чем 500 мг 2 раза в сутки или 1 г в сутки [65, 66], что послужило основанием рекомендовать в случае выявления пенициллинорезистентных возбудителей применение левофлоксацина в суточной дозе 1 г [65]. Левофлоксацин продемонстрировал хорошую активность in vivo в отношении S.viridans, однако клиническая значимость этого препарата по сравнению с традиционными не была установлена [67].
   Похожий эксперимент провели с MSSA и MRSA [68]. Экспериментальные животные разных групп с ИЭ аортального клапана получали эквивалентные клиническим дозы антибиотиков в течение 3 дней: левофлоксацин 350 мг/сут перорально, ципрофлоксацин 750 мг 2 раза в сутки перорально, флуклоксациллин 2 г 2 раза внутривенно, ванкомицин 1 г 2 раза внутривенно. Левофлоксацин оказался сильнее ципрофлоксацина (р=0,08), при этом не наблюдали селекции устойчивых штаммов в отличие от ципрофлоксацина. Аналогичные данные получены in vitro. Эффективность 350 мг/сут пероральной дозы левофлоксацина в отношении MSSA и MRSA была сравнимой с эффективностью парентеральных доз флуклоксациллина и ванкомицина.
   Проведено изучение фармакодинамики левофлоксацина против ванкомицина (в виде монотерапии или в сочетании с рифампицином) на модели искусственно созданных вегетаций [69]. Вегетации были инфицированы MSSA и MRSA. В разных группах болюсно вводили разные режимы антибиотиков: левофлоксацин – в дозе 800 мг каждые 24 ч или 400 мг каждые 12 ч, ванкомицин – в дозе 1 г каждые 12 ч, рифампицин – в дозе 600 мг каждые 24 ч. Через 72 ч сравнивали результаты при разных режимах терапии. Показано, что все режимы левофлоксацина были значительно лучше, чем монотерапия ванкомицином в отношении обоих штаммов (MSSA и MRSA). Добавление рифампицина значительно усиливает активность ванкомицина (известный синергизм), но на левофлоксацин оказывает слабый эффект.
   Оценивали эффективность левофлоксацина при экспериментальном эндокардите у крыс, вызванном S.aureus и стрептококками [70]. При стафиллококкоковом эндокардите левофлоксацин сравнивали с ципрофлоксацином и ванкомицином, при стрептококковом эндокардите – с цефтриаксоном. Против ципрофлоксациночувствительных штаммов S.aureus (МПК 0,12 мг/л) левофлоксацин был сравним по активности с ципрофлоксацином и ванкомицином in vitro и in vivo, однако был неэффективен в отношении ципрофлоксацинорезистентных штаммов S.aureus (MПK 4–8 мкг/мл). При стрептококковом эндокардите левофлоксацин был эффективен как в случае пенициллиночувствительных, так и пенициллинорезистентных штаммов.
   Для демонстрации активности левофлоксацина против S.aureus in vivo было предпринято экспериментальное исследование на крысах с ИЭ аортального клапана, индуцированного двумя штаммами MSSA [71]. МПК левофлоксацина была 0,06 мкг/мл, оба штамма MSSA подавлялись in vitro пиковыми концентрациями препарата. Частота спонтанных мутаций составила менее 1*109. Лечение животных антибиотиками начинали через 12 ч после инокуляции 10 КОЕ стафилококка, в течение 3 сут вводили дозы препаратов, эквивалентные клиническим: 350 мг левофлоксацина внутрь или 2 г флуклоксациллина (группа сравнения). Положительные результаты исследования свидетельствуют, что левофлоксацин может быть рекомендован для лечения тяжелых стафилококковых инфекций у человека, вызванных MSSA, включая ИЭ. При этом риск мутаций и селекции резистентных штаммов невелик.
   Изучена эффективность левофлоксацина при экспериментальном ИЭ аортального клапана у кроликов по сравнению с традиционно применяемыми для лечения ИЭ препаратами [67]. ИЭ вызывался пенициллиночувствительным штаммом Streptococcus sanguis, пенициллинорезистентным штаммом S.mitis, а также штаммами MSSA и MRSA. Левофлоксацин (20–40 мг/кг 2 раза в сутки внутримышечно) оказался неэффективен в отношении пенициллинорезистентных штаммов стрептококков. Эффективность левофлоксацина в отношении пенициллиночувствительных штаммов не отличалась от активности пенициллина. Эффективность левофлоксацина (20 мг/кг/сут дважды в день) сравнима с эффективностью нафциллина (100 мг 3 раза в день внутримышечно) в отношении MSSA, а также сравнима с действием ванкомицина (25 мг/кг/сут дважды в день внутривенно) отношении MRSA. Возникновение резистентности in vitro к левофлоксацину было в 10 раз ниже, чем у ципрофлоксацина, in vivo развитие резистентности к левофлоксацину вообще не наблюдали. По результатам данного исследования активность левофлоксацина in vitro не транслировалась в условия in vivo, при экспериментальном ИЭ эффективность терапии левофлоксацином была высокой независимо от инвитровых данных. Левофлоксацин был антагонистичен рифампицину в исследованиях in vitro и in vivo [67].   

Обсуждение потенциальной роли левофлоксацина в терапии ИЭ
   В настоящее время в медицинской литературе не представлены обобщающие данные о клинической и микробиологической эффективности левофлоксацина при лечении пациентов с ИЭ. Имеются единичные сведения об использовании левофлоксацина в комбинации с другими антибиотиками при лечении ИЭ. Так, в paбoте L.Baden и соавт. [72] при лечении протезного ИЭ, вызванного золотистым стафилококком, у пациента-наркомана сначала использовали ванкомицин, затем левофлоксацин 500 мг/сут.
   Накопление информации о неэффективности ципрофлоксацина в некоторых случаях тяжелых инфекций, связанных с "проблемными" стафилококками, таких как ИЭ, остеомиелит, менингит, данные о формировании резистентности привело к отказу от использования фторхинолонов для лечения грамположительных инфекций. Новое поколение фторхинолонов (в частности, левофлоксацин) более активно по сравнению с ципрофлоксацином в отношении грамположительных микроорганизмов. Терапевтические дозы препарата позволяют достичь более высоких пиковых сывороточных концентраций, не случайно левофлоксацин рекомендуется для лечения разных инфекций, в том числе так называемых труднодоступных локализаций (кости, центральная нервная система и др.).
   Традиционно пероральные формы антибиотиков вообще не рассматриваются, когда речь идет о лечении тяжелых стафилококковых инфекций (в частности, ИЭ). Но даже немногочисленные экспериментальные данные по изучению левофлоксацина при стафилококковом ИЭ довольно многообещающи, например, в эксперименте левофлоксацин оказался высокоэффективен в режиме монотерапии при стафилококковом ИЭ, более того – выявлена сопоставимость лечебного эффекта левофлоксацина и ванкомицина при ИЭ, MRSA [68]. Известные трудности в лечении инфекций, вызванных MRSA, являются основанием для продолжения дальнейшего изучения возможностей этого препарата при лечении стафилококковых инфекций у человека.
   Чтобы предупредить развитие резистентности у стафилококков и других грамположительных микроорганизмов, предполагаемая доза левофлоксацина должна быть не ниже 500 мг 1–2 раза в день. В эксперименте левофлоксацин при двукратном пероральном введении эффективен в отношении как чувствительных, так и погранично-чувствительных зеленящих стрептококков.
Литература
1. Белобородова Н.В., Хабиб О.Н. Современные представления об этиопатогенезе и антибактериальной терапии инфекционного эндокардита. Анналы хирургии 1999; 6: 67–77.
2. Aminimanizani A, Beringer P, Jelliffe R. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (3): 169–87.
3. Siegrist HH, Nepa M-C, Jacqet AJ. Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl. С): 51–4.
4. Tavanic (levofloxacin) IV/oral. Scientific Product Monograph. Hoechst Marion Roussel, 1999.
5. Piddock LJV, Johnson M, Ricci V. et al. Antimicrob Ag Chemother 1998; 42: 2956–60.
6. Sader HS, Pfaller MA, Jones RN. et al. Braz J Infect Dis 1999 Jun; 3 (3): 97–110.
7. Bultch AL, Smith RP, Ritz W. Antimicrob Ag Chemother 1995; 39: 1661–6.
8. Blondeau JM, Church D, Laskowski R. et al. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl. A).
9. Яковлев В.П., Литовченко К.В. Инфекции и антимикроб. тер. 2001; 3 (5): 132–41.
10. Milatovic D, Schmitz F-J, Brisse V. et al. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1102–7.
11. Ieven M, Goossens W, De Wit S, Goossens H. In vitro activity of Gemifloxacin against recent isolates of Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium Abstracts of the 39й Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 1999, page 270, Abst 1507.
12. Makino M, Miyazaki S, Ohno A, Matsumoto Т. et al. In vitro antibacterial activity of Gemifloxacin (SB-265805) against common respiratory tract pathogens and urinary tract pathogens isolates in Japan. Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 1999, р. 278, Abst. 2302.
13. Ito К, Miramo H, Izami К. et al. Chemotherapy (Tokyo), 1992; 20 (Suppl. 3): 306–10.
14. Diekema DJ, Marshall SA, Deshpande LM. et al. Comparative in vitro activity of clinafloxacin against recent clinical isolates. Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, September 1999, p. 244, Abst 74.
15. Hayden MK, Matushek MG, Trenhoime GM. Comparison of the in vitro activity of levofloxacin and other antimicrobial agents against vancomycin-susceptible and vancomycin-resistant Enterococcus species Diagn Microbiol Infect Dis 1995 Aug; 22 (4): 349–52.
16. Ongen B, Gyrler N, Acova M. et al. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 1): 1–394, Abst P. 544.
17. Betriu C, Valverde JF, Culebras E. et al. Enferm Infect Microbiol Clin 1999 Aug-Sep; 17 (7): 335–9.
18. Eliopuulos GM, Wennersten CB, Moellering RC. Diagn Microbiol Infect Dis 1996 May; 25 (l): 35–41.
19. Karaca YK, Pullukcu HP, Aydemir SA, Tunger AT. et al. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (Suppl. 1): 1–394, Abst P. 1338.
20. Manzella J, Benenson R, Pellerin G. et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2000 Dec; 21 (12): 789–91.
21. Molotoris E, Wexler HM, Finegold SM. 36th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother, New Orleans, 1996; Abstracts: N E88.
22. Credito KI, Jacobs MR, Appelbaum PC. Diagnostic Microbiol Infect Dis 2000; 38: 181–3.
23. Fish DN, Chow AW. Clin Pharmacokin, 1997, (цит. по Tavanic).
24. Lee LJ, Sha X, Gotfried M. et al. Pharmacother 1998; 180: 35–41.
25. Naramori Y, Tsuboi E, Narui К. et al. Jap J Antibiot 1992; 45: 539–47.
26. Nogai H, Yamasaki T, Masuda M. et al. Drugs 1993; 45 (Suppl. 3): 259.
27. Baba S, Mityamoto N, Yanai O. et al. Chemotherby (Tokyo), 1992; 40 (Suppl. 3): 326–33.
28. Tomii T, Furada M, Sasaki K. Jap J Clin Ophtalmol 1991; 45: 1607–10.
29. Fiscella RG, Nguyen TK, Cwik MJ, Philotts BA. et al. Ophthalmol 1999 Dec; 106 (12): 2286–90.
30. Yamashita M, Sawada К, Chokyo H. et al. Chemotherapy, (Tokyo) 1992; 40 (Suppl. 3): 270–80.
31. Suzuki К, Horida M. Acta Urol Jap 1992; 38 (6): 737–43.
32. Haragawa H, Noga K. Jap J Antibiot 1992; 45: 253–7.
33. Nomura H, Tsutsumi N, Tarasaka R. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl. A).
34. Tarahashi H, Mogi S, Kobayashi M et al. Chemother (Tokyo) 1992; 40 (Suppl. 3): 286–305.
35. Hofmann GO, Kees F. 8th Biennial Conf. Antimicrob. Ag. Chemother. Munich 2000; Abstracts: N 210.
36. Pea F, Scotton PG, Giobbia M. et al. 22th Intern. Cogr. Chemother, Amsterdam 2001; Abstracts: NP9.030.
37. Gaia M, Higa F, Yamashiro Т. et al. Chemotherapy (Tokyo) 1992; 40 (Suppl. 3): 61–7.
38. Owens RC, Ambrose PG. Med Clin North Am 2000 Nov; 84 (6): 1447–69.
39. Martin SJ, Jung R, Garvin CG Drug safety 2001; 24 (3): 199–222.
40. Wiesenger ВA, Kahn JB, Williams RR. et al. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl. A).
41. File TM. Clin Respir J 1999; 6 (Suppl. A): 35A–39A.
42. Kahn JB, Wiesenger A, Olson WH. et al. J Antimicrob Chemother 2001; 41 (Suppl. S1).
43. Williams RR, Fogarty C, Dunbar L. et al. Clin Inf Dis 1998; 27.
44. Hammerschlag MR, Robbin PM. Antimicrob Ag Chemother 2000; 44 (5): 1409.
45. O'Hare M, Harding I. J Antimicrob Chemother 2001; 41 (Suppl. SI).
46. Harding I, Simpson I. J Antimicrob Chemother 2001; 47 (Suppl. SI).
47. Palmer CS. Zhan C, Elixhauser A. et al. Clin Therapy 2000; 22 (2): 250–64.
48. DeAbate CA. Penetration. Intern. Up date on levofloxacin and ofloxacin. Biomedis, Tokyo 1998; 5–10.
49. Habib MP, Gentry LO, Rodrigues-Gomes G. et al. Penetration. Intern. Up date on levofloxacin and ofloxacin. Biomedis, Tokyo 1998; 13.
50. O'Hare, Simpson M. Intern J Antimicrob Ag 2001; 17 (Suppl. 1).
51. O'Hare, Simpson M. J Antimicrob Chemother 2001; 47 (Suppl. S1).
52. Nishizaki K, Akagi H, Fukushima К. et al. Pract Otol (Tokyo) 2000; 93 (1): 77–84.
53. Richard G, DeAbate C, Ruoff G. et al. 38th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother., San Diego 1998; Abstracts: N1–81.
54. Richard GA. Levofloxacin – Poster from 35th ICAAC and other scientific meetings, Princeton, Design Write 1995; 34–5.
55. Richard GA, Klimberg IN, Fowler CL. et al. Urology 1998; 52: 51–5.
56. Rongmin C. Clin J Antibiot 2000; 25: 218–9.
57. Kawazoe К, Miramo H, Tamaya Т. et al. J Antimicrob Chemother 1999; 44 (Suppl. A).
58. Miramo H, Tamaya Т. et al. J Antimicrob Chemother 2001; 47 (Suppl. S1).
59. Nicodemo AC, Rodlendo JA, Jassovich A. et al. Intern J Clin Pract 1998; 52 (2): 69–74.
60. Fowler CL, Graham DR, Talan DA. et al. J Antimicrob Chemother 2001; 47 (Suppl. S1).
61. Geddes A, Thaler M, Schonwald S. et al. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 799–810.
62. Shah PM. Antiinf Drugs Chemother 2000; 17: 1.
63. Peea F, Scotton PG, Giobbia M. et al. J Antimicrob Chemother 2001; 47 (Suppl. S1).
64. Greenberg PN, Newman MT, Shariaty S. et al. Antimicrob Ag Chemother 2000; 44: 164–6.
65. Entenza JM, Caldelari I, Glauser MP, Moreillon P J Antimicrob Chemother 1999; Dec, 44 (6): 775–86.
66. Entenza JM, Caldelari I, Vouillamoz J, Giddey M, Glauser MP, Moreillon P. Joint Ann Meet Swiss Infectol, Hosp Hyg, Clin Pharmacol, Basel (1999) Schweiz Med Wochenschr 1999; 129 (Suppl. 105 pt .2): 16s, abs P253.
67. Chambers HF, Liu QX, Chow LL, Hackbarth С Antimicrob Ag Chemother 1999; 43 (11), Nov: 2742–6.
68. Entenza JM, Vouillamoz J, Glauser MP, Moreillon P. Antimicrob Ag Chemoter 1997; 41 (8), Aug: 1662–7.
69. Palmer SM, Rybak MJ. Pharmacodynamics of once- or twice-daily levofloxacin versus vancomycin, with or without rifampin, against Staphylococcus aureus in an in vitro model with infected platelet-fibrin clots. Antimicrob Agents Chemother 1996 Mar; 40 (3): 701–5.
70. Entenza JM, Vouillamoz J, Glauser MP, Moreillon P. New antibiotic treatment modalities Clinical Microbiology and Infection, 1999; 5 (Suppl. 3): 35, Abstract 164.
71. Entenza JM, Vouillamoz J, Giddey M, Glauser MP, Moreillon P. 36th Intersci Conf Antimicrob Ag Chemoter (ICAAC), New Orleans, Sep 1996; Abstracts: 22, abs B7.
72. Baden L, Horowitz G, Jacoby HG. Clin Inf Dis 1998: 1020; 36th Ann Meet Infect Dis Soc America (IDSA), Denver (Nov 1998), abs: 522.

/media/consilium/02_04c/29.shtml :: Wednesday, 17-Jul-2002 21:46:41 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster