начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 05/N 10/2002

ПЕДИАТРИЯ

---

Макролиды при лечении респираторных инфекций в амбулаторной практике врача-педиатра

---

Н.А.Коровина, А.Л.Заплатников

Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава РФ, Москва

---

Острые респираторные инфекции (ОРИ) по-прежнему занимают ведущее место в структуре инфекционной заболеваемости населения Российской Федерации [1]. При этом острота проблемы респираторных инфекций в педиатрической практике связана не только с их широким и повсеместным распространением в детской популяции, но и с риском развития серьезных осложнений, особенно у детей раннего возраста [2, 3].
   Несмотря на значительный прогресс в разработке и внедрении в практику новых и эффективных способов лечения респираторных инфекций, вопросы успешной терапии данных заболеваний у детей продолжают оставаться актуальными [3–5]. Отмечено, что причинами отрицательного результата лечения детей с ОРИ зачастую являются диагностические ошибки из-за неверного анализа клинических проявлений заболевания, а также шаблонный подход при выборе терапии. При этом отсутствие эффекта при лечении детей с респираторными инфекциями бактериального генеза нередко связано с неадекватно проводимой этиотропной терапией. Среди основных причин этого – недооценка клинико-эпидемиологических данных и как следствие позднее назначение антибактериальных средств и/или ошибки при их стартовом выборе [6, 7]. Учитывая это и принимая во внимание, что рациональная этиотропная терапия является основой успешного лечения инфекционных заболеваний, ведущими отечественными учеными-педиатрами были разработаны рекомендации по рациональной этиотропной терапии ОРИ [3, 8–12]. При этом для каждой нозологической формы предложены варианты стартовой этиотропной терапии с учетом особенностей этиологии и на основании современных данных о клинико-микробиологической эффективности антибактериальных препаратов при ОРИ. В обычных условиях стартовую этиотропную терапию рекомендовано начинать с препаратов выбора. Назначение альтернативных антибиотиков показано только при отсутствии эффекта от стартовой терапии либо при развитии побочных явлений, связанных с применением препаратов выбора. Подчеркивается, что альтернативные антибактериальные препараты могут быть использованы и в качестве стартовой терапии, но только в том случае, если у пациента имеются анамнестические данные о непереносимости рекомендуемых препаратов выбора.   

Характеристика макролидных антибиотиков
   В табл. 1, 2 представлены алгоритмы этиотропной терапии острых бактериальных инфекций респираторного тракта. Как следует из представленных данных, применение макролидов у детей рекомендовано в качестве стартовой либо альтернативной этиотропной терапии при определенных ОРИ.
   Макролиды давно и с успехом применяются при различных бактериальных инфекциях респираторного тракта у детей. При этом появление в последние годы в арсенале отечественных врачей-педиатров большого количества "новых" макролидов существенно расширило возможности использования на практике современных эффективных и безопасных макролидных антибиотиков [13]. В то же время в ряде случаев, учитывая разнообразие макролидов, представленных на фармацевтическом рынке России, выбор конкретного препарата нередко вызывает затруднение. Поэтому задачей настоящей публикации является не только определение роли и места макролидов при лечении респираторных инфекций у детей, но и краткая характеристика макролидных антибиотиков, позволяющая определить основные аспекты их клинического применения.
   К макролидам относят антибиотики, в химическую структуру которых входит макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками [14]. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце различают 3 основных подкласса макролидов – 14-, 15- и 16-членные макролидные антибиотики, а в зависимости от происхождения выделяют природные и полусинтетические препараты (табл. 3). Л.С.Страчунский и С.Н.Козлов (1998) подчеркивают, что 15-членные препараты правильнее называть не макролидами, а азалидами, так как в состав лактонного кольца у них включен атом азота. Установлено, что антибактериальный механизм действия у различных макролидов одинаков. В то же время антибактериальная активность, фармакокинетика, переносимость и взаимодействие с другими лекарственными средствами у разных макролидов различаются и зависят от особенностей их строения [14].
   Макролиды являются бактериостатическими антибиотиками, хотя отмечено, что в высоких концентрациях они могут оказывать бактерицидное действие на пиогенный стрептококк, пневмококк, а также на возбудители коклюша и дифтерии. Макролиды обладают высокой активностью против пневмотропных возбудителей. Так, отмечено, что макролидные антибиотики эффективно подавляют рост и размножение грамположительных кокков (пиогенный стрептококк, пневмококк) и атипичных (внутриклеточных) возбудителей – хламидий и микоплазм. Кроме того, макролиды активны против метициллиночувствительных штаммов золотистого стафилококка, легионелл, возбудителей коклюша и дифтерии. При этом особо следует отметить, что в отличие от бета-лактамных антибиотиков макролиды высокоэффективны при респираторных инфекциях хламидийной и микоплазменной этиологии. В то же время установлено, что уровень активности против такого актуального пневмотропного возбудителя, как гемофильная палочка, у большинства макролидов (кроме азитромицина) очень низкий. Макролиды практически неактивны против грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. [14].
   Оценка антибактериальной эффективности различных макролидных антибиотиков проводится на основании сравнения их активности с эритромицином. Так, отмечено, что высокая антибактериальная активность эритромицина против S. pyogenes практически сопоставима с уровнем активности всех макролидов. Аналогично выглядит и активность макролидов против пенициллиночувствительных штаммов S. pneumoniae [15]. В то же время установлено, что против пенициллин- и эритромицинрезистентных штаммов S. pneumoniae активны только 16-членные макролиды [16, 17]. Как уже было отмечено ранее, против H. influenzae терапевтически значимая антибактериальная активность отмечена только у азитромицина. Однако в последнее время появились сообщения, что даже максимальные концентрации азитромицина в крови (0,5 мг/л) не достигают значений МПК90 для H. influenzae, что не позволяет ожидать надежного терапевтического эффекта [18]. При анализе микробиологической эффективности макролидов против атипичных пневмотропных возбудителей установлено, что по отношению к C. pneumoniae и М. pneumoniae все препараты характеризуются высокой активностью. При этом наибольшую активность к C. pneumoniae проявляют эритромицин и азитромицин, а по отношению к М. pneumoniae эффективность практически одинаковая у всех препаратов [13].
   Следует отметить, что широкое, а в ряде случаев бесконтрольное и неоправданное использование макролидных антибиотиков при различных ОРИ, в том числе и вирусной этиологии (!), привело к появлению среди пневмотропных возбудителей макролидоустойчивых штаммов [13]. При этом было установлено, что уровень резистентности микрофлоры к макролидам напрямую зависит от частоты их применения. Так, наиболее высокий удельный вес макролидорезистентных штаммов S. pneumoniae и S. рyogenes отмечен в тех странах, где макролидные антибиотики традиционно широко используются в клинической практике [18].
   При этом было установлено, что в подавляющем большинстве случаев резистентность микроорганизмов к макролидам является перекрестной среди всех 14- и 15-членных препаратов. В то же время отмечено, что пенициллин- и эритромицинрезистентные пневмококки, а также эритромицинрезистентные пиогенные стрептококки сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам. Очевидно, это связано с тем, что 16-членные макролидные антибиотики не индуцируют метилирование аденина в 23S-рибосомальной РНК бактерий и, следовательно, не способны стимулировать MLS-бактериальную резистентность. Кроме того, имеются данные о том, что для 16-членных макролидов менее характерны и такие механизмы резистентности, как инактивация антибиотика и изменение проницаемости клеточной стенки. Таким образом, бактериальные возбудители, устойчивые к 14- и 15-членным макролидам, могут сохранять чувствительность к 16-членным макролидным антибиотикам [19].
   Следует также отметить, что макролиды обладают так называемым постантибиотическим эффектом – подавление жизнедеятельности микроорганизмов, продолжающееся после прекращения контакта с антибиотиком. В основе постантибиотического эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах чувствительных возбудителей после кратковременного воздействия макролидов. В результате этого нарушается синтез функциональных белков возбудителя, что приводит к замедлению их роста и размножения.
   Кроме антибактериального эффекта макролиды, ингибируя окислительный взрыв и влияя на выработку цитокинов, обладают противовоспалительным действием. Установлено также стимулирующее влияние макролидов на фагоцитоз [14].
   Несмотря на терапевтическую эффективность и минимальную токсичность эритромицина, часто развивающиеся при его использовании нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, короткий период антибактериального действия, а также влияние на концентрации других лекарственных средств при одновременном их применении обусловили необходимость создания "новых" макролидных антибиотиков, которые обладали бы лучшей биодоступностью, более совершенной фармакокинетикой, а также более высоким уровнем безопасности. Такие макролидные антибиотики ("новые макролиды") были созданы и в настоящее время широко используются в педиатрической практике. "Новые" макролидные антибиотики (полусинтетические 14-членные, 15-членные – азалиды, природные и полусинтетические 16-членные макролиды – см. табл. 3) характеризуются значительно лучшей переносимостью, так как обладают по сравнению с эритромицином более низким прокинетическим эффектом. При этом установлено, что 16-членные макролидные антибиотики, такие как мидекамицин, джозамицин и др., не влияют на двигательную функцию желудочно-кишечного тракта [14]. В результате этого при использовании "новых" макролидов у детей значительно реже отмечаются диспепсические проявления.
   Особенностями фармакокинетики макролидов является их хорошее проникновение во многие органы, ткани и среды организма. Макролидные антибиотики в высоких концентрациях накапливаются в миндалинах, легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, полости среднего уха, придаточных пазухах носа и др. При этом большинство макролидов, за исключением рокситромицина, создают высокие тканевые концентрации, которые значительно превышают уровень препаратов в сыворотке. Кроме того, практически все "новые макролиды" имеют лучшие фармакокинетические характеристики и более продолжительный период действия, что позволяет применять их не более 2–3 раз в сутки. Следует отметить, что особенности фармакокинетики азитромицина определяют возможность его применения коротким курсом – 3–5 дней, при однократном суточном приеме.
   Большинство макролидных антибиотиков метаболизируется в печени при участии оксидазной системы цитохрома Р-450. При этом наименьшее ингибирующее влияние на цитохром Р-450 оказывают 16-членные макролиды и азалиды. Очевидно, это определяет и их лучшую совместимость с такими препаратами, как эуфиллин, теофиллин, кофеин, карбамазепин и др., которые также метаболизируются с участием оксидазной системы цитохрома Р-450. В целом при использовании макролидов одновременно с другими лекарственными средствами необходимо обращать внимание на возможность развития нежелательных эффектов. В табл. 4 представлены обобщенные данные о совместимости макролидов с другими препаратами.
   При этом особое внимание должно быть уделено рациональному выбору конкретного макролидного антибиотика у детей, которые получают в качестве базисной терапии лекарственные препараты, указанные в табл. 4. Так, например, если ребенок получает эуфиллин или другие ксантиновые производные, то использовать 14-членные макролиды нецелесообразно из-за высокого риска развития токсических эффектов. В этом случае выбор должен быть сделан в пользу 16-членных макролидных препаратов, таких как мидекамицин или мидекамицина ацетат. При необходимости назначить макролиды ребенку, получающему карбамазепин, наименьший риск развития нежелательных эффектов будет достигнут при одновременном использовании азитромицина. В связи с высоким риском развития желудочковых аритмий нежелательно одновременно с макролидами использовать антигистаминные препараты и т.д. (см. табл. 4).
   Следует также отметить, что одновременное применение макролидов с алкалоидами спорыньи или эрготаминоподобными сосудосуживающими средствами способствует развитию эрготизма с развитием выраженного вазоконстрикторного эффекта.
   Макролиды достоверно считаются одними из самых безопасных антибиотиков. При использовании макролидов серьезные побочные реакции отмечаются крайне редко. Из нежелательных проявлений чаще отмечаются тошнота, рвота, боли в животе, реже – диарея. Как правило, эти побочные явления чаще встречаются при использовании 14-членных макролидов, как природных, так и полусинтетических. Установлено также, что длительное применение "старых" 14-членных макролидов может сопровождаться развитием холестатического гепатита, в том числе и за счет образования гепатотоксичных метаболитов антибиотика (нитрозоалкановые формы). Следует отметить, что риск развития поражений печени значительно ниже при использовании 16-членных макролидов, так как при их метаболизме не образуются нитрозоалкановые метаболиты.
   Противопоказаниями для назначения макролидов являются выраженные нарушения функции печени, а также повышенная индивидуальная чувствительность к макролидам.   

Роль и место макролидов при лечении респираторных инфекций у детей
   Принимая во внимание антибактериальный спектр действия макролидов (типичные и атипичные пневмотропные возбудители), высокую чувствительность к ним пневмотропных возбудителей, а также хорошую переносимость (особенно "новых" макролидов) и высокую безопасность этих препаратов, следует считать, что антибиотики данной группы заслуженно занимают одну из ведущих позиций при лечении детей с ОРИ бактериальной этиологии.
   Макролиды, как видно из данных, представленных на схеме, рекомендуется использовать у детей в качестве стартовой терапии при лечении атипичных инфекций органов дыхания (микоплазменные и хламидийные бронхиты и пневмонии), а также в тех случаях, когда имеется непереносимость бета-лактамных антибиотиков (чаще всего – аллергия на пенициллины). Включение макролидов в перечень препаратов выбора при пневмониях у детей старше 5 лет связано с возрастанием этиологической роли микоплазменной инфекции в этом возрасте. В остальных случаях – при ангинах, фарингитах, бронхитах, а также при пневмониях у детей младше 5 лет – макролиды рассматриваются как альтернативные антибактериальные средства, которые могут быть назначены в случае отсутствия эффекта от стартовой терапии, а также при развитии побочных и нежелательных явлений, связанных с применением препаратов первого ряда. При этом выбор конкретного макролидного антибиотика должен быть основан на понимании механизма действия и знаниях об особенностях фармококинетики препарата, возможных побочных эффектах при его применении и совместимости с другими лекарственными средствами. Необходимо учитывать индивидуальные особенности ребенка и строго соблюдать режим дозирования препарата, ориентируясь на официальные рекомендации (табл. 5).
   Основной целью внедрения в повседневную педиатрическую практику алгоритмов диагностики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания является повышение эффективности терапевтических мероприятий. При этом одним из резервов улучшения эффективности лечения ОРИ бактериального генеза у детей является рациональное применение антибактериальных средств. Таким образом, использование антибиотиков у детей при ОРИ по строгим показаниям и с учетом рекомендованных алгоритмов этиотропной терапии позволит существенно повысить качество проводимого лечения и улучшит прогноз заболевания в целом.   

/media/consilium/02_10c/6.shtml :: Sunday, 01-Jun-2003 16:17:50 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster