начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 04/N 9/2002

ДИСПЕПСИЯ

---

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенез, диагностика, медикаментозное лечение

---

Ю.В.Васильев

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

---

   Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – одно из наиболее распространенных, потенциально серьезных заболеваний пищевода, имеющее тенденцию к увеличению частоты поражения людей, способное значительно ухудшить качество их жизни, по мере прогрессирования приводящее к появлению опасных осложнений, в том числе к появлению пищевода Барретта, позднее и аденокарциномы пищевода. ГЭРБ в общей популяции встречается в 20% случаев. Симптомы заболевания отмечаются одинаково часто как у мужчин, так и у женщин.
   Различные определения этого заболевания и собственно оценки самого заболевания вносят определенные трудности в изучение его распространенности, установление характера течения и разработку тактики лечения больных. Нередко в качестве самостоятельного заболевания выделяется "гастроэзофагеальный рефлюкс", при котором имеются такие клинические проявления, как изжога, боль за грудиной, отрыжка, иногда и срыгивание. При этом слизистая оболочка пищевода неизменна и отсутствуют патологические показатели при контроле рН. Одни исследователи выделяют диффузные патологические изменения слизистой оболочки пищевода, рассматриваемые как эзофагит в качестве заболевания, ассоциированного с гастроэзофагеальным рефлюксом, полагая, что рефлюкс-эзофагит является частым проявлением ГЭРБ. Другие исследователи под ГЭРБ понимают все случаи патологических забросов желудочного содержимого в пищевод вне зависимости от того, развивается при этом воспаление его слизистой оболочки или нет.
   Еще в 1999 г. на международном симпозиуме, в котором участвовали научные сотрудники и врачи (г. Генваль, Бельгия), были обсуждены вопросы терминологии ГЭРБ и лечения больных, что послужило определенным толчком к продолжению исследований по изучению этиологии, патогенеза и терапии ГЭРБ. В настоящее время нередко ГЭРБ подразделяется на эндоскопически "негативную" ГЭРБ (при отсутствии каких-либо патологических изменений слизистой оболочки пищевода, по данным эзофагоскопий) и эндоскопически "позитивную" ГЭРБ (при наличии эзофагита с наличием эрозий и язв или без них, также по данным эзофагоскопий). По-видимому, с целью упрощения классификации ГЭРБ в последнее время некоторые исследователи стали выделять лишь неэрозивную и эрозивную ГЭРБ.
   Рефлюкс-эзофагит, пептическая язва пищевода, также ассоциированные с желудочно-пищеводным рефлюксом, и до настоящего времени значительной частью исследователей рассматриваются в качестве осложнений ГЭРБ или в качестве самостоятельных заболеваний.
   Анализ результатов проведенных нами исследований показывает, что по существу речь идет об одном заболевании – ГЭРБ. Да и сам термин "ГЭРБ" получает все большее признание в практике. По нашему мнению [1, 2], ГЭРБ – хроническое, как правило, постепенно прогрессирующее рецидивирующее заболевание, в основе появления которого лежат различные факторы (нарушение двигательной функции пищевода и желудка, продолжительное и периодически возникающее воздействие желудочного и дуоденального содержимого на слизистую оболочку пищевода, нервно-трофические и гуморальные нарушения), приводящие к появлению воспалительно-дегенеративных поражений пищевода. Пока еще не полностью ясно, почему у одних больных, особенно пожилого возраста, нередко заболевание относительно быстро прогрессирует (возможно, с прогрессированием ухудшения моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта – ЖКТ, включая пищевод), у большинства же больных течение болезни довольно медленное, с различной продолжительностью сроков ремиссии.
   Наблюдения показывают [1], что в течении ГЭРБ можно (с учетом клинико-эндоскопических данных) выделить несколько стадий ГЭРБ: первая стадия – без патологических изменений слизистой оболочки пищевода (при наличии клинических данных), так называемая эндоскопически "негативная" рефлюксная болезнь; вторая стадия – рефлюкс-эзофагит, условно разделяемая на три подстадии – незначительно выраженный, умеренно выраженный и резко выраженный (эрозивный) рефлюкс-эзофагит; третья стадия – пептическая язва пищевода (при отсутствии эффективного лечения больных всегда с наличием рефлюкс-эзофагита, в том числе с наличием эрозий или без них). Эта клинико-эндоскопическая классификация позволяет объединить ГЭРБ в единое целое и весьма удобна к пониманию, запоминанию и интерпретации полученных находок в слизистой оболочке пищевода врачами-эндоскопистами и врачами-гастроэнтерологами. Появление кровотечений, пептической стриктуры пищевода и пищевода Барретта согласно этой классификации следует рассматривать как осложнение заболевания.   

Патогенез ГЭРБ
   Нарушению двигательной (моторной) функции пищевода отводится значительное (нередко основное) место в патогенезе ГЭРБ, особенно в начальной стадии развития ГЭРБ. Известно, что двигательная функция пищевода в норме характеризуется перистальтическими сокращениями (первичными в ответ на глотание и вторичными – при местном растяжении стенки пищевода), а также наличием двух сфинктеров – верхнего и нижнего, обычно находящихся в состоянии тонического сокращения. Первичная перистальтика (57%) обеспечивает продвижение твердой пищи из ротовой полости в желудок, вторичная перистальтика (40%) – очищение пищевода от рефлюктата. Нарушение моторики пищевода включает в себя изменение силы и продолжительности перистальтических сокращений, повышение или снижение тонуса его сфинктеров. Ослаблению перистальтики пищевода, приводящей к замедлению его опорожнения и снижению сократительной способности стенок пищевода при рефлюксе, снижению давления нижнего сфинктера пищевода и деструктуризации его антирефлюксной функции, а также замедлению опорожнения кишечника принадлежит большое значение в патогенезе ГЭРБ. Среди двигательных нарушений в патогенезе ГЭРБ важнейшеее значение имеет снижение базального давления нижнего сфинктера пищевода. Недостаточность нижнего сфинктера пищевода лишь после приема пищи обычно рассматривается в качестве нормы.
   В патологических случаях снижение давления нижнего сфинктера пищевода приводит к возникновению недостаточности кардии, а при ее прогрессировании – и к возникновению аксиальной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Появление последней – благоприятный фактор, создающий условия для возникновения (или усиления выраженности и частоты возникновения) желудочно-пищеводного рефлюкса (регургитации). Возникновение аксиальной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы исключает возможности запирательного механизма кардии (клапан Губарева), увеличивается внутригрудное давление, что усиливает вероятность и выраженность желудочно-пищеводного рефлюкса.
   Основным дефектом у большинства больных возможно является не структурная патология нижнего сфинктера пищевода, а, скорее всего, дефект нейромышечного контроля сфинктеров, позволяющий возникать частым и продолжительным по времени периодам его преходящего расслабления.
   Среди механизмов появления желудочно-пищеводного рефлюкса в настоящее время выделяют следующие: увеличение числа преходящих (транзиторных) расслаблений и понижение давления нижнего сфинктера пищевода (ниже 6 мм рт. ст.). Хотя и не замечено причинной связи между возникновением рефлюкса и преходящими расслаблениями нижнего сфинктера пищевода, все же установлено, что эти расслабления чаще всего встречаются у больных ГЭРБ, да и время воздействия рефлюкса желудочного содержимого на слизистую оболочку пищевода у таких больных значительно больше.
   Желудочно-пищеводный рефлюкс считается патологическим лишь в тех случаях, когда частота рефлюкса составляет более 50 раз в день, или когда рН достигает 4,0 и более низких цифр, превышающих 4,2% всего времени записи. Патологический тип желудочно-пищеводного рефлюкса ассоциируется с нарушением целостности механического компонента антирефлюксного механизма (недостаточность кардии с грыжей пищеводного отверстия или без нее, стойкие моторно-эвакуаторные нарушения вследствие органических поражений или хирургических операций). Этот рефлюкс возникает и при перемене положения тела больного, повышения внутрибрюшного давления, при нарушениях диеты.
   Увеличение частоты и продолжительности контакта желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода способствует возникновению рефлюкс-эзофагита. В патогенезе ГЭРБ (по мере прогрессирования болезни) из агрессивных факторов желудочного содержимого все большее значение приобретают соляная кислота и пепсин, из дуоденального содержимого – желчные кислоты и трипсин. Замечена некоторая связь между вероятностью возникновения рефлюкс-эзофагита и уровнем закисления пищевода.
   Для оценки защитного механизма пищевода, позволяющего ликвидировать (снижать) сдвиги интраэзофагеального рН в сторону кислой среды, предложен так называемый пищеводный клиренс, под которым подразумевается способность пищевода нейтрализовать и удалять (эвакуировать) обратно в желудок попавшее в него содержимое. Пищеводный клиренс в норме условно подразделяют на объемный клиренс (сила тяжести, первичная и вторичная перистальтика) и химический клиренс (нейтрализация кислоты буферными системами слюны). Установлено, что при ГЭРБ наряду с увеличением числа неперистальтических сокращений пищевода отмечается замедление вторичной перистальтики в связи с уменьшением порога возбудимости, что приводит в целом к замедлению пищеводного клиренса, прежде всего в связи с ослаблением перистальтики пищевода и дисфункции антирефлюксного барьера.
   Определенная роль отводится слюне как фактору, в некоторой степени способствующему нейтрализации кислого желудочного содержимого, попавшего в пищевод, что подтверждает наши наблюдения. В пользу этого свидетельствует факт увеличения количества слюны при жевании жевательной резинки (например, дирол), что приводит, со слов больных, к уменьшению интенсивности изжоги и болей за грудиной при ГЭРБ. Возможно ли без стимуляции увеличение слюноотделения при ГЭРБ?! Некоторые исследователи отвергают гипотезу о нарушении слюноотделения при ГЭРБ, полагая, что существует возрастная зависимость слюноотделения на воздействие кислоты, что, вероятнее всего, и служит причиной обнаруживаемых пептических изменений при рефлюкс-эзофагите у больных пожилого возраста.
   Возможно, что в патогенезе ГЭРБ имеет значение и нарушение холинергической регуляции к воздействию соляной кислоты, пепсина, желчных кислот и трипсина на слизистую оболочку пищевода. Нейрорегуляторные, гормональные или экзогенные агенты (например, лекарственные препараты), связываясь с соответствующими рецепторами нижнего сфинктера пищевода, могут влиять на его функциональное состояние. В настоящее время уже известны рецепторы, влияющие на функцию сфинктеров пищевода: холинергические (мускаринового и никотинового типа), адренергические (a₁- и b-адренергические, допаминовые), гистаминергические (типа Н₁ и Н₂), серотонинергические (5-НТ), рецепторы простагландинов и различных полипептидов желудка и кишечника.
   В патогенезе образования эрозивно-язвенных поражений пищевода определенное место отводят синдрому Барретта (Barrett–Syndrom), основным морфологическим признаком которого считается замещение многослойного плоского эпителия пищевода цилиндрическим однослойным эпителием тонкой кишки вследствие хронического желудочно-пищеводного рефлюкса. Возможно замещение эпителия пищевода и однослойным цилиндрическим эпителием желудка.   

Клиническая картина ГЭРБ
   Симптоматика ГЭРБ довольно вариабельна по частоте возникновения, интенсивности и продолжительности тех или иных симптомов. В начальных стадиях ГЭРБ нет параллелей между выраженностью клинических проявлений болезни и наличием или отсутствием патологических изменений слизистой оболочки пищевода, свидетельствующих о наличии эзофагита. Однако по мере прогрессирования ГЭРБ количество симптомов, считающихся характерными для ГЭРБ, начинает возрастать, частота их появления и интенсивность увеличиваются. Один из признаков появления рефлюкс-эзофагита – исподволь развивающаяся привычка запивать пищу водой или принимать несколько глотков воды после выкуренной сигареты.
   Чаще всего выделяют основные клинические симптомы ГЭРБ – изжога (жжение) и боль за грудиной и/или в эпигастральной области, отрыжка. Один из основных, наиболее часто встречающихся симптомов ГЭРБ – изжога. Под понятием изжога обычно понимают своеобразное чувство жжения или тепла различной интенсивности и продолжительности, возникающее за грудиной (на уровне нижней ее трети) и/или в подложечной области. Изжога усиливается при наклонах туловища, а также при горизонтальном положении больных. По некоторым данным, рефлюксные симптомы ГЭРБ (изжога, регургитация) отмечаются у 77 из 100 женщин во время соitus. Чаще всего изжога возникает в результате продолжительного контакта кислого содержимого желудка (рН менее 4,0) со слизистой оболочкой пищевода. Однако появление изжоги возможно и у больных с повышенной чувствительностью пищевода к растяжению или к механическому раздражению слизистой оболочки пищевода. Следует помнить, что при выраженных пептических стриктурах пищевода больные ГЭРБ отмечают уменьшение частоты и интенсивности изжоги.
   Боли за грудиной – один из наиболее частых симптомов ГЭРБ (реже в эпигастральной области). Боли, появляющиеся за грудиной и других отделах грудной клетки, чаще всего в ее левой половине, нередко рассматриваются как "стенокардические". Боли в грудной клетке при ГЭРБ могут локализоваться не только за грудиной или несколько левее ее, нередко могут распространяться и на ее другие отделы. В частности, у некоторых больных ГЭРБ возможно появление различных по интенсивности болей в грудной клетке, локализующихся лишь в ее задней части, на уровне грудины, возникающих нередко даже после выкуренной сигареты или в положении лежа, особенно по ночам. Прием антацидных препаратов, изменение положения тела (переход из горизонтального в вертикальное положение) оказывают положительный эффект – больные отмечают исчезновение (уменьшение интенсивности) болей; в подобных случаях прием валокардина или корвалола, со слов больных, не дает эффекта. Боли за грудиной и/или в других отделах грудной клетки при ГЭРБ отличаются от коронарных болей и отсутствием связи с физическим и эмоциональным напряжением, неэффективностью применения и приемом более эффективных коронарорасширяющих средств, включая и нитроглицерин, уменьшением болей после ходьбы. Вероятность появления болей за грудиной и в подложечной области увеличивается при возникновении и прогрессировании пептической стриктуры пищевода. В отличие от больных со злокачественным сужением пищевода у больных с доброкачественной стриктурой пищевода относительно долго не снижается масса тела.
   Отрыжка – также один из наиболее частых симптомов ГЭРБ, однако обычно меньше беспокоящая больных. Отрыжка часто усиливается после приема пищи, особенно во второй половине дня, и употребления газированных напитков. Иногда отрыжка сочетается со срыгиванием пищи, особенно при физическом напряжении, наклонах туловища, в положении лежа.
   Типичные клинические проявления ГЭРБ возможны и при отсутствии рефлюкс-эзофагита (у больных с эндоскопически "негативной" ГЭРБ).
   Реже при ГЭРБ отмечаются и симптомы, чаще всего ассоциируемые с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта, включая пищевод, и/или с гиперчувствительностью желудка к растяжению – чувство раннего (преждевременного) насыщения, тяжести, растяжения, переполнения и вздутия, возникающих в эпигастральной области непосредственно во время или сразу после приема пищи, нередко объединяемые в единый термин "дискомфорт", которые встречаются в 50–60% случаев. Следует отметить, что комплекс этих симптомов наблюдается не часто, чаще всего встречаются 1–3 (отмеченных) ассоциированных симптома.
   При ГЭРБ возможно появление тошноты, слюнотечения. Такие симптомы, как метеоризм, боли в животе, тошнота, отрыжка, иногда объединяют в единый термин "несварение". Наряду с этими симптомами возможно появление одинофагии и рефлюксной диспареумии (появление изжоги во время полового акта). При прогрессировании болезни у части больных появляется и дисфагия.
   Под дисфагией обычно понимают расстройство глотания, нарушение движения пищевого комка по глотке и пищеводу, обусловленное задержкой пищи в этих органах. На ранних стадиях ГЭРБ дисфагия обычно не постоянна и, очевидно, в значительной степени связана с гипермоторной дискинезией пищевода. Перед возникновением выраженных симптомов дисфагии возможно появление и слабо выраженных признаков дисфагии – чувство "кома" за грудиной, возникновение ощущения прохождения горячей пищи и/или "царапанье" при прохождении пищевого комка по пищеводу. Типичная, постоянная дисфагия при ГЭРБ обычно возникает при появлении стриктуры пищевода. Однако дисфагия возможна у больных ГЭРБ и при отсутствии стриктуры пищевода. Дисфагия может сопровождаться появлением болей. Возникновение последних нередко рассматривается как появление одинофагии, свидетельствующей о возможном "присоединении" к ГЭРБ (у части больных) кандидоза или простого герпеса. Однако такое сочетание встречается довольно редко. Быстро прогрессирующая дисфагия в сочетании со снижением массы тела – один из признаков уже появившейся и развившейся аденокарциномы пищевода и/или кардии желудка.
   При ГЭРБ возможно возникновение и "внепищеводных" ("атипичных") клинических проявлений, возникающих при этом заболевании, но свойственных поражениям других органов: болезням сердца, поражениям зубов, придаточных пазух носа, трахеи, гортани и легких (ишемическая болезнь сердца со стенокардией и/или c нарушениями сердечного ритма, рефлюксные ларингит и фарингит, рецидивирующие пневмонии, бронхиальная астма, эрозии зубов и др.). В связи с этим больные ГЭРБ подвержены повышенному риску приобретения различных заболеваний придаточных пазух носа, заболеваний трахеи, гортани и легких; при сочетании ГЭРБ с бронхиальной астмой – и прогрессированию последней.   

Клиническая диагностика ГЭРБ
   Диагноз ГЭРБ ставится с учетом анализа жалоб больных, анамнеза заболевания, клинического обследования больных, результатов прежде всего эндоскопического и/или в более поздних стадиях ГЭРБ и рентгенологического исследования верхних отделов ЖКТ, включая и пищевод (для исключения или выявления очаговых патологических изменений пищевода). У большей части больных отсутствуют эндоскопически выявляемые патологические изменения, в подобных случаях – основным критерием диагностики этого заболевания является клиническая симптоматика. По мнению некоторых исследователей [3, 4], лишь 3/4 больных, у которых основным или единственным симптомом является изжога, страдают ГЭРБ.
   Определенную помощь в диагностике эндоскопически "негативной" ГЭРБ может оказать проведение суточной рН-метрии и манометрии пищевода. К сожалению, амбулаторно-поликлиническое суточное рН-мониторирование и манометрия пищевода (да и стационарное проведение этих исследований) в широком плане – пока еще проблема, обусловленная определенными финансовыми трудностями приобретения соответствующей аппаратуры (даже для стационаров) и проведения исследования, а также часто нежеланием больных участвовать в этих исследованиях. К тому же оба метода, даже дублированные у одного и того же больного, не всегда позволяют провести дифференциальную диагностику между эндоскопически "негативной" ГЭРБ и рефлюксно-подобной диспепсией, которую одни исследователи относят к ГЭРБ, другие к неязвенной функциональной диспепсии. Пока еще нет возможности в широком плане проведения суточной рН-метрии для установления частоты желудочно-пищеводного рефлюкса и определения рН пищевода. К тому же суточную рН-метрию нельзя и рассматривать в качестве так называемого золотого стандарта диагностики ГЭРБ. Известны данные [5], свидетельствующие о нормальном времени контакта кислоты со слизистой оболочкой пищевода (43%) у больных с повторяющейся изжогой. Приблизительно в 30% случаев у больных, достаточно долго принимающих антацидные препараты с целью устранения изжоги, имеется повышенная чувствительность пищевода к механическому или к химическому "раздражению" (возможно за счет желчных кислот и трипсина) при нормальных данных эндоскопии и рН-метрии.   

Эндоскопическая диагностика
   На фоне лечения больных ГЭРБ важно объективно оценивать состояние слизистой оболочки пищевода и соответственно результаты лечения больных. В этом плане важное практическое значение имеет использование при динамическом обследовании больных эндоскопических телевизионных систем, позволяющих более детально изучать состояние слизистой оболочки ЖКТ больных (благодаря записи на видеомагнитофон выявленных эндоскопически изменений слизистой оболочки, в том числе и пищевода) и объективно в динамике оценивать полученные данные. Тщательно выполненная эндоскопия позволяет подтердить или исключить предположение врача о наличии тех или иных патологических изменений пищевода (эзофагит с наличием эрозий и язв или без них, пептическая стриктура пищевода, пищевод Барретта, опухоль пищевода). Лишь при выраженных сужениях просвета пищевода нередко удается осмотреть лишь проксимальную часть суженного участка, которая может быть у некоторых больных покрыта внешне не измененной слизистой оболочкой (гистологическое исследование прицельных эзофагобиопсий может оказаться не информативным). В подобных случаях рентгенологическое исследование пищевода и желудка – обязательный метод обследования больных.
   В зависимости от целей обследования больных при оценке патологических изменений слизистой оболочки пищевода, в том числе и при постановке собственно диагноза ГЭРБ, как показали наши исследования, можно придерживаться известных эндоскопических классификаций (с учетом их особенностей) оценки состояния слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ.
   Среди наиболее известных эндоскопических классификаций рефлюкс-эзофагита целесообразно отметить классификацию Savary–Miller (1987), в которой сделана попытка детально отдифференцировать состояние слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ, выделив в ней различные по интенсивности и протяженности диффузные патологические изменения слизистой оболочки пищевода и эрозивно-язвенные поражения. К сожалению, эта классификация достаточно велика по своему объему, поэтому, как показали наши наблюдения, легко забывается (даже врачами-эндоскопистами), приходится постоянно ее держать перед собой и после проведения исследования пытаться с учетом выявленных эндоскопических находок подвести полученные данные под ту или иную стадию рефлюкс-эзофагита. Очевидно, поэтому для проведения международных рандомизированных исследований по изучению эффективности различных вариантов медикаментозного лечения больных, страдающих ГЭРБ, предложена другая классификация (Savary-Miller c учетом шкалы A.L.Blum), в которую были введены существенные упрощения. Эта классификация также достаточно сложна. Поэтому при проведении сравнительных исследований по изучению эффективности различных препаратов в терапии ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита учитываются обычно лишь те стадии, по эндоскопическим данным, которые можно более или менее четко сравнивать между собой при динамическом обследовании больных: D – единичные изолированные эрозии, покрытые экссудатом (соответствует шкале Savary 1); Е – продольно расположенные множественные эрозии, покрытые экссудатом (соответствует шкале Savary 11), в этих случаях в дистальных отделах пищевода виден только плоский эпителий, Z-линия не видна; L – круговое расположение цилиндрического эпителия с единичными изолированными эрозиями, покрытыми экссудатом; М – круговое расположение цилиндрического эпителия с продольно расположенными множественными эрозиями, покрытыми экссудатом, в этих случаях виден цилиндрический эпителий с признаками стеноза дистального отдела пищевода.
   Позднее для оценки состояния пищевода (по эндоскопическим данным), также при проведении рандомизированных исследований по оценке эффективности лекарственных препаратов в терапии ГЭРБ, была предложена и несколько другая классификация – так называемая Лос-Анджелесская классификация (1994), в которой было предложено учитывать в основном лишь возможность наличия патологических изменений слизистой оболочки пищевода, которые могут быть достаточно достоверно, по мнению составителей этой эндоскопической классификации, замечены эндоскопистом. Согласно этой классификации выделяют неизмененную слизистую оболочку пищевода (0); единичную эрозию и "экссудативное" поражение овальной или линейной формы, локализующиеся лишь на одном продольном участке слизистой оболочки пищевода (1); множественные эрозии и "экссудативные" поражения (повреждения), расположенные нециркулярно, занимающие более чем один продольно расположенный участок слизистой оболочки пищевода, имеющие округлую форму, без слияния между собой (2); округлой формы, циркулярно расположенные по пищеводу эрозии или "экссудативные" поражения (повреждения) слизистой оболочки пищевода (3); хронические поражения слизистой оболочки пищевода: язва (язвы) или "короткий" пищевод, расположенные изолированно или ассоциированные (сочетающиеся) с повреждениями (поражениями), представленными в пунктах 1, 2 или 3 (4); островки поражения (повреждения) слизистой оболочки пищевода пальцеобразной или округлой формы с эпителием Барретта, располагающиеся изолированно или ассоциированные с повреждениями, представленными в пунктах 1–4 (5).
   В обычной практической работе и в научных исследованиях можно успешно использовать, как показали наши наблюдения, и представленную ранее клинико-эндоскопическую классификацию ГЭРБ [1], которая легко запоминается не только врачами-эндоскопистами, но и врачами-гастроэнтерологами, не владеющими эндоскопическими методами исследования ЖКТ больных.
   Рентгенологическая диагностика. Рентгенологическое исследование верхних отделов ЖКТ целесообразно в поздних стадиях ГЭРБ. Это исследование, проведенное в условиях гипотонии, позволяет получить информацию о состоянии пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, выявить очаговые поражения этих органов и, что особенно важно, провести дифференциальную диагностику доброкачественных и злокачественных сужений пищевода. Введение бускопана или прием аэрона перед рентгенологическим исследованием в определенной степени позволяет получить более полную информацию о состоянии исследуемых органов – расслабление стенки пищевода в месте сужения с большей вероятностью свидетельствует о доброкачественном характере сужения.   

Медикаментозная терапия ГЭРБ
   Основные цели медикаментозного лечения больных ГЭРБ – устранение клинических проявлений ГЭРБ, патологических изменений пищевода, предотвращение прогрессирования и рецидивов заболевания, соответственно и повышение качества жизни больных. Это подразумевает следующее: устранение, по возможности уменьшешение частоты и интенсивности рефлюкса желудочного и дуоденального содержимого в пищевод, снижение повреждающих свойств рефлюктата, нормализация пищевого клиренса, улучшение моторики ЖКТ.
   Опыт проведенных исследований показывает, что для успешного лечения больных ГЭРБ и предотвращения рецидивов болезни необходимо прежде всего устранить факторы риска, особенно предрасполагающие к появлению и прогрессированию ГЭРБ [6], знать ее патогенетические механизмы, особенности течения, возможности воздействия различных медикаментозных препаратов на те или иные патогенетические механизмы ГЭРБ в различных ее стадиях, уметь работать с больными. В зависимости от стадии ГЭРБ (с учетом особенностей клинических проявлений) возможно проведение дифференцированного лечения больных. В этих случаях при лечении больных необходимо учитывать не только выраженность различных стадий ГЭРБ, наличие и характер осложнений, но и наличие сопутствующих заболеваний.
   При назначении больным различных медикаментозных препаратов, по нашим наблюдениям, необходимо учитывать не только наличие показаний и противопоказаний к их применению, но и индивидуальную переносимость больными конкретных медикаментозных препаратов, совместимость и взаимодействие этих препаратов друг с другом, наличие сопутствующих заболеваний.
   Несмотря на значительное количество исследований, посвященных терапии ГЭРБ, до настоящего времени не принята определенная единая концепция лекарственного лечения больных. Однако известны различные подходы [6, 7] к лечению больных ГЭРБ. В частности, один из принципов проведения "повышающей" терапии (step up) – в начале терапии ГЭРБ использовать менее эффективные препараты, в случае неудачи подбирать более эффективные препараты или их комбинации; второй принцип "снижающей" терапии (step down) – в начале терапии ГЭРБ применять более эффективные препараты, по мере улучшения состояния больных использовать менее эффективные препараты. К сожалению, на практике использование этих принципов терапии ГЭРБ не всегда дает хороший или достаточно хороший эффект. Многое зависит от стадии течения ГЭРБ, субъективных ощущений больных и индивидуальной чувствительности их к проводимой терапии, а также нередко и от выполнения (не выполнения) больными рекомендаций врача. Не менее важное значение имеют и финансовые возможности стационара, в котором лечатся больные, или финансовые возможности конкретных больных, если лечение их проводится в амбулаторно-поликлинических условиях, а также наличие этих препаратов в аптеках по месту жительства больных. Это очень важно: мы неоднократно убеждались в том, что больные, как правило, обращаются с рецептом на лекарства (или без него) лишь в ближайшие 1–3 аптеки; при отсутствии необходимых им лекарств в этих аптеках больные нередко не обращаются в другие аптеки.   

Прокинетики
   В настоящее время для лечения больных ГЭРБ предлагаются различные препараты. Основная цель лечения больных ГЭРБ прокинетиками (домперидоном или метаклопрамидом) – попытка восстановления моторики пищевода и желудка, увеличения амплитуды сокращений стенки пищевода, усиления его пропульсивной способности. Однако, это вероятно, возможно при длительном применении прокинетиков лишь у больных молодого возраста; у пожилых больных удается улучшить моторику пищевода и желудка лишь кратковременно, тем самым временно уменьшить время контакта слизистой оболочки пищевода с содержимым желудка, увеличить давление нижнего сфинктера пищевода и ускорить опорожнение желудка. В частности, при лечении больных, страдающих ГЭРБ в первой стадии заболевания, когда еще отсутствует эзофагит, или имеется умеренно выраженный рефлюкс-эзофагит (во второй стадии) наряду с основными клиническими симптомами (изжога или боль за грудиной/в эпигастральной области, отрыжка), нередко используют лишь прокинетики (метоклопрамид, домперидон или цисаприд, с учетом противопоказаний к их применению) по 10 мг 3–4 раз в день. Уменьшение времени контакта рефлюктата желудочного и дуоденального содержимого со слизистой оболочкой пищевода, по нашим наблюдениям, свидетельствует об уменьшении контакта не только с кислотой и пепсином, но и с желчными кислотами и панкреатическими ферментами – факторами, как отмечено выше, также имеющими существенное значение в патогенезе ГЭРБ. К сожалению, лечение таких больных нередко занимает много времени, не устраняет или устраняет сравнительно медленно выраженную изжогу и особенно боли за грудиной (по сравнению с блокаторами Н₂-рецепторов гистамина и ингибиторами протонного насоса), что может вызывать недовольство некоторых больных.   

Антациды
   Наиболее часто больные самостоятельно или по назначению их лечащего врача, особенно в начале заболевания ГЭРБ, принимают антацидные препараты (алмагель, маалокс, фосфалугель и др.) или алгинаты (топалкан, гавискон). Антацидные препараты продолжают занимать весьма значительное место в терапии различных кислотозависимых заболеваний верхних отделов ЖКТ, включая и заболевания пищевода. Общее в действии всех антацидных препаратов – химическая нейтрализация соляной кислоты, уже выделенной в желудок обкладочными клетками слизистой оболочки желудка. Антацидные препараты способны не только нейтрализовать, снижать уровень соляной кислоты (повышая внутрижелудочный рН до 4,0–5,0 и снижая концентрацию водородных ионов), но и адсорбировать пепсин, желчные кислоты, лизолецитин. Современные антацидные препараты (алмагель, маалокс, фосфалугель и др.) обладают и обволакивающим (цитопротективным) действием, создают защитный слой, усиливают синтез простагландинов, секрецию слизи и проводят абсорбцию вредных веществ. Кроме того, антацидные препараты поддерживают кровоток в микрососудистом русле при повреждении, вызванном аспирином, этанолом [3, 4], что весьма напоминает защитное действие простагландинов Е2. Разные антацидные препараты обладают различной кислотонейтрализующей способностью (время наступления ощелачивающего эффекта и его продолжительность). Поэтому при назначении больным того или иного антацидного препарата необходимо учитывать и этот фактор (соответственно время от момента введения препарата до начала повышения рН и время от начала повышения рН до возвращения к исходному уровню).
   Существенное достоинство антацидов – быстрота действия, поэтому эти препараты следует рассматривать в качестве не только эффективных препаратов в терапии ГЭРБ в эндоскопически "негативной" стадии (при подборе эффективных суточных дозировок этих препаратов и сроков их применения), но и в качестве симптоматических средств во всех стадиях ГЭРБ, если в этом есть необходимость, прежде всего для устранения (снижения интенсивности) изжоги, в меньшей степени для устранения боли за грудиной или в эпигастральной области во всех стадиях ГЭРБ; в отдельных случаях даже при лечении больных ингибиторами протонного насоса. Несомненно высока роль антацидных препаратов и в терапии "по требованию", основная цель которой – быстрое устранение (снижение интенсивности) изжоги и болей за грудиной и/или в эпигастральной области, в том числе и после окончания целенаправленного лечения больных ГЭРБ (например, для устранения изжоги при нарушении человеком диеты).
   Несколько ограничивают возможности применения антацидных препаратов в лечении больных некоторые факторы. В частности, известен стимулирующий эффект некоторых антацидных препаратов на секрецию соляной кислоты в желудке, связанный с ощелачиванием антрального отдела желудка, освобождением гастрина и, возможно, некоторых других нейрогормональных факторов. К тому же продолжительное использование лишь одних антацидных препаратов из-за недостаточной продолжительности их действия (1,5–2,5 ч) и сложностей их применения, до 5–6 раз в день (через 30–40 мин после еды или за 30 мин до приема пищи, при необходимости и на ночь), в ряде случаев дает лишь кратковременный субъективный эффект. Одна из существенных причин отсутствия эффективности лечения больных и прогрессирования заболевания – забывчивость больных принимать антацидные препараты столько раз в сутки и/или в течение назначенного им сроки лечения, сколько назначено врачом; другая причина – кратковременность действия антацидных препаратов, ограничивающая возможности их применения в виде монотерапии при лечении больных с относительно длительно текущей ГЭРБ, особенно в стадии эрозивного рефлюкс-эзофагита и в стадии пептической язвы пищевода, когда в силу различных причин не удается значительно уменьшить (нейтрализовать) уровень кислотности в желудке.   

Блокаторы Н₂-рецепторов гистамина
   Блокаторы Н₂-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин) достаточно хорошо известны как препараты, обладающие способностью ингибировать кислотообразование в желудке на более продолжительное время (по сравнению с антацидными препаратами) и, следовательно, быть достаточно эффективными в терапии ГЭРБ. Устранение изжоги и ночных болей – один из первых положительных признаков эффективности проводимого лечения больных. Оценивая возможности блокаторов Н₂-рецепторов гистамина, следует отметить большую эффективность и удобство применения (всего лишь 2 раза в сутки) препаратов этой группы II (ранитидин) и III (фамотидин) поколения, дозировку которых можно периодически увеличивать, особенно фамотидина: вероятность появления побочных действий меньше (при применении последних в лечении больных).
   Механизм действия блокаторов Н₂-рецепторов гистамина – эффективное ингибирование базальной и стимулированной кислотной продукции (гистамином, инсулином, кофеином, ацетилхолином). Резистентность к терапии блокаторами Н₂-рецепторов гистамина не является истинной толерантностью к лечению больных, а определяется зависимостью их антисекреторного действия от естественной стимуляции кислотообразования в желудке и отражает неспособность препарата ингибировать кислотность желудка до необходимого уровня.
   Хотя увеличение дозировок блокаторов Н₂-рецепторов гистамина и не приводит к значительному снижению выделения соляной кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка (однако, по-видимому, дело не только в этом), эффективность лечения больных ГЭРБ все же возрастает. В частности, увеличение дозировки фамотидина до 80 мг в сутки более предпочтительно по сравнению с увеличением дозировок ранитидина до 600 мг в сутки: риск появления побочных действий при использовании таких дозировок ранитидина несколько выше, чем при использовании фамотидина.
   Изучение эффективности фамотидина [8] по 40 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед в терапии эрозивного и неэрозивного рефлюкс-эзофагитов показало, что лишь у 1 больного, ранее в различные сроки уже пролеченного прокинетиками, омепразолом или их сочетанием с прокинетиками в течение более 1,5 лет без положительного эффекта (при отмене препаратов), после окончания лечения остались умеренно выраженные клинические симптомы ГЭРБ и эндоскопически выявленный эзофагит. Мы неоднократно замечали, что на фоне лечения больных ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита с наличием эрозий или без них, когда дозировка фамотидина оказывалась недостаточной (оставались боли за грудиной и/или изжога), увеличение их дозировки до 40 мг 2 раза в сутки давало быстрый положительный эффект, а преждевременное снижение этой дозировки до 40 мг в сутки у некоторых больных вновь приводило к появлению болей за грудиной и изжоги. Лишь в единичных случаях через 4–8 дней от начала приема фамотидина по 80 мг в сутки возникали незначительные побочные эффекты, в связи с чем дозировка фамотидина уменьшалась до 40–60 мг в сутки.
   Определенный интерес представляют и зарубежные данные литературы по использованию фамотидина в терапии ГЭРБ. Известны исследования, свидетельствующие об эффективности фамотидина [9] в терапии ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита. Установлено, что фамотидин в дозе по 20 мг или по 40 мг 2 раза в день в терапии ГЭРБ в эндоскопически "негативной" стадии или в стадии рефлюкс-эзофагита оказывался эффективным в устранении клинических симптомов и заживления эрозий и язв [9] при лечении большинства больных. К сожалению, без проведения поддерживающей терапии у многих больных наступает рецидив. По эндоскопическим данным, рецидив рефлюкс-эзофагита [10] среди 313 больных, ранее успешно пролеченных фамотидином по 20 мг 2 раза в сутки, через 4 мес выявлен в 24% случаев, через 8 мес – в 42% случаев и через 12 мес – в 42% случаев. По другим данным [9], сопоставление результатов лечения двух групп больных ГЭРБ, пролеченных фамотидином по 40 мг 2 раза в сутки или по 20 мг 2 раза в сутки, показало, что через 6 мес после окончания лечения фамотидином рецидив рефлюкс-эзофагита отмечен в 22 и в 11% случаев соответственно; среди больных, получавших плацебо, – в 62% случаев. Эти данные также свидетельствуют, что эффективность лечения фамотидином по 40 мг 2 раза в сутки выше эффективности лечения больных фамотидином лишь по 20 мг 2 раза в сутки и о целесообразности проведения в последующем дополнительной терапии (после успешного лечения больных ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита), продолжительность которой зависит от состояния больных.
   Анализ проведенных исследований и данные литературы свидетельствуют [9], что фамотидин наиболее эффективен при лечении больных ГЭРБ в эндоскопически "негативной" стадии, в стадии рефлюкс-эзофагита без эрозий и в стадии эрозивного рефлюкс-эзофагита (при небольшом количестве эрозий).
   Следует отметить то, что фамотидин имеется на аптечном рынке России в таблетированной и инъекционной форме. Известно, что в практике работы врача встречаются больные, которые в силу различных причин периодически или постоянно не могут принимать таблетки и капсулы. Это может быть связано как с наличием органических патологических поражений верхних отделов ЖКТ (стриктуры пищевода и кардии желудка различной этиологии, язвы пищевода, осложненные кровотечением, и т.д.), а также при наличии у больных функциональных изменений (эзофагоспазм, психоэмоциональные нарушения и.д.). Поэтому фамотидин может быть эффективно использован при лечении таких больных и в инъекционной форме.
   Эффективность действия блокаторов Н₂-рецепторов гистамина (ранитидин или фамотидин) в терапии ГЭРБ можно повысить (соответственно по 150–300 мг и 20–40 мг 2 раза в день), сочетая их с антацидными препаратами в терапевтических дозировках (блокада Н₂-рецепторов гистамина и нейтрализация уже выделившейся в просвет желудка кислоты позволяет снизить уровень кислотности в желудке), а при наличии ассоциированных или атипичных симптомов и в сочетании с прокинетиками, позволяющими улучшить опорожнение желудка и уменьшить поступление желудочного содержимого в проксимальный отдел пищевода, и/или с ферментными препаратами, особенно в тех случаях, когда имеется нормальное опорожнение желудка, но имеется повышенная чувствительность желудка к растяжению.   

Ингибиторы протонного насоса
   Наибольшей эффективностью в ингибировании кислотообразования в желудке (из известных в настоящее время разных классов препаратов) обладают ингибиторы протонного насоса, особенно рабепразол и эзомепразол, которые можно успешно использовать в любой стадии ГЭРБ. Эффективность этих препаратов наиболее заметна (особенно в поздних стадиях ГЭРБ) по сравнению с другими препаратами, предназначенными для лечения больных, страдающих ГЭРБ, однако стоимость их значительно выше. Суть действия препаратов этого класса – блокада Н+-, К+- АТФ-азы – протонной помпы обкладочных клеток слизистой оболочки желудка. Наиболее часто в нашей стране в настоящее время в лечении больных ГЭРБ успешно используются три "представителя" этого класса: омепразол, рабепразол и эзомепразол, соответственно по 20 мг 2 раза в сутки; установлена эффективность рабепразола в терапии ГЭРБ и по 40 мг лишь 1 раз в сутки. Замечено несколько более быстрое наступление ингибирующего эффекта на выделение желудком кислоты после приема рабепразола, особенно в первые дни лечения больных. Однако эффективность ингибирования кислотообразования в желудке эзомепразолом по 40 мг выше, чем при использовании рабепразола по 20 мг.
   Первые результаты лечения больных ГЭРБ рабепразолом по 20 мг 1 раз в сутки были весьма оптимистичными, однако по мере увеличения количества пролеченных больных ГЭРБ мы все же убедились в целесообразности увеличения суточных дозировок этого препарата. Наиболее оптимальным, по нашим наблюдениям, в терапии ГЭРБ предпочтительно в период обострения назначать больным рабепразол по 20 мг 2 раза в день или эзомепразол по 20 мг также 2 раза в день (альтернативный вариант применения эзомепразола – однократно по 40 мг 1 раз в день). Менее эффективно назначение эзомепразола по сравнению с рабепразолом лишь по 20 мг 1 раз в день. Устранение основных симптомов ГЭРБ, как показали наши наблюдения, способствует "самовосстановлению" организма больных, что в свою очередь приводит к устранению и менее выраженных ассоциированных и атипичных симптомов ГЭРБ. Лишь при выраженных ассоциированных и атипичных симптомах ГЭРБ, встречающихся у некоторых больных, при лечении больных ингибиторами протонного насоса целесообразно дополнительно использовать и прокинетики.
   Ингибиторы протонного насоса не влияют на состояние сфинктеров пищевода, поэтому после прекращения их приема у части больных сравнительно быстро возникает рецидив заболевания (но несколько позднее, чем при использовании других препаратов). В части случаев ингибиторы протонного насоса не устраняют некоторые симптомы, но чаще всего – ассоциируемые с нарушением моторики пищевода и желудка и гиперчувствительностью желудка к растяжению. Этот факт также относится и к блокаторам Н₂-рецепторов гистамина. В подобных случаях при лечении больных ГЭРБ необходимо дополнительно использовать прокинетики и/или ферментные препараты. Целесообразность применения прокинетиков с целью нормализации двигательной функции пищевода и желудка, восстановления или улучшения "работы" сфинктеров пищевода нередко не учитывается. Этим в значительной степени объясняется факт нередко продолжительного лечения больных (иногда до 3–11 лет), систематически принимающих даже омепразол по 20 мг 1 раз в сутки.
   Не менее важное значение имеет чрезмерное развитие микрофлоры в желудке и в двенадцатиперстной кишке [11], нередко возникающее при состояниях с пониженной секрецией кислоты в желудке. Значительное снижение секреции кислоты при лечении таких больных, вызываемое ингибиторами протонного насоса, повышает вероятность увеличения микрофлоры в желудке по сравнению с развитием микрофлоры после лечения больных ранитидином или фамотидином, что свидетельствует о необходимости учета этого факта при решении вопроса о целесообразности использования того или иного препарата в лечении конкретных больных.
   Независимо от использованного варианта медикаментозной терапии продолжительность активного лечения больных ГЭРБ составляет чаще всего 40–80 дней; при отсутствии явного положительного эффекта все больные ГЭРБ должны быть "переведены" на лечение рабепразолом или эзомепразолом (не менее чем по 40 мг в сутки); продолжительность лечения части больных ГЭРБ может быть достаточно длительной. Исключение составляют больные ГЭРБ в эндоскопически "негативной" стадии, лечение большей части которых рабепразолом может привести, как показывают наблюдения, к положительному эффекту уже в течение 2–3 нед.
   После завершения активного лечения больных (исчезновение симптомов болезни, диффузных и очаговых изменений слизистой оболочки пищевода) решается вопрос о дальнейшей тактике ведения пациентов, которая возможна в трех вариантах: 1) проведение терапии по "требованию", 2) проведение периодической активной ("интермиттирующей") терапии, 3) проведение постоянной терапии больным ГЭРБ, при лечении которых не удалось получить существенного положительного эффекта (остались симптомы болезни и/или рефлюкс-эзофагит с наличием эрозивно-язвенных поражений пищевода или без них). Среди последних целесообразно проводить дифференцированный отбор больных (с учетом и психоэмоциональных нарушений) для проведения фундопликации по Ниссену.
   Эзомепразол обладает некоторыми преимуществами перед другими ингибиторами протонного насоса. После завершения "активной" терапии ГЭРБ эзомепразол в терапии "по требованию" многим больным необходим всего лишь 1 раз в течение 5–7 дней.   

Нужна ли антихеликобактерная терапия ГЭРБ?
   В последние годы в литературе периодически обсуждается вопрос о роли Нelicobacter pylori (HP) в этиологии и патогенезе ГЭРБ. Опубликованные данные и мнения различных исследователей весьма противоречивы. Прежде всего вызывает интерес, насколько часто у больных ГЭРБ и в каких ее стадиях чаще наблюдается обсемененность НР слизистой оболочки желудка и пищевода. Исследуя этот вопрос, мы изучили у 104 больных ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом и у 18 больных с пептической язвой пищевода результаты выявления обсемененности НР слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка. Среди больных ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом в слизистой оболочке желудка НР выявлен у 36 (34,6%) из 104 больных: у 12 больных с эрозиями в пищеводе и у 24 больных без эрозий пищевода; лишь у 1 больного – с пептической язвой пищевода. В пищеводе (в том числе и у 6 больных с пищеводом Барретта) НР не обнаружен. По-видимому, можно считать, что с уменьшением частоты обсемененности НР слизистой оболочки желудка при ГЭРБ возрастает вероятность появления более выраженных патологических изменений слизистой оболочки пищевода, т.е. отмечается более тяжелое течение ГЭРБ. В пользу этого положения свидетельствует и следующий факт: вторичная гиперсекреция соляной кислоты после лечения омепразолом отмечается у НР-отрицательных лиц. Степень этой гиперсекреции коррелирует с уровнем повышения интрагастрального рН во время лечения. У НР-положительных лиц этот феномен маскируется сохраняющимся торможением секреции соляной кислоты. Значительно реже отмечается и частота инфекции НР у больных ГЭРБ с дисплазией Барретта высокой степени (14,3%) и аденокарциномой (15%) по сравнению с больными ГЭРБ в контрольной группе (44,2%), больными с пищеводом Барретта (35,1%) или пищеводом Барретта с дисплазией низкой степени (36,2%), т.е. дисплазия высокой степени и аденокарцинома [10] гораздо чаще встречаются у больных при отсутствии НР, который, возможно, играет пока еще не совсем ясную, протективную роль в развитии ГЭРБ. Эрадикация НР не приводит к устранению эзофагита и не предотвращает рецидива ГЭРБ [12, 13]. Наши наблюдения и данные литературы [14] свидетельствуют, что успешная эрадикация НР у части больных приводит к увеличению частоты и интенсивности уже имевшихся симптомов ГЭРБ или к появлению новых, не отмеченных ранее симптомов, а также к обострению уже имевшегося ранее рефлюкс-эзофагита. К тому же сама по себе антихеликобактерная терапия может привести к увеличению количества энтерококков и энтеробактерий.
   Очевидно, отсутствует необходимость в проведении антихеликобактерной терапии больным ГЭРБ. В виде гипотезы можно предположить, что проведение антихеликобактерной терапии необходимо лишь некоторым больным ГЭРБ, очень длительное время принимающих антисекреторные препараты (прежде всего ингибиторы протонного насоса). Однако эта гипотеза еще нуждается в достаточно убедительном подтверждении.

/media/consilium/02_09c/3.shtml :: Wednesday, 02-Apr-2003 22:20:45 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster