Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 04/N 11/2002 ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Антиишемические препараты метаболического действия


А.Л.Сыркин, А.В.Добровольский

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Введение
   
Проводимая больным ишемической болезнью сердца (ИБС) антиангинальная терапия призвана максимально оптимизировать соотношение между потребностями сердечной мышцы в кислороде, с одной стороны, и его доставкой к миокарду – с другой. Основным механизмом действия большинства современных препаратов, используемых для купирования и предотвращения приступов стенокардии (нитраты, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов), является гемодинамическая разгрузка миокарда путем уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также пред- и постнагрузки. Соответственно, указанные антиангинальные средства оказывают лишь опосредованное влияние на кислородное обеспечение миокарда. Кроме того, для этих препаратов характерны многочисленные побочные эффекты (угнетение сократимости миокарда, брадикардия, гипотония и др.), являющиеся по сути продолжением их основного терапевтически желательного воздействия на сердечно-сосудистую систему и, в ряде случаев, существенно ограничивающие их применение. Поэтому в течение нескольких последних десятилетий предпринимались многочисленные (в целом безуспешные) попытки создать препараты, эффективно воздействующие непосредственно на ишемизированные кардиомиоциты и не оказывающие неблагоприятного воздействия на гемодинамические показатели. Так, применявшиеся с этой целью медикаменты метаболического действия (АТФ, витамины группы В, рибоксин и др.) оказались недостаточно эффективными и, по мнению даже оптимистически настроенных кардиологов, могли использоваться лишь в качестве добавки к традиционным антиангинальным препаратам, но не заменить их.
   Положение существенно изменилось после того, как в середине 80-х годов был разработан препарат "Триметазидин", принципиальной особенностью которого является прямое воздействие на ишемизированный миокард, приводящее к более рациональному использованию поступающего кислорода. Триметазидин является первым (и на сегодняшний день единственным) препаратом метаболического действия, сопоставимым по антиангинальному эффекту с бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов и нитратами.   

Фармакологическое действие
   
Как известно, при ишемии нарушается энергетический обмен миокарда и в первую очередь активируется бета-окисление жирных кислот . В результате в кардиомиоцитах накапливаются недоокисленные жирные кислоты и свободные радикалы, повышается внутриклеточный ацидоз, увеличивается проницаемость клеточных мембран, высвобождаются внутриклеточные ферменты, накапливаются ионы кальция и как следствие нарушается сократимость сердечной мышцы [6]. Если ишемия сохраняется более продолжительное время, то наступает повреждение митохондриальных мембран, активизация лизосомальных ферментов и как следствие гибель кардиомиоцита. Показано, что на фоне применения триметазидина в условиях ишемии подавляется активность 3-кетоацил Ко-энзим А тиолазы. Таким образом, триметазидин является первым представителем 3-КАТ-ингибиторов, которые активизируют иные, более рентабельные пути получения энергии, а именно гликолиз (анаэробное расщепление глюкозы до лактата) и окислительное декарбоксилирование (аэробное окисление в цикле Кребса) [7–10].
   Триметазидин оказывает положительное влияние на все нарушения, наблюдаемые в ишемизированном миокарде. Так, по данным целого ряда исследований, применение триметазидина препятствует истощению источников энергии (в частности, гликогена) в сердечной мышце [11], накоплению свободных радикалов и недоокисленных продуктов обмена [9, 12–14]; при лечении триметазидином уменьшается внутриклеточный ацидоз, а также снижается содержание ионов натрия и кальция в кардиомиоцитах [15–17]. Триметазидин улучшает обмен мембранных фосфолипидов во время ишемии и реперфузии [18, 19], снижает пассивную проницаемость мембран [6, 13], а также повышает их устойчивость к гипоксическим и механическим повреждениям [20]. Соответственно, уменьшается высвобождение миокардиальных ферментов, таких как креатинфосфокиназа (КФК) и лактатдегидрогеназа [21, 22].
   Однако терапевтически желательные эффекты триметазидина при ИБС не сводятся лишь к нормализации кислородного обмена в миокарде. Так, воздействие рассматриваемого антиангинального препарата распространяется и на тромбоциты, играющие первостепенную роль в возникновении острой ишемии миокарда. Так, установлено, что триметазидин тормозит поступление кальция, блокирует индуцированную тромбином адгезию, снижает текучесть мембран, уменьшает активность аденилатциклазы тромбоцитов [23, 24] и как следствие препятствует тромбообразованию в коронарных артериях [25]. При этом указанные эффекты триметазидина не связаны с угнетением метаболизма длинноцепочечных жирных кислот [26].
   Использование триметазидина при ИБС позволяет уменьшить активность нейтрофилов в миокарде, выраженность воспалительной реакции и, соответственно, степень дополнительного свободнорадикального повреждения сердечной мышцы [27–29]. Наконец, в некоторых исследованиях указывается на возможную роль триметазидина в регуляции апоптоза кардиомиоцитов при ишемии миокарда [30, 31].
   Важно отметить, что действие триметазидина не связано с изменениями параметров гемодинамики. Проведенные исследования показали, что все основные гемодинамические показатели: ЧСС, систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), сердечный индекс, конечное диастолическое давление в левом желудочке, давление в легочной артерии, общее периферическое сосудистое сопротивление – на фоне лечения триметазидином существенно не изменяются [32]. Причем такая индифферентность в отношении параметров гемодинамики не зависела ни от дозировки, ни от продолжительности лечения [33–35]. А поскольку триметазидин не влияет на ЧСС и систолическое АД, то величина индекса "ЧСС . систолическое АД", характеризующего потребность миокарда в кислороде во время физической нагрузки, на фоне однократного [33] или продолжительного [36–38] приема триметазидина также остается неизменной.   

Фармакокинетика
   
После приема внутрь триметазидин быстро абсорбируется в кишечнике, причем его биодоступность достаточно высока. Так, по данным P.Goupit, биодоступность 40 мг таблетированного триметазидина составила 88,7% от аналогичной дозы, введенной внутривенно [39]. Устойчивая концентрация препарата достигается уже через 24 ч после начала терапии и в дальнейшем остается неизменной [40]. Триметазидин не изменяет фармакокинетику феназона, дигоксина, теофиллина [41] и циклоспорина А [42]. Таким образом, триметазидин не является ни индуктором, ни ингибитором окислительных систем печени (изоферментов цитохрома Р-450).   

Клинические исследования
   1. Стабильная стенокардия

   В виде монотерапии
   В настоящее время наиболее полно изучено применение триметазидина при стабильной стенокардии напряжения. Показано, что триметазидин, используемый в виде монотерапии, улучшает состояние таких пациентов. Так, по данным J.Passeron [36], у больных стабильной стенокардией на фоне терапии триметазидином в дозе 60 мг/сут в течение 2 нед (n=27) достоверно (р<0,001) уменьшались частота возникновения приступов стенокардии и число принятых таблеток нитроглицерина.
   В целом ряде работ изучалось влияние триметазидина на толерантность к физической нагрузке, верифицируемую при помощи нагрузочных тестов. Так, по сообщению M.Gallet, после лечения триметазидином в суточной дозе 60 мг по сравнению с плацебо достоверно увеличивается общая выполненная работа, возрастает продолжительность нагрузочного теста, а также значимо позже появляется ишемическая депрессия сегмента ST на 1 мм [50]. Сходные данные были получены и в других исследованиях [36, 51]. При этом некоторые авторы даже обнаружили сильную положительную корреляцию между содержанием триметазидина в плазме крови и увеличением толерантности к нагрузке [51].
   Выполненное C.Lu и соавт. рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование показало, что терапия триметазидином в дозе 20 мг 3 раза в сутки на протяжении 15 дней улучшает сократимость сердечной мышцы в покое, а также уменьшает тяжесть ее ишемической дисфункции, наблюдаемой во время стресс-эхокардиографии с добутамином [34].
   В многоцентровом рандомизированном исследовании TEMS (Trimetazidine European Multicenter Trial) у 149 больных стабильной стенокардией сравнивали эффективность терапии триметазидином (20 мг 3 раза в сутки) и пропранололом (40 мг 3 раза в сутки). Было установлено, что триметазидин и пропранолол в одинаковой степени уменьшают количество приступов стенокардии за неделю (средняя разница между препаратами: 2 приступа; 95% доверительный интервал: -4.4, 0.5), а также увеличивают продолжительность нагрузочной пробы (средняя разница между препаратами: 0 с; 95% доверительный интервал: -33, 34) и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм (средняя разница между препаратами: 13 с; 95% доверительный интервал: -24, 51) [38]. Кроме того, при холтеровском мониторировании ЭКГ было установлено, что при лечении триметазидином (в отличие от пропранолола) статистически достоверно уменьшается число эпизодов ишемии миокарда в ранние утренние часы, т.е. в тот период, когда наиболее велик риск инфаркта миокарда и внезапной смерти [52].
   В двойном слепом перекрестном исследовании, выполненном S.Dalla-Volta и соавт., сравнивали эффективность триметазидина и нифедипина у 39 мужчин со стабильной стенокардией. Было установлено, что указанные препараты в одинаковой степени уменьшают количество приступов стенокардии в неделю. Показатели, характеризующие толерантность к физической нагрузке (максимальная выполненная работа, продолжительность нагрузки, время наступления и глубина депрессии сегмента ST) на фоне лечения триметазидином и нифедипином также достоверно не различались [37].
   В комбинации с другими антиангинальными препаратами
   
Эффективность триметазидина при его назначении совместно с иными антиангинальными средствами изучалась в целом ряде исследований. При этом было показано, что вспомогательная терапия триметазидином существенно усиливает эффективность блокаторов кальциевых каналов. Так, S. Levy было установлено, что у пациентов, принимавших дилтиазем и триметазидин на протяжении 6 мес, толерантность к физической нагрузке через месяц комбинированной терапии была значимо выше, чем у получавших дилтиазем и плацебо [53]. По сообщению SC.Manchanda и соавт. триметазидин не только положительно влиял на показатели, характеризующие толерантность к нагрузке (продолжительность нагрузочной пробы до появления ишемической депрессии сегмента ST или ангинозной боли, максимальная работа на пике нагрузки), но и существенно уменьшал частоту ангинозных приступов у 64 больных стабильной стенокардией, принимавших дилтиазем [54]. Установлено также, что аддитивная терапия триметазидином достоверно увеличивает толерантность к физической нагрузке у пациентов, постоянно принимающих нифедипин [55].
   Наконец, об эффективности триметазидина свидетельствуют результаты, полученные в обширном (700 пациентов) многоцентровом исследовании TRIMPOL I [56]. Авторами было установлено, что при комбинированной терапии триметазидином и стандартными антиангинальными препаратами (нитраты, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов) продолжительностью 4 нед значительно увеличиваются общая продолжительность нагрузочного теста (тредмил), общая выполненная работа, а также время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм и ангинозной боли. Кроме того, на фоне приема триметазидина существенно уменьшается потребность в нитроглицерине.
   2. Нестабильная стенокардия
   
Рандомизированные клинические испытания, посвященные использованию триметазидина при нестабильной стенокардии, до настоящего времени не проводились. В небольшом открытом сравнительном исследовании [57] проанализирован эффект вспомогательной терапии триметазидином в дозе 60 мг/сут у 33 больных нестабильной стенокардией, получавших стандартное лечение нитратами, бета-блокаторами и ингибиторами АПФ. При этом было показано, что у пациентов, принимавших триметазидин (n=18), достоверно улучшалась толерантность к физической нагрузке и диастолическая функция левого желудочка по сравнению с контрольной группой, в которой использовались только вышеуказанные антиангинальные средства.
   3. Инфаркт миокарда
   Результаты целого ряда экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что триметазидин способен ограничивать реперфузионное повреждение сердечной мышцы и, соответственно, уменьшать оглушенность (stunning) миокарда и частоту возникновения реперфузионных аритмий [58–61]. В последние годы были опубликованы результаты нескольких клинических испытаний, посвященных применению триметазидина при инфаркте миокарда. Так, в обширном (19 725 пациентов) многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании EMIP-FR (European Myocardial Infarction Project – Free Radicals) [62] сопоставляли эффект лечения триметазидином и плацебо у больных острым инфарктом миокарда, получавших и не получавших тромболитическую терапию. Триметазидин применяли болюсно в дозе 40 мг и затем в виде непрерывной инфузии со скоростью 60 мг/сут на протяжении 48 ч. Установлено, прием триметазидина сопровождался достоверным снижением числа дискинетических сегментов в зоне инфаркта [63]. Хотя анализ в зависимости от назначенного лечения (intention-to-treat analysis) по изученной популяции в целом не показал достоверных различий между триметазидином и плацебо, было выявлено достоверное уменьшение летальности к 35-му дню после инфаркта на фоне лечения триметазидином в подгруппе больных, которым не проводили тромболизис (13,3% на фоне терапии триметазидином и 15,1% на фоне приема плацебо; р=0,027). Следует отметить, что в группе пациентов, получавших тромболизис, отмечено достоверное снижение частоты ангинозных эпизодов и рецидивов инфаркт миокарда [64].
   В двойное слепое рандомизированное исследование, осуществленное P.Di Pasquale и соавт. [65], был включен 81 больной острым инфарктом миокарда передней локализации, госпитализированный в течение первых 4 ч после появления симптомов. Пациентам назначали триметазидин внутрь в дозе 40 мг примерно за 15 мин до тромболизиса и затем в дозе 20 мг каждые 8 ч (n=40) или плацебо (n=41). Установлено, что на фоне приема триметазидина по сравнению с плацебо достоверно уменьшались пиковая концентрация КФК и время ее нормализации, конечный систолический объем левого желудочка, а также частота возникновения реперфузионных аритмий. О значимо более редком возникновении жизнеопасных аритмий после восстановления коронарного кровотока у больных, получавших триметазидин, сообщается и в некоторых иных исследованиях. Так, CL.Papadopoulos и соавт. при динамическом наблюдении за 169 больными инфарктом миокарда установили, что на фоне приема триметазидина (n=83) и в контрольной группе реперфузионные аритмии возникают в 30,1 и 56,3% случаев соответственно (р<0,05) [66]. В числе возможных механизмов, опосредующих рассматриваемый антиаритмический эффект триметазидина, указываются уменьшение электрической нестабильности миокарда [67], а также воздействие на вегетативную регуляцию ритма сердца. Так, при помощи сигнал-усредненной электрокардиографии было установлено, что на фоне терапии триметазидином при инфаркте миокарда уменьшаются поздние потенциалы [68], возрастает парасимпатическая активность и как следствие увеличивается вариабельность сердечного ритма [69, 70].
   4. Нарушения сердечного ритма и проводимости
   Исследования, в которых рассматривается влияние триметазидина на нарушения сердечного ритма и проводимости у больных хронической ИБС, крайне немногочисленны. Указывается лишь, что на фоне терапии триметазидином реже возникают нарушения сердечного ритма и проводимости [71], в частности некоторые жизнеопасные аритмии сердца (желудочковая тахикардия) [72].
   5. Недостаточность кровообращения
   Исследования эффективности триметазидина при сердечной недостаточности весьма немногочисленны. Так, L.Brottier и соавт. осуществлено двойное слепое рандомизированное клиническое испытание, в котором сопоставлялся эффект терапии триметазидином (60 мг/сут) и применения плацебо на протяжении 6 мес у 20 больных с тяжелой (класс III–IV по NYHA) недостаточностью кровообращения. Авторами было установлено, что под влиянием терапии триметазидином достоверно уменьшается одышка. Кроме того, средний объем сердца при приеме триметазидина уменьшился на 7,1%, а на фоне плацебо увеличился на 3,7% (р=0,034). При этом фракция выброса левого желудочка при приеме триметазидина увеличилась на 9,3%, а на фоне плацебо снизилась на 15,6% (р=0,018) [73]. В некоторых других работах анализируется влияние терапии триметазидином на результаты нагрузочных проб (изометрическая нагрузка, добутаминовая стресс-эхокардиография) при недостаточности кровообращения. Так, М.Г.Глезер и соавт. установили, что триметазидин достоверно улучшает реакцию сердечного выброса в ответ на изометрическую нагрузку (сжатие кисти) [74]. Сходным образом, по данным R.Belardinelli и соавт., применение триметазидина в дозе 20 мг 3 раза в сутки у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом и выраженной систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 35%) улучшает сократимость миокарда в ответ на введение малых доз добутамина. Так, после двухмесячной терапии триметазидином достоверно улучшился индекс систолического утолщения стенки в покое (с 2,05 до 1,61; р<0,05) и во время добутаминовой стресс-эхокардиографии (с 1,66 до 1,32; р<0,05). У пациентов, получавших плацебо, указанный индекс достоверно не изменялся [75].
   6. Инвазивные вмешательства
   Аортокоронарное шунтирование (АКШ)
   
В ряде исследований предметом внимания стало использование триметазидина в ходе подготовки и непосредственно во время проведения АКШ, которое сопряжено с достаточно продолжительной ишемией миокарда. Так, JN.Fabiani и соавт. было осуществлено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, участниками которого стали 19 больных ИБС, готовящихся к плановому АКШ [76]. Установлено, что результатами терапии триметазидином в дозе 20 мг/сут на протяжении 3 нед перед оперативным вмешательством и добавления указанного препарата в кардиоплегический раствор являются достоверно меньшее повышение концентрации малонового диальдегида (маркер перекисного окисления липидов) по сравнению с его исходными значениями в коронарном синусе после восстановления циркуляции крови (на 0,19 и 1,67 мкмоль/л соответственно; p=0,014), а также лучшая сократительная функция левого желудочка. Через 4 ч после АКШ миозин в венозной крови определялся у всех пациентов, получавших плацебо, и лишь у 5 больных, принимавших триметазидин (p=0,036) [76].
   В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании больные с тяжелой ИБС (n=30) на протяжении 3 нед перед АКШ принимали триметазидин в дозе 60 мг/сут или плацебо. При этом было показано, что сывороточные концентрации тропонина Т через 5 мин, 12, 24 и 48 ч после завершения оперативного вмешательства после лечения триметазидином оказались значимо (р<0,001) меньше, чем после приема плацебо. Показатели гемодинамики на фоне приема триметазидина и плацебо достоверно не различались [77].
   Таким образом, триметазидин уменьшает продукцию свободных радикалов и, соответственно, ишемическое и реперфузионное повреждение миокарда во время АКШ. Следует, однако, отметить, что такой эффект триметазидина обнаружен не всеми авторами. Так, в выполненном JM.Vedrinne и соавт. рандомизированном двойном слепом исследовании было установлено, что у больных, получавших триметазидин (40 мг болюсно перед началом операции, затем внутривенно со скоростью 2,5 мг/ч и в кардиоплегическом растворе) и плацебо, концентрация малонового диальдегида через 20 мин после восстановления сердечной деятельности достоверно не различалась [78].
   Чрескожная транслюминальная коронарная  ангиопластика (ЧТКА)
   
Результаты немногочисленных работ свидетельствуют о том, что триметазидин способен уменьшить ишемическое повреждение миокарда во время ЧТКА, а также улучшить сократительную функцию миокарда в отдаленном периоде после указанного инвазивного вмешательства. Так, в двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное G.Kober и соавт., были включены 20 больных рефрактерной стенокардией, которым за
   3 мин до раздувания баллончика интракоронарно вводили триметазидин в дозе 6 мг или плацебо. Установлено, что после инфузии триметазидина по сравнению с плацебо подъем сегмента ST на поверхностных и интракоронарных электрокардиограммах наступал достоверно позже (в среднем через 46,3 и 36,1 с соответственно; р=0,024) и был достоверно менее выражен (0,85 и 1,39 мВ соответственно; р=0,023), чем после введения плацебо [79].
   В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании LIST (Limitation of Infarct Size by Trimetazidine) изучался эффект вспомогательной терапии триметазидином у больных острым инфарктом миокарда, которым была выполнена первичная ЧТКА. После рандомизации 94 пациента получали триметазидин внутривенно болюсно в дозе 40 мг и затем в виде инфузии со скоростью 60 мг/сут на протяжении 48 ч или же вливания и инфузии плацебо. На фоне терапии триметазидином отмечен значимо более быстрый возврат сегмента ST к изолинии [80]. Кроме того, у пациентов, получавших триметазидин, реже увеличивался подъем сегмента ST по сравнению с больными, получавшими плацебо (в 23 и 42% случаев соответственно, p=0,11) [81]. Результаты указанных исследований свидетельствуют о том, что триметазидин ускоряет реперфузию миокарда, способствует сохранению жизнеспособных участков сердечной мышцы и таким образом может улучшить выживаемость по меньшей мере в некоторых подгруппах больных инфарктом миокарда.
   Лечение триметазидином в дозе 20 мг 3 раза в день, начатое через 24 ч после ЧТКА и продолжавшееся на протяжении 3 мес, статистически достоверно улучшало левожелудочковую сократительную функцию у пациентов с умеренно выраженной стенокардией напряжения. Так, у пациентов, принимавших триметазидин (n=26), фракция выброса была достоверно выше, чем в контрольной группе (n=25) больных ИБС, получавших обычную терапию (66,0 и 55,2% соответственно; p<0,0001) [69].
   7. Сочетание ИБС с другими заболеваниями
   
В настоящее время установлено, что триметазидин весьма эффективен в тех случаях, когда ИБС сочетается с другими патологическими состояниями. Так, в многоцентровом исследовании TRIMPOL-I была продемонстрирована высокая антиангинальная эффективность триметазидина в комбинации с нитратами, бета-блокаторами и блокаторами кальциевых каналов у больных сахарным диабетом [82]. Установлено также, что применение триметазидина у больных, страдающих ИБС и артериальной гипертензией, приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и как следствие к снижению АД в покое и потребности в кислороде [83]. Наконец, было продемонстрировано, что триметазидин существенно увеличивает фракцию выброса у больных ИБС в сочетании с терминальной хронической почечной недостаточностью [84].   

Переносимость и безопасность
   
В ряде клинических исследований было показано, что вне зависимости от формы выпуска таблетированный триметазидин по переносимости не отличается от плацебо и значительно превосходит другие антиангинальные средства. Так, выполненное S.Dalla-Volta и соавт. перекрестное исследование продемонстрировало лучшую переносимость и достоверно меньшую частоту возникновения неблагоприятных эффектов на фоне приема триметазидина с немедленным высвобождением в суточной дозе 60 мг (20 мг 3 раза в день) по сравнению с терапией нифедипином в дозе 40 мг/сут. При этом лечение триметазидином сопровождалось нежелательными эффектами лишь со стороны желудочно-кишечного тракта (изжога, диспепсия и др.), в то время как побочные воздействия нифедипина были в основном связаны с периферической вазодилатацией (ощущение жара, отеки голеней и др.) [37]. В двойном слепом исследовании, включавшем 149 больных стабильной стенокардией, сравнивали безопасность лечения триметазидином и пропранололом на протяжении 3 мес [38]. Было показано, что на фоне терапии триметазидином неблагоприятные эффекты (выраженность которых варьировала от незначительной до умеренной) возникали достоверно реже, чем при использовании пропранолола (в 29,6 и 38,5% случаев соответственно). Наиболее частыми жалобами пациентов, принимавших триметазидин, были утомляемость (7,0%), головокружение (7,0%), мышечные судороги (7,0%) и дискомфорт при физической нагрузке, однако связь этих симптомов с приемом препарата не была четко установлена. После прекращения терапии триметазидином ни у одного из больных не наблюдался синдром отмены.
   Установлено, что триметазидин не оказывает клинически значимого воздействия на гематологические и биохимические показатели [37, 80]. Токсические эффекты триметазидина зарегистрированы не были. В ходе исследований на животных триметазидин не оказывал тератогенного действия, однако в связи с отсутствием соответствующих клинических исследований он не разрешен к применению во время беременности и грудного вскармливания [86].   

Новая лекарственная форма
   
Не требует доказательств необходимость поддержания эффективной защиты миокарда на протяжении всех 24 ч, и в особенности в ранние утренние часы, когда наиболее высока вероятность развития острых сердечно-сосудистых событий (острый коронарный синдром, мозговой инсульт и т. п.).
   Поэтому недавно была разработана новая улучшенная лекарственная форма – триметазидин с модифицированным высвобождением (МВ). Каждая таблетка новой лекарственной формы содержит по 35 мг триметазидина, которые принимают только 2 раза в сутки. Проведенные исследования продемонстрировали, что триметазидин МВ биоэквивалентен триметазидину 20 мг, однако при применении таблеток с МВ достигаются значительные клинические преимущества.
   При назначении таблеток с МВ содержание препарата в плазме крови менее подвержено колебаниям, а равновесная концентрация триметазидина сохраняется более продолжительное время, чем при использовании таблеток с немедленным высвобождением (11,1 и 4 ч соответственно), а минимальная концентрация действующего вещества повышается на 31% [87]. Таким образом, новая лекарственная форма обеспечивает более надежный антиишемический и антиангинальный контроль в течение 24 ч.
   В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали эффективность триметазидина в форме таблеток с модифицированным высвобождением (35 мг 2 раза в сутки) у 223 больных стабильной стенокардией с положительной нагрузочной пробой, несмотря на проводимую терапию атенололом в дозе 50 мг/сут. Было показано, что продолжительность нагрузочной пробы до появления ишемической депрессии сегмента ST или ангинозной боли при лечении пролонгированным триметазидином и атенололом были достоверно больше, чем при приеме атенолола и плацебо. Важно, что эффективность проводимой терапии оценивали через 12 ч после приема очередной таблетки триметазидна МВ [88].
   Высокая безопасность новой лекарственной формы подтверждена при проведении терапии в течение 1 года у пациентов старше 70 лет (средний возраст 84 года). Триметазидин МВ не оказывает никакого отрицательного влияния ни на клинические, ни на биологические параметры [89].

Литература
1. Lopaschuk G.D. Treating ischemic heart disease by pharmacologically improving cardiac energy metabolism. Am J Cardiol 1998; 82 (5A): 14K-17K
2. Taegtmeyer H., King L.M., Jones B.E. Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy. Am J Cardiol 1998; 82 (5A): 54K-60K
3. Глезер М.Г., Асташкин Е.И. Предуктал – новое направление в цитопротекции миокарда. Клин Геронтология 1998; 1: 1-11
4. Шабалин А.В., Никитин Ю.П. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы. Кардиология 1999; 29 (3): 4-10
5. Сыркин А.Л., Долецкий А.А. Триметазидин в лечении ишемической болезни сердца. Клиническая фармакология и терапия 2001; 10 (1): 1-4
6. Labrid C. Pertubations cellulaires induites par l'ischйmie. L'action de la trimйtazidine. Presse Med 1986; 15: 1754-7
7. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R. et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. J Circ Res 2000 86 5 580-8
8. Mody F.V., Singh B.N., Mohiuddin I.H. et al. Trimetazidine-induced enhancement of myocardial glucose utilization in normal and ischemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography. Am J Cardiol 1998; 82 (5A): 42K-49K
9. Spedding M., Tillement J.P., Morin D. et al. Mйdicaments interagissant avec les mitochondries: effets anti-ischйmiques de la trimйtazidine. Therapie 54 (5) 627-35
10. Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? Coron Artery Dis 2001; 12 Suppl 1: S8-11
11. Sakai K., Fukushi Y., Abiko Y. Inhibitory effect of trimetazidine on utilization of myocardial glycogen during coronary ligation in dogs. Pharmacology 1986; 32 (2): 72-9
12. de Leiris J., Boucher F. Rationale for trimetazidine administration in myocardial ischaemia-reperfusion syndrome. Eur Heart J 1993; 14 Suppl G: 34-40
13. Maridonneau-Parini I. Effet de la trimйtazidine sur les altйrations membranaires induites par les radicaux libres oxygйnйs dans les globules rouges humains. Presse Med 1986; 15: 1762-4
14. Perletti G., Monti E., Paracchini L.et al. Effect of trimetazidine on early and delayed doxorubicin myocardial toxicity. Arch Int Pharmacodyn Ther 302: 280-9
15. Renaud J.F. Internal pH, Na+, and Ca2+ regulation by trimetazidine during cardiac cell acidosis. Cardiovasc Drugs Ther 1988; 1 677-86
16. Hisatome I., Ishiko R., Tanaka Y. et al. Trimetazidine inhibits Na+,K(+)-ATPase activity, and overdrive hyperpolarization in guinea-pig ventricular muscles. Eur J Pharmacol 1991; 195: 381-8
17. Ferrari R. The role of mitochondria in ischemic heart disease. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 28 Suppl 1: S1-10
18. Sentex E., Sergiel J.P., Lucien A. et al. Trimetazidine increases phospholipid turnover in ventricular myocyte. Mol Cell Biochem 1997; 175: 153-62
19. Grynberg A. Rфle des lipides membranaires dans la cytoprotection myocardique. Arch Mal Coeur Vaiss 2000; 93: 175-82
20. Ruiz Meana M., Garcia Dorado D., Julia M. et al. Pre-treatment with trimetazidine increases sarcolemmal mechanical resistance in reoxygenated myocytes. Cardiovasc Res 1996; 32: 587-92
21. Libersa C., Honore E., Adamantidis M. et al. Effets de la trimйtazidine sur un modиle d'ischйmie myocardique in vitro. Presse Med 1986; 15: 1765-9
22. Fantini E., Demaison L., Sentex E. et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation. J Mol Cell Cardiol 1994; 26: 949-58
23. Devynck M.A., Le Quan Sang K.H., Joulin Y. et al. Acute membrane effects of trimetazidine in human platelets. Eur J Pharmacol 1993; 245: 105-10
24. Astarie-Dequeker C., Joulin Y., Devynck M.A. Inhibitory effect of trimetazidine on thrombin-induced aggregation and calcium entry into human platelets. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23: 401-7
25. Belcher P.R., Drake-Holland A.J., Hynd J.W. et al. Effects of trimetazidine on in vivo coronary arterial platelet thrombosis. Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7: 149-57
26. Willoughby S.R., Chirkov Y.Y., Kennedy J.A. et al. Inhibition of long-chain fatty acid metabolism does not affect platelet aggregation responses. Eur J Pharmacol 1998; 207-13
27. Williams F.M., Tanda K., Kus M. et al. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischaemia and reperfusion in rabbits. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22: 828-33
28. Fabiani J.N., Farah B., Vuilleminot A. et al. Chromosomal aberrations and neutrophil activation induced by reperfusion in the ischaemic human heart. Eur Heart J 1993; 14 Suppl G: 12-7
29. Kowalski J., Pawlicki L., Baj Z. et al. Effect of trimetazidine on biological activity of neutrophils in patients with transient myocardial ischemia induced by exercise testing. Pol Merkuriusz Lek 2000; 9: 548-51
30. Kajstura J., Liu Y., Baldini A. et al. Coronary artery constriction in rats: necrotic and apoptotic myocyte death. Am J Cardiol 1998; 82 (5A): 30K-41K
31. Goncalves L.M. Left ventricular dysfunction and cytoprotection. Rev Port Cardiol 2000; 19 Suppl 5: V21-4
32. Timour Q., Harpey C., Durr F. et al. Is the antianginal action of trimetazidine independent of hemodinamical changes? Cardiovasc Drugs Ther 1991; 5: 1043-4.
33. Sellier P., Audouin P., Payen B. et al. Acute effects of trimetazidine evaluated by exercise testing. Eur J Clin Pharmacol 1987; 33: 205-7
34. Lu C., Dabrowski P., Fragasso G. et al. Effects of trimetazidine on ichemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1998 Oct 1; 82: 898-901
35. Michaelides A.P., Vyssoulis G.R., Bonoris P.E. et al. Beneficial effects of trimetazidine in men with stable angina under beta-blocker treatment. Curr Ther Res 1989; 46: 565-76
36. Passeron J. Efficacitй de la trimйtazidine dans I'angor d’effort stable de l’insuffisant coronarien chronique. Etude а double insu contre placebo. Presse Med 1986 Oct 16; 15: 1775-8
37. Dalla-Volta S., Maraglino G., Della-Valentina P. et al. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort angina: a double-blind, crossover study. J Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4 Suppl 4: 853-9
38. Detry L., Sellier P., Pennaforte S. et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study Group. Br J Clin Pharmacol 1994; 37: 279-288.
39. Goupit P. Pharmacocinйtique de la trimйtazidine. Concours Med 1987; 109 Suppl, 36: 3447-51
40. Harpey C., Clauser P., Labrid C. et al. Trimetazidine: a cellular anti-ischemic agent. Cardiovasc Drug Rev 1989; 6 (4): 292-312
41. Edeki T.I., Johnston A., Campbell D.B. et al. An examination of the possible pharmacokinetic interaction of trimetazidine with theophylline, digoxin and antipyrine. Br J Clin Pharmacol 1989; 26: 657P
42. Simon N., Brunet P., Roumenov D. et al. Trimetazidine does not modify blood levels and immunosuppressant effects of cyclosporine A in renal allograft recipients. Br J Clin Pharmacol 1997; 44: 591-4
43. Wayoff M. Evaluation de l'efficacitй thйrapeutique de vastarel 20 mg (trimйtazidine) au cours des syndromes cochlйo-vestibulaires. Etude а double insu contre placebo. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac 1984; 101: 565-9
44. Beutter P., Guinard F., Jalbert D. et al. Etude de l'intйrкt de l'administration de la trimйtazidine dans le traitement des surditйs brusques, en association a l'hйmodilution. A propos d'une йtude multicentrique. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac 1990; 107: 345-50
45. Martini A., De Domenico F. Trimйtazidine contre bйtahistine dans la maladie de Mйniиre. Etude а double insu. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac 1990; 107 Suppl 1: 20-7
46. Aubert A., Bernard C., Clauser P. et al. Effect of phenazine methosulfate on electrophysiological activity of the semicircular canal: antioxidant properties of trimetazidine. Eur J Pharmacol 1989; 174: 215-25
47. Hauet T., Tallineau C., Goujon, J.M. et al. Efficiency of trimetazidine in renal dysfunction secondary to cold ischemia-reperfusion injury: a proposed addition to University of Wisconsin solution. Cryobiology 1998; 37: 231-44
48. Baumert H., Goujon J.M., Richer, J.P. et al. Renoprotective effects of trimetazidine against ischemia-reperfusion injury and cold storage preservation: a preliminary study. Transplantation 1999; 68: 300-3
49. Aussedat J., Ray A., Kay L. et al. Improvement of long-term preservation of isolated arrested rat heart: beneficial effect of the antiischemic agent trimetazidine. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 21: 128-35
50. Gallet M. Efficacitй clinique de la trimйtazidine dans l'angor d'effort stable. Etude contrфlйe а double insu contre placebo. Presse Med 1986; 15: 1779-82
51. Sel
lier P., Audouin P., Payen B. et al. Effets ergomйtriques d'une administration unique de trimйtazidine. Presse Med 1986; 15: 1771-4
52. Detry L., Leclerc P. On behalf of the Trimetazidine European Multicenter Study Group. Trimetazidine European multicenter study versus propranolol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring. Am J Cardiol 1995; 76: 813-11B.
53. Levy S. Intйrкt de l'association de la trimйtazidine (vastarel 20 mg) au diltiazem (tildiem 60 mg) dans l'angor d'effort stable. Etude multicentrique а double insu contre placebo. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 1995; 44: 203-12
54. Manchanda S.C., Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris. Heart 1997; 78: 353-7
55. Deroux A., Brochier M., Demange J. et al. Intйrкt thйrapeutique de l'association de la trimйtazidine avec un inhibiteur calcique dans le traitement de l'insuffisance coronarienne chronique. Presse Med 1986; 15: 1783-7
56. Szwed H., Pachoc
ki R., Domzal-Bochenska M. et al. Efficacitй et tolйrance de la trimйtazidine, antiangoreux mйtabolique, en association avec un antiangoreux hйmodynamique dans l'angor d'effort stable. TRIMPOL I une йtude multicentrique. Presse Med 2000; 29: 533-8
57. Куимов А.Д., Маянская С.Д., Лукша Е.Б. и др. Влияние терапии триметазидином на толерантность к физической нагрузке и диастолическую функцию левого желудочка сердца у больных ишемической болезнью сердца. Тер Архив 1999; 71 (1): 39-42
58. Guarnieri C., Muscari C. Effect of trimetazidine on mitochondrial function and oxidative damage during reperfusion of ischemic hypertrophied rat myocardium. Pharmacology 1993; 46: 324-31
59. Demaison L., Fantini E., Sentex E. et al. Trimetazidine: in vitro influence on heart mitochondrial function. Am J Cardiol 1995; 76: 31B-37B
60. Fantini E., Athias P., Demaison L. et al. Protective effects of trimetazidine on hypoxic cardiac myocytes from the rat. Fundam Clin Pharmacol 1997; 11: 427-39
61. Allibardi S., Chierchia S.L., Margonato V. et al. Effects of trimetazidine on metabolic and functional recovery of postischemic rat hearts. Cardiovasc Drugs Ther 1998; 12: 543-9
62. Free radicals, reperfusion and myocardial infarction therapy: European Myocardial Infarction Project – Free Radicals pilot study. Eur Heart J 1993; 14 (Suppl G): 48-51
63. Meneveau N., Khalife K., Louis J. et al. Free radicals, thrombolytic therapy and myocardial infarction: results of the EMIP-FR angiography substudy. Eur Heart J 1997; 18: 171
64. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short- and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy; A double-blind, placebo-controlled, randomized trial. The EMIP-FR Group. European Myocardial Infarction Project--Free Radicals. Eur Heart J 2000; 21: 1537-46
65. Di Pasquale P., Lo Verso P., Bucca V. et al. Effects of trimetazidine administration before thrombolysis in patients with anterior myocardial infarction: short-term and long-term results. J Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13: 423-8
66. Papadopoulos C.L., Kanonidis I.E., Kotridis P.S. et al. The effect of trimetazidine on reperfusion arrhythmias in acute myocardial infarction. Int J Cardiol 1996; 55: 137-42
67. Пархоменко А.Е., Брыль З.В., Иркин О.И. и др. Применение антиоксиданта триметазидина (предуктал) в комплексной терапии острого инфаркта миокарда. Тер Архив 1996 68 (9) 47-52
68. Ozdemir R., Tuncer C., Aladag M. et al. Effect of trimetazidine on late potentials after acute myocardial infarction. J Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13: 145-9
69. Birand A., Kudaiberdieva G.Z., Batyraliev T.A. et al. Effects of trimetazidine on heart rate variability and left ventricular systolic performance in patients with coronary artery disease after percutaneous transluminal angioplasty. Angiology 1997; 48: 413-22
70. Ulgen M.S., Akdemir O., Toprak, N. The effects of trimetazidine on heart rate variability and signal-averaged electrocardiography in early period of acute myocardial infarction. Int J Cardiol 2001; 77: 255-62
71. Drobinski G., Deroux A., Shutz D. Vie Med 1985; 9: 441-448.
72. Venet R., Memin Y. Vie Med 1984; 8: 309-315.
73. Brottier L., Barat J.L., Combe C. et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 1990; 11: 207-12
74. Глезер М.Г., Соболев К.Э., Еремин Д.А. и др. Materia Medica 1997 №4.
75. Belardinelli R. Trimetazidine and the contractile response of dysfunctional myocardium in ischaemic cardiomyopathy. Rev Port Cardiol 2000; 19 (Suppl 5): V35-9
76. Fabiani J.N., Ponzio O., Emerit I. et al. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery. J Cardiovasc Surg (Torino) 1992; 33: 486-91
77. Tunerir B., Colak O., Alata_ O. et al. Measurement of troponin T to detect cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 1999; 68: 2173-6
78. Vedrinne J.M., Vedrinne C., Bompard D. et al. Myocardial protection during coronary artery bypass graft surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled study with trimetazidine. Anesth Analg 1996; 82: 712-8
79. Kober G., Buck T., Sievert H. et al. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effects of trimetazidine. Eur Heart J 1992 Aug; 13: 1109-15
80. Steg P.G., Grollier G., Gallay P. et al. A randomized double-blind trial of intravenous trimetazidine as adjunctive therapy to primary angioplasty for acute myocardial infarction. Int J Cardiol 2001; 77: 263-73
81. Steg P.G., Grollier G., Gallay P. et al. A randomised double-blind trial of trimetazidine as adjunctive therapy to primary PTCA for acute myocardial infarction. Evidence for improved myocardial reperfusion from ST-segment analysis. Eur Heart J 1998; 19: 365
82. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R. et al. The antiischemic effects and tolerability of trimetazidine in coronary diabetic patients. A substudy from TRIMPOL-1. J Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13: 217-22
83. Kozakiewicz K., Petelenz T., Chruciel T.L. Effectiveness of trimetazidine in patients with hypertension and the symptoms of coronary disease. Pol Tyg Lek 47 (27-28): 594-6
84. Wierzbicki P., Cwetsch A., Fijakowski P. et al. Influence of trimetazidine on echocardiography parameters and free radical stress index in coronary artery disease and end-stage renal failure patients treated by hemodialysis: preliminary communication. Pol Arch Med Wewn 1999; 102: 589-94.
85. Szwed H., Pachocki R., Domzal-Bochenska NI. et al. Efficacy and tolerance of trimetazidine in combination with a conventional antianginal drug in patients with stable effort angina. Diagn Treat Cardiol 1997; 4: 237-47
86. Servier. Vastarel 20: a new strategic approach to the management of coronary artery disease. Servier. France.
87. Jailon P. A bioequivalence study to compare the steady state pharmacokinetic profile of trimetazidine after a 4 day oral administration of 20 mg immediate release tablet and a 35 mg modified release tablet in 12 healthy volunteers. An open label randomised two-period cross-over study. Data on file.
88. Sellier P. et al Assessment of the efficacy and safety of trimetazidine MR 35 mg (b.i.d. per os) in patients with stable angina pectoris and a positive exercise test despite treatment with a beta-blocker: Multicentre, double-blind, placebo-controlled study in two parallel groups. Cardiovasc Drugs Ther. 2001. 15 (suppl): 81
89. Emeriau J.P. Clinical safety of trimetazidine MR 35 mg (b.i.d. per os) in 234 elderly patients (age
і 75 years) treated for one year: a double-blind placebo-controlled study with population pharmacokinetics. Data on file



В начало
/media/consilium/02_11/572.shtml :: Wednesday, 12-Feb-2003 21:59:00 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster