начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 04/N 6/2002

БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

---

Язвенная болезнь: патологические аспекты и медикаментозное лечение больных

---

Ю.В.Васильев

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

---

Определение
   Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки– гетерогенное, с различной периодичностью хроническое рецидивирующее заболевание, с разными вариантами течения и прогрессирования, у части больных приводящее к серьезным осложнениям.   

Этиопатогенез язвенной болезни (основные аспекты)
   Язвенная болезнь – одно из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения. Отсутствие существенной тенденции к снижению заболеваемости, часто рецидивирующее течение, тяжесть осложнений, а также высокий процент нетрудоспособности больных вынуждают исследователей уточнять этиологические и патогенетические аспекты язвенной болезни, разрабатывать и совершенствовать известные методы лечения больных. Предложено много теорий патогенеза язвенной болезни, однако патогенез язвенной болезни сложен и во многом не совсем ясен. Известно, что ценность любой теории определяется: возможностью использовать ее при лечении больных. Совершенной и простой теории, объясняющей причины возникновения и течения язвенной болезни, в настоящее время все еще нет.
    Генетическая предрасположенность, нарушение равновесия между факторами агрессии и защиты, наличие Helicobacter pylori (НР) – три основных фактора, в настоящее время чаще всего рассматриваемых в основе появления язвенной болезни и возникновения ее рецидивов. Наряду со множеством причин, которые изолированно или в некотором сочетании, возможно, лежат в основе возникновения и прогрессирования язвенной болезни, одной из важных, определяющих ее развитие, являются периодические нарушения равновесия между факторами агрессии и защиты. Среди агрессивных факторов, по-видимому, имеющих наибольшее значение в развитии язвенной болезни, основное имеют кислотность желудочного сока и пепсин, а также такие факторы, как желчные кислоты, а у части больных – и НР.
   Известный принцип Швартца, выдвинутый еще в 1910 г., “без кислоты нет язвы” – казалось бы, выдержал испытания временем, однако одно увеличение кислотности еще не является убедительной причиной появления язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Предполагается, что уровень секреции соляной кислоты в определенной степени влияет на локализацию язв; в частности, при гиперсекреции желудка язвы чаще располагаются в луковице двенадцатиперстной кишки и в дистальной части желудка. Возникновение язв в проксимальной части желудка, по-видимому, больше связано, особенно у больных пожилого и “старческого” возраста, с нарушением его трофики, появлением склеротических изменений в сосудах желудка и т.д., что приводит к ухудшению кровоснабжения. У таких больных язвы желудка, локализующиеся в субкардиальном отделе, достаточно часто имеют относительно большие размеры.
   К настоящему времени известно три вида рецепторов париетальных (обкладочных) клеток слизистой оболочки желудка: ацетилхолиновые, гистаминовые, гастриновые; показано значение центральной роли Н⁺,К⁺ АТФазы в процессе секреции соляной кислоты. Микросомальная АТФаза катализирует движимый АТФ-гидролизом противоположно направленный транспорт Н⁺,К⁺; к тому же, К⁺ лимитирует этот процесс. Полагают, что протонный насос участвует в переносе КСl из обкладочной клетки в просвет желудка, а в дальнейшем – в обратный траспортировке К⁺ в обмен на Н⁺. Это позволяет ионам Сl^- и H⁺ оказаться в желудке. Через изменение активности Н⁺,К⁺ АТФазы реализуется стимулирующее влияние гастрина, гистамина, ацетилхолина на продукцию НСl. Одними из медикаментозных препаратов, способных воздействовать на одно из звеньев в работе обкладочной клетки – электронно-нейтральную протоновую помпу и таким образом управлять секреторным процессом, являются ингибиторы протонного насоса.
   Среди факторов защиты чаще всего выделяют резистентность слизистой оболочки к воздействию агрессивных факторов, наличие слизи, которая способна нейтрализовать кислоту и тормозить пептическое переваривание, регенерацию эпителия, достаточное кровоснабжение, нейтрализующую способность “смеси”, состоящей из содержимого, выделяемого двенадцатиперстной кишкой, желчным пузырем и поджелудочной железой. Определенное значение в патогенезе язвенной болезни имеют и моторные расстройства в гастродуоденальной системе.
    Роль НР (различных штаммов, стимулирующих синтез эпителием желудка провоспалительных медиаторов–цитоксинов, ассоциированных с различными генами) далеко не однозначна. Считается, что цитоксины воспалительного инфильтрата играют важную роль в повреждении слизистой оболочки желудка. Известно, что при наличии НР у большинства больных язвенная болезнь не возникает. Этот факт, вероятно, можно объяснить генетической вариабильностью, наличием различных по токсичности штаммов НР и защитной устойчивостью организма людей. Возможно существуют индивидуально различные комплексы факторов резистентности, очевидно, меняющихся в своей интенсивности и продолжительности действия в зависимости от генетических, возрастных, гормональных и других факторов, в том числе и от способности формировать антитела к НР, что позволяет нейтрализовать или уменьшать “агрессивность” того или иного комплекса факторов риска, включая и не указанные выше, и в значительной степени определять вероятность возникновения язвенной болезни и ее рецидивов, варианты течения язвенной болезни, включая частоту и интенсивность клинических проявлений, появление осложнений и т.п. Сам по себе отдельный фактор риска (или даже тот или иной их комплекс) не может привести к возникновению язвенной болезни или ее рецидиву. Необходимо еще и неспецифическое дополнительное воздействие (нервное или психоэмоциональное перенапрежение, изменение качества жизни и/или условий внешней среды и т.п.) для возникновения язвенной болезни или появления ее рецидива. Однако само по себе такое дополнительное воздействие не может привести к язвенной болезни.
    Не исключая других этиологических факторов риска язвенной болезни, все же по современным представлениям НР является одним из основных этиологических факторов возникновения и рецидивирования язвенной болезни у большинства людей. Основное в ульцерогенезе – изменение сигнальных систем, обусловленное НР. Обычно в комплекс сигнальных систем и механизмов включают выделяемые различными клетками эпителия слизистой оболочки цитокины, контактирующие с НР, наибольшее значение среди которых в настоящее время придается интерлейкину-8, изменяющему показатели хемотаксиса, хемокинеза, агрегации и высвобождения лизосомальных ферментов из нейтрофилов.
   Однако у части больных с язвенной болезнью НР встречается лишь периодически (нередко периодически или постоянно не выявляется и при использовании для его обнаружения комплекса методов). Давно замечено, что при язвенной болезни желудка НР выявляется реже, чем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. С целью объяснения факта нередкого периодического отсутствия НР у больных язвенной болезнью, мы предложили гипотезу, согласно которой и при отсутствии НР включенные им ранее изменения сигнальных систем продолжают вяло действовать, не нарушая в целом определенного биологического равновесия. Активность сигнальных систем существенно усиливается при появлении значительного дополнительного воздействия, что возможно как при наличии, так и при отсутствии НР в этот период. Это приводит к возникновению язвенной болезни или появлению ее рецидива.
   Предполагается, что частота обсемененности НР слизистой оболочки желудка в ХХI веке будет снижаться, что приведет к уменьшению частоты возникновения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Однако уже сейчас, в последние 10 лет, отмечается заметное снижение частоты обсемененности НР слизистой оболочки желудка. Уже установлено, что ульцерогенез – процесс, не всегда связанный с НР. Очевидно, в связи с этим фактом в последнее время выделены язвенная болезнь, ассоциированная с НР, и язвенная болезнь, не ассоциированная с НР; последняя встречается в 8–20% случаев. На смену гипотезе, предложенной D. Graham (1989): “Нет НР – нет и язвенной болезни”, предложена другая гипотеза (G.N.J. Tytgat, 1995): “Нет НР – нет и НР-ассоциированной язвенной болезни”. Обычно больные рассматриваются как НР-негативные, т.е. больные с отсутствием НР, если три метода выявления НР оказываются отрицательными.
    Обычно, по мере увеличения возраста больных, появляется и нарастает частота обсемененности НР слизистой оболочки желудка. Однако с появлением и прогрессированием атрофии слизистой оболочки желудка, что часто наблюдается у больных пожилого и старческого возраста, частота обсемененности НР начинает снижаться: постепенно уменьшаются и/или исчезают (прежде всего в связи с источением слизистой оболочки желудка) условия для существования НР. Да и НР, выявляемый у больных пожилого и старческого возраста, уже не играет такой роли, как у более молодых людей. Следовательно, уменьшается и значение НР в этиологической роли язвенной болезни (прежде всего язвенной болезни желудка). Однако возрастает значение других факторов, в частности, наступает ухудшение кровоснабжения слизистой оболочки желудка.
   Появление гипоксии – одно из основных условий образования так называемых старческих язв. Тканевая гипоксия с последующим нарушением биоэнергетики и окислительных процессов является одним из важных патогенетических механизмов развития и хронизации язвенной болезни, особенно у больных пожилого и старческого возраста. Кислородозависимые процессы выражают основу метаболизма клеток, определяя интенсивность реакции аккумуляции и трансформации энергии, перекисного окисления липидов, эйкозаминов и др. Некоторые различия в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, особенно у больных пожилого и старческого возраста, вынуждают исследователей разрабатывать альтернативные варианты лечения больных.   

Варианты язвенной болезни у больных пожилого и старческого возраста
   Как известно, степень появления различных клинических проявлений язвенной болезни, их выраженность и продолжительность, состояние кислотообразующей функции желудка могут быть различными – от безболевых или практически безболевых форм до форм, сопровождающихся выраженной клинической симптоматикой, что, разумеется, необходимо учитывать при лечении больных. Клинические проявления язвенной болезни, основанные в основном на результатах обследования больных молодого и среднего возраста, методы диагностики язвенной болезни достаточно хорошо представлены в литературе, поэтому в данном сообщении мы решили остановиться лишь на некоторых особенностях язвенной болезни у больных пожилого и старческого возраста.
    У больных пожилого и старческого возраста выделены продолжительно протекающая и поздно возникшая язвенная болезнь желудка, а среди последних – язвенная болезнь со “старческими” язвами, в патогенезе которых, как отмечено выше, существенную роль играет тканевая гипоксия. Для продолжительно протекающей язвенной болезни желудка характерно длительное течение, нередко с продолжительными по времени ремиссиями в начале болезни, в последующем типично прогрессирующее течение с укорочением длительности ремиссии и увеличением частоты обострений; по мере увеличения возраста больных, нередко с удлинением периода обострений и появлением осложнений (кровотечение, пенетрация, стеноз – от компенсированного до декомпенсированного).
   Для поздно возникшей язвенной болезни желудка характерно появление ее у части больных лишь в пожилом и старческом возрасте; обычно отмечается быстро прогрессирующее течение (при отсутствии адекватного лечения) – с частыми рецидивами и короткими по времени ремиссиями, появлением осложнений (последние возникают значительно реже, несмотря на сравнительно частые обострения и относительно короткие по времени ремиссии) или с редкими обострениями и продолжительными ремиссиями, без появления серьезных осложнений. Нередко такие больные в анамнезе имеют язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки.
   У части больных с поздно развивающейся язвенной болезнью желудка возникают “старческие” язвы. У таких больных язвенная болезнь желудка обычно появляется поздно, характерно быстрое начало, чаще всего “неожиданное” для больных, с относительно слабо выраженными клиническими проявлениями, довольно не типичными для язвенной болезни. Возможно, это одна из причин позднего обращения больных к врачу и/или несвоевременного обследования больных объективными методами.
   Так называемые длительно не заживающие язвы желудка, в части случаев встречающиеся в обеих группах больных, а также длительно не заживающие язвы луковицы двенадцатиперстной кишки, по нашим наблюдениям, как правило, возникают лишь при отсутствии адекватного своевременного эффективного медикаментозного лечения и при отсутствии проведения профилактической медикаментозной терапии 2–3 раза в год (особенно в первые 2 года после первичного выявления язвы), а также невнимательного отношения больного к своему здоровью. К сожалению, между уровнем образования и отношением больных к рекомендациям врачей, в том числе и к своему здоровью, нет параллелей.    

Основные принципы медикаментозной терапии язвенной болезни
    К сожалению, мы пока еще не можем воздействовать на генетические особенности людей с целью предотвращения появления язвенной болезни или возникновения ее рецидивов. Поэтому сегодня опыт проведенных исследований позволяет представить основные принципы медикаментозного лечения больных язвенной болезнью пока лишь в следующем виде: 1) воздействие на факторы агрессии и/или защиты; 2) при язвенной болезни, ассоциированной с НР, – его эрадикация; 3) в необходимых случаях использование в лечении больных лекарственных препаратов, устраняющих диспепсические и/или невротические симптомы; 4) коррекция медикаментозного лечения больных с учетом сопутствующих заболеваний; 5) учет индивидуальных особенностей больных (возраст и массу тела больных, переносимость конкретными больными тех или иных медикаментозных препаратов, активность, т.е. умение обслужить себя и т.п.); 6) учет финансовых возможностей стационара и конкретных больных, если лечение больных проводится в амбулаторно-поликлинических условиях. При лечении больных пожилого и старческого возраста, страдающих язвенной болезнью, необходимо также дополнительно учитывать следующие принципы лечения: 7) лечение больных (особенно со “старческими” язвами) медикаментозными препаратами, улучшающими кровоснабжение, регенерацию и защитный слизистый барьер; 8) снижение обычных дозировок так называемых противоязвенных медикаментозных препаратов с учетом возраста больных; 9) предпочтительно применение быстрорастворимых (лингвальных) медикаментозных препаратов при лечении больных преклонного возраста, особенно ослабленных.
   Обычно предлагаемые дозировки медикаментозных препаратов и схемы их применения рассчитаны на “среднего” больного с расчетом получения хорошего эффекта в лечении больных и по возможности исключения побочных эффектов и осложнений, появление которых может быть связано с теми или иными медикаментозными препаратами. С учетом индивидуальных особенностей целесообразно своевременно вносить определенную коррекцию в схемы лечения конкретных больных.   

Медикаментозная терапия язвенной болезни, не ассоциированной с НР
   Основное внимание большинства исследователей направлено на создание медикаментозных препаратов и разработку схем их применения с целью воздействия на факторы агрессии и защиты, эрадикацию НР при язвенной болезни, ассоциированной с НР, а также на проведение симптоматической терапии различных симптомов, патогенез многих из которых изучен недостаточно, но которые могут отмечаться не только у больных язвенной болезнью, но и у страдающих другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, в частности на устранение симптомов диспепсии, нередко объединяемых в единый термин “дискомфорт”.
   Основные медикаментозные препараты, которые применялись ранее в терапии язвенной болезни и в настоящее время в большей или меньшей степени все еще применяются при лечении больных язвенной болезнью, а также препараты, созданные в последние годы непосредственно для лечения больных язвенной болезнью, – ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н₂-рецепторов гистамина, антацидные препараты, препараты висмута (висмута субсалицилат/субцитрат), сукральфат (комбинация гидроокиси алюминия и сахарного октасульфата).
   Ингибиторы протонного насоса (рабепразол, эзомепразол, омепразол, лансопразол, пантопразол) обладают наиболее продолжительной способностью из всех “противоязвенных” препаратов ингибировать кислотообразование в желудке, уменьшая желудочную секрецию (базальную и стимулированную) посредством ингибирования энзима Н⁺, К⁺ АТФазы (“протонный насос), необходимого для транспорта водородных ионов из париетальных клеток слизистой оболочки желудка в его просвет через мембрану микровила. Образуя связь с этим энзимом, омепразол ингибирует окончательную фазу щелочного и стимулированного секреторного процесса (синтез соляной кислоты), доводя до значительного уменьшения уровень кислотности желудочного содержимого. Омепразол в дозе 20 мг позволяет в среднем снизить суточный уровень выделения соляной кислоты на 80%.
   Блокаторы Н₂-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин) уменьшают объем желудочного сока (тормозят выделение базальной и стимулированной соляной кислоты), подавляют выделение пепсина. Существенных различий при использовании стандартных дозировок ранитидина и фамотидина при язвенной болезни в терапевтическом эффекте не установлено. Считается, что период действия фамотидина несколько более продолжителен по времени, чем ранитидина. В отличие от омепразола ранитидин в дозе 300 мг в сутки в среднем снижает уровень кислотности желудочного сока до 60%. Ингибиторы протонного насоса и блокаторы Н₂-рецепторов гистамина, ингибируя кислотообразование в желудке, создают более благоприятные условия для действия антибиотиков на НР. Полагают, что побочные эффекты омепразола и блокаторов Н₂-рецепторов гистамина сходны в качественном и количественном отношении. В отличие от циметидина ранитидин и фамотидин не вызывают гинекомастии, импотенции (при длительном применении), повышения трансаминаз и креатина, не обладают антиандрогенным действием и не оказывают нежелательного влияния на центральную нервную систему, не влияют на метаболизм других препаратов в связи с отсутствием ферментативного окисления с участием Р-цитохромоксидазы.
   Коллоидный субцитрат висмута, образующий белкововисмутовую пленку, предохраняющую дно язвы от воздействия желудочного сока, и обладающий положительным эффектом в санации НР. Препарат повышает синтез простагландинов в слизистой оболочке, способствуя увеличению секреции слизи, бикарбонатов, улучшению микроциркуляции. Активный ион висмута, проникая в клеточную стенку бактерии на поверхности покровного эпителия и в глубине ямок, оказывает бактерицидное действие: накопление висмута в цитоплазме и стенках бактерий ведет к инактивированию ферментных систем и нарушению метаболизма бактериальных клеток, делая их чувствительными к защитным иммунологическим механизмам. Одно из достоинств коллоидного субцитрата висмута – отсутствие антисекреторного и антикислотного эффекта, благодаря этому не отмечается снижения бактерицидных свойств желудочного сока.
   Сукральфат образует в кислой среде белково-сульфатный комплекс в виде пастообразной пленки, покрывающей слизистую оболочку; повышает уровень простагландинов, особенно групп Е и F2а; обладает каталитическими свойствами и способствует переносу электронов к электротранспортной цепи микросом; связываясь с белками мышечных волокон, препятствует связыванию их с пепсином, прерывая первую ступень гидролиза; ингибирует активность пепсина.
   Антацидные препараты (алмагель-нео, маалокс, симальдрат) – препараты различного состава, способные нейтрализовать уже выделенную обкладочными клетками слизистой оболочки в просвет желудка соляную кислоту. Эти препараты обладают также вяжущим, адсорбирующим, некоторые из них (маалокс, мегалак и др.) и противовоспалительным действием. Существенное достоинство антацидных препаратов, особенно назначаемых больным в виде гелей, – быстрое устранение (уменьшение интенсивности) болей и изжоги не только при курсовом лечении больных, но и в виде симптоматической терапии по “требованию”.
   Наличие соляной кислоты в желудке установлено более 150 лет назад, но физиологическая и патологическая роль соляной кислоты в жизни людей в настоящее время еще полностью не совсем ясна. Установлено, что соляная кислота, с одной стороны, способствует улучшению пищеварения, осуществляет частичную стерилизацию пищи и воды, которые могут быть контамированы микробами, однако, с другой стороны, соляная кислота, выступая как агрессивный фактор, играет и определенную патологическую роль в возникновении и прогрессировании язвенной болезни. Поэтому внимание многих исследователей направлено на создание препаратов, нейтрализующих в желудке уже выделенную его париетальными клетками слизистой оболочки соляную кислоту, и препаратов, ингибирующих кислотообразование в желудке.
   В настоящее время установлено, что блокаторы Н₂-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин) и ингибиторы протонного насоса (рабепразол, эзомепразол, омепразол, лансопразол, пантопразол) позволяют эффективно проводит контроль кислотообразования в желудке в различные сроки в зависимости от использованного препарата. Продолжительность способности того или иного препарата ингибировать кислотообразование в желудке на уровне интрагастрального рН выше 3,0 в значительной степени определяет и возможности этих препаратов в терапии язвенной болезни (прежде всего в устранении болей, изжоги, заживления язв и эрадикации НР). Наибольшей способностью ингибировать кислотообразование в желудке среди препаратов, используемых в России, обладают эзомепразол и рабепразол соответственно в течение суток; несколько меньшей по времени – омепразол и блокаторы Н₂- рецепторов гистамина (ранитидин в течение 8–9 ч и фамотидин в течение 9–10 ч). Однако эффект действия блокаторов H2-рецепторов гистамина наступает несколько быстрее по сравнению с ингибиторами протонного насоса, но медленнее, чем антацидных препаратов.
   При лечении больных эзомепразолом, рабепразолом или омепразолом по 20 мг 2 раза в сутки в большинстве случаев удается сравнительно быстро устранить боли в подложечной области и/или в пилородуоденальной области и изжогу; больше времени требуется для устранения этих (выраженных) симптомов при лечении больных ранитидином или фамотидином, соответственно применяемых в дозах по 150 и 20 мг 2 раза в день. Это в равной степени относится как к больным, страдающим язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, так и к больным, страдающим язвенной болезнью желудка.
   При применении ингибиторов протонного насоса в терапии язвенной болезни для получения наибольшего эффекта целесообразен прием этих препаратов за 40–60 мин до приема пищи: препарат “успеет пройти” в кишечник и к моменту приема пищи начнет эффективно “работать”. Если такого совпадения по времени между приемом ингибиторов протонного насоса и приемом пищи нет, препарат “работает” не на полную мощность: излишек препарата просто выводится наружу. В отличие от ингибиторов протонного насоса прием блокаторов Н₂-рецепторов гистамина больными до, во время или после приема пищи существенно не влияет на уровень ингибирования этими препаратами кислотообразования в желудке.
   В настоящее время установлено, что для заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки у многих больных язвенной болезнью не требуется значительного ингибирования кислотообразования в желудке. Поэтому в лечении многих больных могут успешно использоваться не только эзомепразол, рабепразол и омепразол, но и блокаторы Н₂-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин). Известна определенная корреляция между концентрацией ранитидина в крови и его терапевтической эффективностью. В частности, эффективность ранитидина, по нашим наблюдениям, возрастает при увеличении дозировки препарата до 300 мг 2 раза в сутки, однако при продолжительном применении этого препарата увеличивается и вероятность появления побочных эффектов и появления осложнений, поэтому нецелесообразно такое увеличение ранитидина более чем на 3–4 дня. Увеличение дозировки фамотидина до 40 мг 2 раза в сутки в большинстве случаев хорошо переносится больными на протяжении всего курса лечения и позволяет, как правило, получить хороший терапевтический эффект. Однако на фоне такого лечения у отдельных больных возможно появление диареи; уменьшение дозировки фамотидина до 40 мг в сутки приводит обычно к исчезновению диареи.
   Быстрое устранение болей и изжоги очень важно для повышения качества жизни больных. Эффективность блокаторов Н₂-рецепторов гистамина в устранении болей и изжоги повышается при сочетанном использовании их с антацидными препаратами (алмагель-нео, маалокс, рутацид, симальдрат). Сочетание указанных выше препаратов позволяет более эффективно поддерживать интрагастральный рН свыше 3,0 на протяжении длительного времени в течение суток (до 18–20 ч).
   Сроки пребывания больных в стационаре ограничены определенным временем, поэтому при язвах желудка, ассоциированных с язвенной болезнью, размерами более 0,6–0,7 см и язвами луковицы двенадцатиперстной кишки размерами более 0,8–0,9 см более предпочтительна терапия язвенной болезни рабепразолом, эзомепразолом, омепразолом (по сравнению с блокаторами Н₂-рецепторов гистамина), однако стоимость ингибиторов протонного насоса выше.
   Хороший эффект, по нашим наблюдениям, в терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка дает сочетанное применение омепразола и блокаторов Н₂-рецепторов гистамина, не уступающее по эффективности применению омепразола по 20 мг 2 раза в день. Утром больным назначают омепразол по 20 мг и вечером – ранитидин по 150 мг или фамотидин по 20 мг. При больших по размерам (в том числе и осложненных) язвах, особенно при язвах желудка, целесообразно увеличение утренней дозы копии омепразола до 40 мг или вечерней дозы ранитидина до 300 мг (соответственно фамотидина до 40 мг).
   При наличии умеренных или небольших болей и изжоги хороший эффект в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки дает использование препаратов висмута, в частности коллоидный субцитрат висмута. Этот препарат можно назначать больным язвенной болезнью по 240 мг 2 раза в сутки (за 30 мин до завтрака и ужина) или 3 раза в день за 30 мин до завтрака, обеда и ужина и четвертый раз перед сном, что, по нашим наблюдениям, несколько более эффективно. Однако при наличии у больных значительных болей и изжоги целесообразно назначать коллоидный субцитрат висмута все же 2 раза в день за 30 мин до завтрака и ужина в сочетании с ранитидином или фамотидином (соответственно по 150–300 и 20–40 мг) перед сном.
   Сукральфат в терапевтических дозировках (по 1 г 3 раза в сутки за 30 мин до приема пищи и 1 раз на ночь) при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки так же эффективен, как коллоидный субцитрат висмута. Однако в терапии язвенной болезни желудка, при больших по размерам язвах субкардиального отдела желудка, сукральфат, по нашим наблюдениям, несколько более эффективен. С целью повышения эффективности лечения больных язвенной болезнью желудка (устранения болей, изжоги, сокращения сроков заживления больших по размерам язв) сукральфат целесообразно назначать по 2 г за 30 мин до завтрака и ужина 2 раза в день в сочетании с ранитидином или фамотидином (соответственно по 150–300мг и 20–40 мг) перед сном.
   Для улучшения обменных процессов в тканях при лечении больных пожилого и старческого возраста (особенно при больших по размерам язвах желудка) хороший эффект дает назначение коллоидного субцитрата висмута, улучшающего микроциркуляцию крови в желудке в сочетании с ранитидином или фамотидином, дополнительно целесообразно проводить лечение этих больных актовегином или солкосерилом (биогенных препаратов из депротеинизированного экстракта телячьей крови).
   В тех случаях, когда больные язвенной болезнью по тем или иным причин не могут глотать таблетки (капсулы), целесообразно использование лосекМАПС в качестве ингибитора протонного насоса и для устранения диспепсических расстройств, ассоциированных с поражением желудка, – быстро растворимый домперидон в качестве прокинетика.   

Медикаментозная антихеликобактерная терапия язвенной болезни, ассоциированной с НР
   Учитывая тот факт, что у большинства больных язвенной болезнью имеется обсемененность НР слизистой оболочки желудка, который в настоящее время рассматривается в качестве одного из основных этиологических факторов возникновения и прогрессирования язвенной болезни (возможно, НР имеет значение и в патогенезе заболевания), всем больным язвенной болезнью, ассоциированной с НР, целесообразно проведение антихеликобактерной терапии, в которой в качестве базисного препарата могут быть использованы ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н₂-рецепторов гистамина или препараты висмута. Сроки проведения антихеликобактерной терапии в зависимости от той или иной комбинации медикаментозных препаратов могут быть различными (чаще всего 7–10–14 дней). С целью проведения эрадикации НР чаще всего в терапии язвенной болезни, ассоциированной с НР, используются в качестве базисных препаратов ингибиторы протонного насоса и препараты висмута, реже – ранитидин и фамотидин; в качестве антибиотиков – кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин, метронидазол, реже – азитромицин, тинидазол, фуразолидон и некоторые другие.
   Известно достаточно много схем медикаментозной антихеликобактерной терапии, в которой в качестве базисного препарат используются препараты висмута. В частности, показано, что при проведении тройной 1-недельной терапии на основе препаратов висмута (коллоидный субцитрат висмута) по 240 мг 2 раза в день в сочетании с двумя антибиотикам (фуразолидон по 100 мг 2 раза в день и кларитромицин по 250 мг 2 раза в день, или кларитромицин также по 250 мг 2 раза в день и амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день), или фуразолидон по 100 мг 2 раза в день и джозамин по 1000 мг 2 раза в день лучшие результаты эрадикации НР при лечения больных язвенной болезнью или функциональной (неязвенной) диспепсией получены в первой группе больных (88, 58 и 77% соответственно).
   В настоящее время продолжает дискутироваться вопрос о целесообразности применения метронидазола в антихеликобактерной терапии язвенной болезни. Одна из точек зрения – отмечается значительная резистентность НР к метронидазолу; другая – влияние резистентности НР к метронидазолу на эффективность ингибиторов протонного насоса, являющихся основой тройной терапии, остается неясным; третья – применение метронидазола в составе тройной терапии на основе препаратов висмута или ингибиторов протонного насоса для эрадикации НР обычно позволяет добиться высокой эффективности лечения. В значительной степени скептическое отношение некоторых исследователей к метронидазолу основано на материале лабораторных исследований. Однако известно, что данные in vivo и vitro часто отличаются друг от друга: в организме человека все сложнее – действуют и другие факторы.
   Известна хорошая эффективность схемы сочетанного применения в течение лишь 1 нед при лечении одной группы больных омепразолом по 20 мг 2 раза в день, метронидазолом по 400 мг 2 раза в день и кларитромицином по 350 мг 2 раза в день и второй группы больных – омепразолом по 20 мг 2 раза в день, амоксициллином по 1000 мг 2 раза в день и кларитромицином по 500 мг 2 раза в день (степень излечения 84 и 91% соответственно, обе схемы показали хорошую эффективность у больных со штаммами НР, чувствительными к метронидазолу; эффективность первой схемы не зависела от чувствительности штаммов НР к метронидазолу).
   Сопоставление возможностей двух схем медикаментозных препаратов, одна из которых включала омепразол по 20 мг
   2 раза в день, амоксициллин по 500 мг 3 раза в день и метронидазол по 400 мг 3 раза в день также в течение 1 нед, другая–омепразол по 20 мг 2 раза в день, метронидазол по 400 мг 2 раза в день и кларитромицин по 250 мг 2 раза в день (с последующим лечением больных обеих групп в течение недели омепразолом по 20 мг в день), показало меньшую эффективность первой схемы по сравнению со второй схемой, в значительной степени из-за влияния резистентности к метронидазолу (в заживлении язв двенадцатиперстной кишки 87 и 96% соответственно и в скорости эрадикации при первичной изолированной резистентности к метронидазолу 45 и 80%). Полученные результаты подтвердили следующее: комплексное применение омепразола, метронидазола и кларитромицина позволяет преодолеть резистентность НР к комплексу этих антибиотиков.
   Наши наблюдения также показали, что сочетанное применение кларитромицина по 500 мг 2 раза в сутки в сочетании с метронидазолом по 500 мг 2 раза в сутки и ингибиторами протонного насоса по 20 мг 2 раза в сутки или этих же препаратов в указанных выше дозировках с ранитидин висмута цитратом по 400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующей терапией в течение 2,5 нед (соответственно омепразолом или ранитидин висмута цитратом) позволяют получить высокие результаты эрадикации НР, в частности в группе больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, при лечении которых был использован ранитидин висмут цитрат, – в 100% случаев (у 17 из 17 больных) через 4 и 26 нед после окончания лечения больных.
   О целесообразности применения метронидазола в антихеликобактерной терапии (в сочетании с кларитромицином) свидетельствуют и рекомендации Маастрихтских соглашений 1 и 2, согласно которым сочетанное применение кларитромицина и метронидазола рекомендовано к использованию в качестве антибиотиков для проведения антихеликобактерной терапии. В частности, в Маастрихтских соглашениях 2 в качестве антихеликобактерной терапии первой линии рекомендуются ингибиторы протонного насоса (омепразол по 20 мг, рабепразол по 20 мг, лансопразол по 30 мг или пантопразол по 40 мг 2 раза в сутки) в сочетании с кларитромицином по 500 мг, амоксициллином по 1000 мг и метронидазолом по 500 мг также соответственно 2 раза в сутки.
   По нашим наблюдениям, в терапию первой линии из ингибиторов протонного насоса целесообразно включать рабепразол или эзомепразол по 20 мг 2 раза в сутки. Исследования, проведенные в ЦНИИГ, показали высокую эффективность двух схем 7-дневной медикаментозной антихеликобактерной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР, в одной из которых в качестве базисного препарата использован эзомепразол, в другой – рабепразол, по 20 мг 2 раза в сутки, в сочетании с кларитромицином по 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллином по 1000 мг 2 раза в сутки (без проведения последующей антисекреторной терапии) при эндоскопическом контроле результатов заживления язв сразу же после окончания лечения на 8-й день и спустя 4 нед после завершения терапии, а также контроля эрадикации НР через 4 нед после окончания лечения. У всех больных отмечена 100% эрадикация НР, у 34 из 36 больных через 7 дней лечения отмечено заживление неосложненных язв луковицы двенадцатиперстной кишки. Очевидно, что использование этих двух схем медикаментозной антихеликобактерной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР, весьма перспективно на ближайшие годы.
   Известны различные варианты антихеликобактерной терапии, где в качестве базисного препарата используются препараты висмута. В частности, результаты изучения лечения трех групп больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР, показали следующее: коллоидный субцитрат висмута по 240 мг 2 раза в день в течение 1 мес в сочетании с метронидазолом по 400 мг 3 раза в день в течение 7 дней и амоксициллином по 500 мг в течение 7 дней (эрадикация НР – 81%); коллоидный субцитрат висмута по 120 мг 4 раза в день, метронидазол по 400 мг 4 раза в день и тетрациклин по 500 мг 4 раза в день в течение 7 дней (эрадикация НР – 89%); коллоидный субцитрат висмута по 240 мг 2 раза в день, метронидазол по 400 мг 2 раза в день и кларитромицин по 250 мг 2 раза в день в течение 10 дней (эрадикация–95%). Полученные данные по эрадикации НР свидетельствуют о высокой эффективности сочетанного применения метронидазола и кларитромицина и при использовании в качестве базисного препарата – коллоидного субцитрата висмута.
   Вполне возможно использование ранитидина и фамотидина в качестве базисных препаратов в антихеликобактерной терапии язвенной болезни. В частности, изучение терапевтических возможностей двух схем 1-недельной антихеликобактерной терапии, в которых были использованы ранитидин по 300 мг в день, амоксициллин по 1000 мг в день и кларитромицин по 500 мг в день, с последующим 3-недельным курсом антисекреторной терапии ранитидином по 300 мг в день в одной группе больных или приемом плацебо во второй группе больных, показало следующее. Через 4 нед после окончания лечения заживление язв двенадцатиперстной кишки в первой группе больных установлено в 86% случаев и во второй группе больных–в 83% случаев, соответственно эрадикация НР – в 67 и 69% случаев. Эти результаты свидетельствуют, что 1-недельная тройная терапия почти одинаково эффективна в заживлении язв у больных с неосложненной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки как с проведением, так из без проведения дополнительной антисекреторной терапии.
   Согласно Маастрихтским соглашениям 2 при отсутствии эрадикации НР предлагается терапия второй линии: ингибитор протонного насоса 2 раза в день в стандартной дозировке и висмута субсалицилат субцитрат по 120 мг 4 раза в день в сочетании с метронидазолом по 500 мг 3 раза в день и тетрациклином по 500 мг 4 раза в день продолжительностью не менее 7 дней. Отдельные врачи при лечении больных язвенной болезнью, ассоциированной с НР, иногда проводят лечение больных, начиная с терапии второй линии. Однако терапия второй линии, по нашим наблюдениям, не более эффективна, чем терапия первой линии (дополнительное включение в лечение больных и висмутовых препаратов повышает риск появления побочных действий). Семидневная терапия второй линии (квадротерапия) необходима лишь в тех случаях, когда не удалось добиться эрадикации НР.
   При отсутствии признаков стеноза в пилоробульбарной области больным язвенной болезнью, как ассоциированной с НР, так и не ассоциированной с НР, предъявляющим жалобы, обычно объединяемые в единый термин “дискомфорт”, большинство из которых связано с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта, целесообразно назначение прокинетиков (домперидон); при отсутствии или при недостаточном эффекте в устранения симптомов дискомфорта целесообразно дополнительное назначение больным и ферментных препаратов; при астеноневротическом синдроме – седативных препаратов.

/media/consilium/02_06c/4.shtml :: Wednesday, 25-Sep-2002 20:52:11 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster