начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 04/N 12/2002

ПНЕВМОНИЯ

---

Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств III Часть

---

А.Г.Чучалин – академик РАМН, проф., А.Н.Цой – проф., В.В.Архипов – к.м.н., Москва

---

I Часть

II Часть

Исследование плеврального выпота
   Торакоцентез проводится с диагностической и лечебной целями. Следует стремиться получить образцы экссудата для клинического и микробиологического исследования у каждого больного с плевральным выпотом (уровень рекомендаций А) [18]. Лечебная пункция показана при массивном выпоте, вызывающем дыхательную недостаточность и (или) смещение средостения, причем при первой пункции удаление более 750 мл плевральной жидкости опасно из-за возможного смещения средостения и активации вагусных рефлексов (уровень рекомендаций С). При повторных пункциях и хорошей переносимости больным этой процедуры объем жидкости можно увеличить.
   Противопоказаниями к проведению торакоцентеза являются наличие нестабильной центральной гемодинамики, нарушения гемостаза; относительным противопоказанием является буллезная эмфизема легких, с осторожностью следует проводить торакоцентез больным, находящимся на ИВЛ (уровень рекомендаций С) [16].
   Для неосложненного плеврита характерны рН>7,3, глюкоза более 40 мг/дл и уровень ЛДГ менее 1000 МЕ. При парапневмонических плевритах с подобными характеристиками можно ограничиться проведением антибактериальной терапии. При осложненных плевритах (рН 7,1–7,29, глюкоза менее 40 мг/дл и уровень ЛДГ более 1000 МЕ) рекомендуется дополнить антибактериальную терапию введением в плевральную полость фибринолитических препаратов. Хирургическое лечение показано в случае эмпиемы плевры (рН<7,1) [21].
   Экссудативный плеврит также может наблюдаться при таких заболеваниях и состояниях, как тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), злокачественные новообразования, системная патология соединительной ткани, а также при панкреатите или уремии, что требует проведения дифференциальный диагностики в каждом конкретном случае ( табл. 10).

   От проведения бронхоскопии следует воздержаться у больных с острыми формами ИБС, психическими нарушениями, тяжелыми нарушениями гемостаза.
   При пневмонии, осложненной абсцедированием, предложены следующие критерии проведения фибробронхоскопии (уровень рекомендаций В) [16]:

• лейкоцитоз >11 000 в мм³;

• клинические подозрения на наличие опухоли;

Классификация
   По существующей Международной классификации болезней и причин смерти (МКБ-10) с учетом инфекционного генеза заболевания пневмонии распределяют по видам возбудителей. Эти же принципы лежат в основе применявшейся ранее в нашей стране (и используемой в ряде лечебных учреждений до сих пор) классификации Н.С.Молчанова, дополненной в 1983 г. О.В.Коровиной и Е.В.Гембицким. Обе эти классификации имеют ряд существенных недостатков. В частности, для их полноценного применения требуется знание этиологического диагноза, диагноз можно сформулировать только после завершения обследования больного, из дефиниций диагноза не вытекает алгоритм обследования и лечения. В последние годы было предложено несколько клинико-эпидемиологических классификаций [45], цель которых – предоставление врачу возможности сформулировать диагноз уже при первичном обращении больного за медицинской помощью. Такой подход составляет основу национальных консенсусов по пневмониям в США, Канаде, Западной Европе и обеспечивает возможность выбора более адекватной эмпирической терапии. Отечественный Консенсус по пневмонии 1995 г. и Стандарты диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких [10] также придерживаются принципов построения классификации по клинико-эпидемиологическому принципу, выделяя при этом (см. также раздел определений):
   – внебольничные пневмонии;
   – госпитальные пневмонии;
   – пневмонии на фоне иммунодефицита.
   Результатом дальнейшего усовершенствования классификационных критериев явились схемы стратификации пациентов, служащие целям эмпирической терапии. Например, Европейское пульмонологическое общество [29] предложило стратифицировать больных на две главные группы, каждая из которых включает несколько подразделов.
   1. Пациенты с амбулаторным течением пневмонии:
   a) общий случай;
   b) заболевание, возникшее в регионе с высокой распространенностью резистентных микроорганизмов;
   c) нетяжелая пневмония у молодых людей в период эпидемии M. pneumoniae;
   d) пневмония у лиц с ХОЗЛ, у лиц недавно получавших аминопенициллины, и в районах с высокой распространенностью H. influenzae, продуцирующего b-лактамазы.
   2. Пациенты, нуждающиеся в госпитализации:
   a) общий случай;
   b) пневмонии в регионах с низкой распространенностью H. influenzae, продуцирующего b-лактамазы;
   c) аспирационная пневмония, абсцессы;
   d) тяжелое течение пневмонии (наблюдение в условиях ОИТ).
   Американское торакальное общество (2001 г. [30]) использует для стратификации больных в основном демографические и эпидемиологические критерии, что делает эту классификацию более четкой (табл. 12). Одновременно авторы вводят понятие факторов риска инфекции, вызванной специфическими МО, которые приведены в табл. 13.
   Для стратификации нозокомиальных пневмоний предлагалось использовать те же принципы, что и при разделении внебольничных пневмоний (возраст, тяжесть состояния, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний). Однако проведенные исследования показали, что основное влияние на характер потенциальных возбудителей заболевания оказывает время возникновения пневмонии. Например, было показано, что после 4 сут, прошедших с момента госпитализации (или ИВЛ) больных с респираторной патологией, Г--энтеробактерии колонизируют дыхательные пути у 50% пациентов (у здоровых лиц контаминация ротоглотки Г--кишечными бактериями наблюдалась не более чем в 10% случаев, при развитии тяжелых (не респираторных) заболеваний частота колонизации увеличивается до 35%, а в критических состояниях может достигать 75% случаев) [31]. Поэтому Langer в 1987 г. [41] предложил разделить нозокомиальные пневмонии на:

• Первично-эндогенная пневмония. Возбудителями заболевания в этом случае являются МО, исходно колонизирующие дыхательные пути здоровых лиц: S. pneumoniae, H. influenzae. Эта форма соответствует раннеприобретенной нозокомиальной пневмонии.

• Вторично-эндогенные пневмонии бывают обусловлены МО, которые отсутствуют у здоровых людей (P. aeruginosa, Enterobacter), что соответствует позднеприобретенной нозокомиальной пневмонии.

Оценка тяжести и прогноз
   Большинство руководств по клинической практике, опирающихся на методы доказательной медицины, выделяют степени тяжести пневмонии в зависимости от необходимости госпитализации больного [41, 45]:
   1) госпитализации не требуется (легкое течение);
   2) необходима госпитализация в стационар (тяжелое течение);
   3) необходимо лечение в условиях ОИТ (очень тяжелое течение).
   Использование широко известных в реаниматологии систем объективизации степени тяжести состояния больного, таких как TISS (Therapeutic Intervention Scoring System) и APACHE (Acute Physiology Age Chronic Health Evaluation), применительно к больным с пневмонией часто оказывается неинформативным и сопряжено с рядом технических сложностей [21]. На схеме 2 представлен алгоритм объективизации степени тяжести состояния больного пневмонией, разработанной в 1997 г. M.Fine и соавт. [27], по которому тяжесть состояния больных подразделяется на 5 классов. Эта шкала оценки рекомендуется для оценки тяжести состояния больных рядом руководств по клинической практике [18, 29]. Исследование с использованием шкалы M.Fine показало, что смертность больных, отнесенных к I–II классам риска, составляет 0,1–0,6%, а среди пациентов с IV классом риска – 8,2%. Максимальный показатель смертности (29,2%) отмечен при V классе риска (табл. 14) [27].
   Прогноз следует считать серьезным при пневмонии, оцененной до начала лечения, как тяжелая. Наибольшая часть смертности (66%) приходится на пневмококковую пневмонию [17], что объясняется высокой распространенностью данного возбудителя. Однако по данным метанализа характера возбудителей в структуре смертности от пневмонии, максимальная доля умерших приходится на пневмонии, вызываемые P. aeruginosa, S. aureus и Г--МО (табл. 15), что следует учитывать при оценке прогноза (уровень доказательности I).
   Критерии тяжелого течения нозокомиальной пневмонии отличаются от аналогичных критериев для внебольничной пневмонии.   

Критерии тяжелого течения нозомиальной пневмонии [41]:
   Необходимость проведения интенсивной терапии или сердечно-легочной реанимации.
   Дыхательная недостаточность, требующая коррекции при помощи ИВЛ, или применение смеси, содержащей более 30% кислорода, для поддержания SaO₂>90%.
   Быстрое рентгенологическое прогрессирование, мультилобарная пневмония, абсцедирование.
   Сепсис, осложненный гипотензией или функциональными нарушениями со стороны внутренних органов. В эту категорию включаются: шок (АД сист. <90 мм рт. ст., АД диаст. <60 мм рт. ст.), потребность в вазопрессорах на протяжении более 4 ч, диурез менее 20 мл/ч,или снижение тотального диуреза за 4 ч <80 мл, а также острая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа.
   Для отнесения нозокомиальной пневмонии к категории тяжелой требуется наличие 1 или более из перечисленных критериев.   

• Число сердечных сокращений і125 уд/мин.

• Температура тела <35°C или і40°С.

• Число дыхательных движений і30 уд/мин.

   Кроме того, госпитализация необходима в тех случаях, когда нет возможности провести адекватное лечение в домашних условиях (наличие у больного рвоты, бедность и низкая социальная защищенность, нарушения памяти и интеллекта, при которых невозможно обеспечить выполнение врачебных рекомендаций). Во всех вышеперечисленных случаях больному показана госпитализация в стационар, а при наличии состояний, перечисленных ниже, – госпитализация в ОИТ.

• число дыхательных движений і30 уд/мин;

• PaO₂/FiO₂<250 мм рт. ст. (или <200 при наличии хронических обструктивных заболеваний легких);

   Нестабильность гемодинамики:

Дифференциальная диагностика
   Дифференциальный диагноз при пневмонии – особая большая тема, хорошо освещенная в специальных изданиях, поэтому авторы не ставят своей целью подробное освещение этого вопроса. Вместе с тем хотелось бы обратить внимание читателей на дифференциальный диагноз между пневмонией и заболеваниями сердечно-сосудистой системы, протекающими с формированием застойных изменений в малом круге кровообращения и развитием вторичных пневмоний (сердечная недостаточность, ТЭЛА, отек легких). Актуальность правильного диагноза в этих случаях определяется необходимостью быстрого принятия решений для проведения ургентных лечебных мероприятий (табл. 18). Также в таблице упомянуты заболевания, связанные с пневмонией патогенетически или протекающие на фоне пневмонии (бронхоэктатическая болезнь, абсцесс легкого, рак легкого – параканкрозная пневмония). Наконец, в 2–4% случаев при наличии инфильтрации в легком позднее выявляется туберкулез, что объясняет повышенную настороженность в отношении этого заболевания.

Антибактериальная терапия пневмонии.
Основные положения
   Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных лекарственных средств
   Эффективность антибиотиков во многом определяется фармакокинетическими параметрами этих лекарственных средств, такими как отношение пиковой концентрации препарата к величине минимальной ингибирующей концентрации (ПК/МИК), отношение площади под кривой "время-концентрация" (AUC – area under curve) к величине МИК (AUС/МИК) и время, в течение которого концентрация препарата превышает величину МИК (T>МИК). С другой стороны, эффективность препарата может в большей степени зависеть от дозы (дозозависимый эффект) или от продолжительности действия препарата. Кроме того, ряд антибиотиков имеют пролонгированный эффект – так называемое постантибиотическое действие [19].

   В табл. 17 приведены параметры фармакокинетики/фармакодинамики, определяющие эффективность различных антибиотиков in vivo.
   На фармакокинетику антибактериальных лекарственных средств влияют их физико-химические свойства, пути введения, степень связи с белками, метаболизм и экскреция.
   Физико-химические свойства являются основными факторами, определяющими фармакокинетику препарата и его распределение в организме. Например, для тканевого распределения препарата наибольшее значение имеет его липофильность, вещества с высокой липофильностью легче проникают в ткани [19].
   С другой стороны, высокое сродство к белкам плазмы препятствует образованию высоких концентраций препарата во внесосудистом русле. Распределяясь в организме, большинство антибиотиков связываются с альбуминами (макролиды – с b₁-кислым гликопротеидом), тогда как у фторхинолонов степень связывания с белками плазмы низкая [26]. Связывание с белками не ограничивается сывороткой крови, оно происходит также в интерстициальной жидкости, в воспалительном экссудате и внутриклеточно (связывание с белками субклеточных структур, хроматином лейкоцитов и другими клеточными компонентами).
   Степень ионизации антибиотика также имеет большое значение. Неионизированные соединения (например, макролиды) лучше проникают через липидные мембраны, в то время как для хорошего поступления в ткани легкого и накопления соединений с высокой степенью ионизации (аминогликозиды и b-лактамные антибиотики) требуется кислая среда [19].
   На концентрацию препарата в сыворотке крови влияют состояние функции печени и почек. Универсальным способом контроля за эффективностью и безопасностью терапии является определение концентрации препарата в крови (особенно важен контроль концентрации при использовании таких высокотоксичных средств, как аминогликозиды). На практике определение концентрации препарата в сыворотке выполнить очень трудно. В тех случаях, когда определение концентрации препарата в крови затруднено, при расчете коррекции дозы ориентируются на величину клиренса креатинина.
   Далее будут рассмотрены вопросы клинической фармакологии основных групп антибактериальных ЛС.
  b--Лактамные антибиотики
   У большинства b-лактамных препаратов концентрация в паренхиме легкого меньше, чем в крови. Цефалоспорины при назначении внутривенно и перорально в одних и тех же дозах демонстрировали большую концентрацию в крови при внутривенном введении [19]. Почти все препараты поступают в мокроту в концентрации, намного меньшей, чем в слизистой бронхов. При этом многие возбудители респираторных заболеваний (H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus spp.) находятся именно в просвете бронхов или в слизистой оболочке, поэтому для успешного лечения требуются большие дозы препаратов. У b-лактамных препаратов концентрация в жидкости, покрывающей эпителий нижних дыхательных путей, больше, чем в мокроте, бронхиальном секрете. Однако после того как концентрация b-лактамного препарата превысит величину МИК возбудителя, дальнейшее увеличение концентрации теряет смысл, поскольку эффективность этих препаратов зависит в основном от времени, в течение которого концентрация антибиотика превышает МИК (T>МИК). В тех случаях, когда T>МИК превышает 40–50% от интервала между очередными дозами, применение b-лактамов эффективно более чем в 80% случаев. В табл. 18 приводятся значения T>МИК для некоторых пероральных b-лактамов при лечении инфекций, вызванных S. pneumoniae и H. influenzae.
   Практически у всех b-лактамных антибиотиков величина T>МИК90 по отношению к пневмококку составляет более 40% от интервала дозирования. Однако при инфекциях, вызванных устойчивыми штаммами S. pneumoniae, только амоксициллин/клавуланат и цефтриаксон сохраняют эффективную величину T>МИК90 [15]. В отношении H. influenzae эффективные концентрации в крови имеют место при терапии амоксициллином/клавуланатом, цефиксимом и цефтриаксоном (уровень доказательности I) [15].
   b-Лактамные средства в высоких дозах сохраняют свою эффективность в отношении пневмококков с промежуточной чувствительностью в отличие от макролидов и фторхинолонов.

Макролиды
   Макролиды обладают высокой липофильностью, что обеспечивает их высокую концентрацию в тканях и жидкостях респираторного тракта. Благодаря высокой способности к диффузии они лучше накапливаются в ткани легкого, достигая там более высоких концентраций, чем в плазме. Наиболее показательны в этом плане новейшие макролиды: кларитромицин в дозе 500 мг накапливается в легочной паренхиме в большей концентрации, чем при введении аналогичной дозы эритромицина. Азитромицин обладает примерно такими же свойствами, при этом его концентрация в сыворотке обычно определяется с трудом, а в ткани легкого сохраняется на очень высоком уровне в течение 48–96 ч после однократного введения. В общем случае концентрация новых макролидов в слизистой бронха в 5–30 раз превышает сывороточную. Макролиды лучше проникают в клетки эпителия, чем в жидкость на поверхности эпителия. Азитромицин после однократного перорального назначения в дозе 500 мг достигает в выстилающей эпителий жидкости концентрации в 17,5 раз большей, чем МПК90 для S. pneumoniae [14]. Эритромицин при внутривенном введении в дозе 500 мг накапливается в ткани легкого в больших концентрациях, чем при пероральном назначении 1000 мг [19].
   Для борьбы с внутриклеточными возбудителями (Legionella spp., C. pneumoniae) особое значение имеет концентрация, которой антибактериальные средства достигают в альвеолярных макрофагах. В то время как высокоионизированные b-лактамные препараты практически не проникают внутриклеточно, эритромицин способен накапливаться в макрофагах в концентрации, которая в 17 раз превышает его концентрацию во внеклеточном пространстве. Рокситромицин и кларитромицин накапливаются в макрофагах не менее активно, при этом процесс диффузии в клетку занимает всего 15–20 мин. Азитромицин ведет себя несколько иначе – его накопление происходит медленно (до 24 ч), но максимальная концентрация препарата сохраняется в течение примерно 48 ч. Часть поступивших в клетку макролидов необратимо связывается с белками лизосом [25].
   Макролиды обладают высокой активностью в отношении чувствительных штаммов пневмококка in vitro, в то же время концентрация эритромицина и кларитромицина в крови не достигает значений МПК в отношении устойчивых штаммов S. pneumoniae и H. influenzae [15]. Так, для азитромицина показатель AUC/МИК по отношению к чувствительным пневмококкам составляет 50, а клиническая эффективность – 94%, в то же время для резистентных пневмококков эти показатели составляют менее 0,1 и 21% соответственно. У эритромицина и кларитромицина величина T>МИК по отношению к H. influenzae практически равна 0, а клиническая эффективность не превышает 15–20%. Кроме того, снижение активности макролидов по отношению к H. influenzae объясняется низкими величинами рН, которые обычно наблюдаются при гнойно-воспалительных процессах в легких и приводят к дополнительному снижению эффективности макролидов. Несоответствие между концентрацией макролидных антибиотиков и величиной МПК для S. pneumoniae приводит к росту числа эритромицинрезистентных штаммов. Таким образом, макролиды демонстрируют сравнительно низкую эффективность по отношению к основным возбудителям бактериальной пневмонии, в отличие от высокой эффективности при лечении пневмонии, вызванной атипичными микроорганизмами (уровень доказательности I) [15].

Фторхинолоны
   В группе фторхинолонов ципрофлоксацин – гидрофилен, спарфлоксацин обладает максимальной липофильностью, офлоксацин и ломефлоксацин занимают промежуточное положение, однако все эти препараты примерно одинаково хорошо поступают в ткань легкого. Для фторхинолонов, которые имеют лекарственные формы, предназначенные как для внутривенного, так и для перорального введения, доказано, что большая концентрация (для одних и тех же доз) достигается при внутривенном введении. Фторхинолоны накапливаются в слизистой бронхов примерно в той же концентрации, что и в плазме, чего нельзя сказать ни об одном из b-лактамных препаратов (их концентрация в ткани легкого всегда меньше, чем в крови). Концентрация фторхинолонов в эпителиальной жидкости очень высока. Спарфлоксацин достигает в выстилающей эпителий жидкости концентрации, равной МПК90 для S. pneumoniae при неоднократном пероральном приеме в дозе 400 мг [19].
   Фторхинолоны обладают способностью попадать внутрь клеток, но более кислая внутриклеточная среда, приводит к усилению ионизации, поэтому наблюдается обратный поток препарата из клеток – наружу. Однако в целом у препаратов этой группы внутриклеточные концентрации превышают внеклеточные, что объясняет доказанную в клинических исследованиях эффективность перфлоксацина и ципрофлоксацина при пневмонии, вызываемой Legionella pneumоphila.
   Эффективность препаратов этой группы определяется как продолжительностью действия, так и концентрацией. Таким образом, основным фармакокинетическим параметром эффективности для этой группы является соотношение AUC/MИК. Эффективное значение AUC/MИК для S. pneumoniae более 25–30 (табл. 19), для H. influenzae более 25, а для Г--бацилл более 100. В одном из исследований клиническая и микробиологическая эффективность ципрофлоксацина у 64 пациентов с тяжелой респираторной инфекцией наблюдалась в тех случаях, когда соотношение AUC/MИК было выше 125, а у 134 пациентов, получавших лечение левофлоксацином, вероятность клинического и микробиологического выздоровления была значимо выше при отношении AUC/MИК равном 100 (уровень доказательности II) [15, 19]. В отличие от ципрофлоксацина левофлоксацин демонстрирует высокую эффективность при бактериемии (уровень доказательности II) [14].
   Все фторхинолоны достигают эффективного уровня AUC/MИК по отношению к H. influenzae. Эффективное значение AUC/MИК для S. pneumoniae достигается только у новых фторхинолонов с повышенной антипневмококковой активностью (уровень доказательности I) [15] (табл. 19).
   С середины 90-х годов респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, спарфлоксацин) заняли прочное место в алгоритмах выбора антибиотика (АБП), построенных на принципах доказательной медицины (рекомендации Общества инфекционных болезней, США, 1998 г.; руководство Американского торакального общества, 2001 г.; рекомендации Британского торакального общества, 2001 г. [6]). В качестве примера можно указать на значительный рост использования фторхинолонов в США. В частности, с конца 90-х годов эти АБП применяются в клинической практике значительно чаще, чем цефалоспорины III поколения и аминогликозиды.
   Широкое использование респираторных фторхинолонов при лечении внебольничной пневмонии (ВП) объясняется несколькими основными причинами:

    Но наряду с этим приходится констатировать, что стоимость респираторных фторхинолонов существенно выше стоимости АБП, применяемых в рутинной практике, кроме того, сохраняется запрет на использование препаратов этой группы для лечения детей и беременных.
   Респираторные хинолоны рассматриваются рядом авторов в качестве препаратов выбора для лечения пневмонии, вызванной пенициллинрезистентными штаммами пневмококка (ПРП). Администрация пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрила левофлоксацин в качестве средства для терапии респираторных инфекций, вызванных ПРП, при этом учитывались суммарные данные 8 рандомизированных клинических исследований, в которых приняли участие более 3900 больных. Из этого большого количества больных ПРП был возбудителем пневмонии в 18 случаях, а эффективность левофлоксацина удалось оценить только у 15 больных. Однако во всех этих случаях левофлоксацин оказался клинически эффективным (уровень доказательности II).

Выбор препаратов
   Первым правилом назначения антибактериальных средств больным с пневмонией является как можно более раннее начало лечения. В проведенных исследованиях [18] показано, что задержка назначения первой дозы антибиотиков более 8 ч обусловливает рост летальности (уровень доказательности I).
   Антибактериальную терапию пневмоний принято подразделять на 2 основных этапа:
   1. Эмпирический – до выявление возбудителя.
   2. После выявления возбудителя – по данным этиологической диагностики и данным исследования чувствительности к антибиотикам.
   Вместе с тем до сих пор лечение пневмонии остается большей частью эмпирическим, так как от начала лечения до получения данных из лаборатории проходит 2–3 сут и, кроме того, примерно в 50% случаев выявить возбудитель не удается [13]. На практике нередко доля выявленных возбудителей не превышает 20–25% [18]. Таким образом, в реальных условиях антибактериальная терапия практически всегда является эмпирической, по крайней мере в первые дни болезни.
   Эмпирическая антибактериальная терапия должна опираться на данные клиники и эпидемиологии (позволяющие заподозрить наличие того или иного возбудителя), представление о наиболее типичных для данной страны возбудителях пневмонии. Немалую роль играет оценка предшествующей антибактериальной терапии. Если ранее проведенное лечение оказалось неэффективным (несмотря на адекватные дозировки и режимы дозирования антибиотиков и уверенность в том, что больной действительно получал предписанный препарат), можно ориентироваться на "пробелы" в антибактериальном спектре ранее применявшихся антибактериальных лекарственных средств. Немаловажное значение имеют данные о клинической фармакологии и микробиологической активности используемых препаратов. В последние годы выбор антибиотика для эмпирической терапии все больше зависит от региональной распространенности антибиотикорезистентных штаммов возбудителей респираторных инфекций, наибольшее значение при этом имеет распространенность пенициллинорезистентных штаммов S. pneumoniae. При выборе препарата приходится иметь в виду, что многие антибиотики (такие как цефалоспорины III поколения) вызывают индукцию b-лактамаз и рост антибиотикорезистентности [1, 8].
   Облегчить задачу выбора эмпирической антимикробной терапии призваны рекомендации по клинической практике, которые основаны на стратификации больных по отдельным группам [23]. Принципы стратификации могут быть различными (тяжесть состояния пациента, наличие интеркуррентных заболеваний и факторов риска), но важно, чтобы каждой из выбранных групп соответствовали свои типичные возбудители. Это и определяет выбор препаратов для эмпирической терапии. Ниже мы приводим 2 варианта подобных рекомендаций: рекомендации Европейского респираторного общества, опубликованные в 1998 г. [29] (табл. 20 и 21), и рекомендации Американского торакального общества 2001 г. [30] (табл. 22). При использовании этих рекомендаций на практике следует помнить, что и американские и европейские эксперты исходят из высокой распространенности Legionella spp. и пенициллиноустойчивых штаммов S. pneumoniae, в то время как в России эти виды возбудителей встречаются несколько реже. С другой стороны, выбор антибиотика для конкретного больного зависит и от фармакоэкономических предпосылок. В частности, для многих больных и лечебных учреждений в нашей стране приобретение некоторых современных препаратов, таких как новые "респираторные" фторхинолоны, пока остается недоступным. В целом рекомендации Европейского респираторного общества представляются более адекватными для применения в нашей стране.
   После уточнения морфологии возбудителя появляется возможность для проведения коррекции антимикробной терапии с учетом полученных данных. Обычно это приходится делать, опираясь на вид возбудителя, так как результаты чувствительности к антибиотикам удается получить несколько позже. В этом случае выбор препарата может быть основан на эпидемиологических данных о чувствительности МО с учетом локального уровня антибиотикорезистентности. Следует также напомнить, что к результатам исследования чувствительности МО in vitro следует подходить критически, особенно если эти данные получены дискодиффузионным методом, а не методикой с применением Е-тестов [43].
   В табл. 23 приведены рекомендации Американского общества инфекционных болезней по антибактериальной терапии при наиболее частых возбудителях внебольничной пневмонии [18]. Отдельную проблему представляет выявление у больного пенициллинустойчивого пневмококка, рекомендации по выбору антибактериальной терапии для этого случая приведены в табл. 24.
   При выборе препаратов для лечения нозокомиальной пневмонии используют те же принципы, что и при лечении внебольничных пневмоний, однако в этом случае приходится ориентироваться на другие типичные возбудители и иметь в виду высокую частоту встречаемости полирезистентных штаммов (табл. 25). Лечение должно в первую очередь опираться на данные о типичных возбудителях пневмонии в конкретном лечебном учреждении. Для эмпирического лечения рекомендуется применение комбинации препаратов с широким спектром действия. С учетом распространенности нозокомиальных штаммов в ОИТ России препаратами выбора для терапии нозокомиальной пневмонии являются цефалоспорины IV и III поколений, амикацин, имипенем и ципрофлоксацин (как правило, в комбинации). Для больных с респиратор-ассоциированной пневмонией эти препараты целесообразно комбинировать с макролидами, а при подозрении на аспирацию – с клиндомицином и рифампицином (уровень рекомендаций С) [41].
   Алгоритм подбора эмпирической антибактериальной терапии при пневмонии на фоне иммунодефицитного состояния [41] представлен на схеме 3. Эмпирическая терапия при этом базируется на дифференциальной диагностике бактериальной пневмонии и пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, цитомегаловирусом или Legionella spp. (уровень рекомендаций С) [41].
   В процессе лечения больного (при клинической эффективности проводимой терапии) возможен перевод пациента с парентерального на пероральный (ступенчатая терапия) прием антибиотиков (уровень доказательности А) [28, 43]. Этот подход экономически эффективен и исключает риск инфицирования систем для внутривенных инфузий. В большинстве случаев данный перевод возможен на 2–4-й день лечения. Если больной получал антибиотик, не имеющий аналога для перорального приема, его можно заменить препаратом сходного спектра действия. Например, больным, получавшим инъекции цефтриаксона, цефтазидима, имипинема или пиперациллина/тазобактама, перорально могут быть назначены цефуроксим или респираторные фторхинолоны.
   До настоящего времени не проведено ни одного контролируемого исследования, которое позволило бы определить продолжительность антибактериальной терапии пневмонии [15]. Все данные в этой области являются мнением экспертов (уровень доказательности С). В большинстве руководств по клинической практике указано, что антибактериальная терапия пневмококковой пневмонии должна продолжаться около 3 сут после нормализации температуры. В отношении возбудителей деструктивной (абсцессы) пневмонии (S. aureus, P. aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, анаэробы) рекомендуется продолжительность лечения более 2 нед. Не менее 2 нед должно продолжаться лечение микоплазменной, хламидийной или легионеллезной пневмонии [33].   

Шок
   У больных с тяжелым течением пневмонии наблюдаются два вида шока [21]:
   Истинный гиповолемический шок (при недостаточном потреблении жидкости на фоне увеличения ее потери), который характеризуется низким значением ДЗЛА, уменьшением сердечного выброса и компенсаторным увеличением общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) [4].
   Септический шок (возникающий при дилатации резистивных сосудов под воздействием эндотоксина грамотрицательных микроорганизмов), в этом случае наблюдается снижение ОПСС, компенсаторное увеличение сердечного выброса и низкое (реже нормальное) ДЗЛА. Септический шок нередко диагностируется только при наступлении нарушения сознания, так как даже при низком АД конечности больного остаются парадоксально теплыми, а такие симптомы, как тахикардия и тахипноэ относятся на счет основного заболевания. Поэтому больным с тяжелым течением пневмонии необходимо частое (каждые 1–2 ч) проведение тонометрии, контроль диуреза. Снижение АД (систолического АД<90, а диастолического АД<60 мм рт. ст.) наряду с уменьшением диуреза (<20 мл/ч) свидетельствуют о развитие шока [20, 21].
   Развитие шока нередко сопровождается развитием РДСВ и острой почечной недостаточности.
   Терапия у больных в шоковом состоянии проводится под контролем ЦВД (желательно определение ДЗЛА), должно проводиться почасовое измерения АД и диуреза [4].
   Объем инфузионной терапии определяется в зависимости от тяжести гиповолемического шока. При септическом шоке не приходится ожидать быстрого положительного эффекта инфузионной терапии (как при гиповолемическом) [4]. При низком или даже нормальном ДЗЛА показано проведение инфузионной терапии для поддержания средней величины АД>60 мм рт. ст. При шоке инфузионная терапия (5% раствор альбумина, полиглюкин, физиологический раствор) всегда предпочтительнее сосудосуживающих средств. Применение коллоидных и кристаллоидных растворов для купирования септического шока дает одинаковый результат. Показателем безопасности инфузионной терапии является величина ДЗЛА<15 мм рт. ст., суточный объем инфузии при септическом шоке может достигать 8–12 л [4]. При недостаточной эффективности инфузионной терапии можно рекомендовать назначение дофамина или добутамина. Применение ГКС при септическом шоке в настоящее время не рекомендуется (уровень рекомендаций Е) [20, 21].

Респираторный дистресс-синдром взрослых
   Патофизиологические механизмы этого состояния недостаточно известны. Основной патогенетический механизм заключается в массивном пропотевании плазмы и форменных элементов крови в интерстициальные и альвеолярные пространства, что приводит к гипоксии, не корригируемой ингаляцией кислорода (экссудат занимает практически всю поверхность легких), с последующим развитием воспаления с исходом в тяжелый интерстициальный фиброз с развитием тяжелой рестриктивной дыхательной недостаточности.
   Клинически отмечается резко выраженная одышка, которая развивается в 1–2-е сутки после манифестации исходного заболевания (тяжелая пневмония, аспирация содержимого желудка, при травме грудной клетки, шок, ожоги и т.д.).
   Диагностическими критериями РДСВ являются [20, 21]:

• острое начало одышки;

• РаО₂/FiО₂<200;

• двусторонние инфильтраты на прямой рентгенограмме легких;

   ДЗЛА<18 мм рт. ст. (при отсутствии недостаточности кровообращения – НК).
   Основным симптомом является выраженная гипоксемия, при оценке ГАК РаО₂ крайне низкое, а Рсо₂ остается нормальным или несколько повышено. Появление рентгенологических изменений – диффузной двусторонней инфильтрации (более демонстративной на периферии) – может на несколько часов отставать от функциональных сдвигов.
   Тяжесть гипоксемии, как правило, такова, что уже в течение первых 48–72 ч возможности респираторной поддержки оказываются исчерпанными, величина РаО₂/FiО₂ (FiO₂ – концентрация кислорода во вдыхаемой смеси) уменьшается до 80 и требуется проведение ИВЛ. На рентгенограмме – феномен "снежной бури" и часто признаки плеврита. Необходимо проводить дифференциальную диагностику с отеком легких, ТЭЛА и пневмоцистной пневмонией. Формирование фиброза происходит в том случае, если повреждение ткани легкого продолжается более 14 сут. Имеются неподтвержденные данные об эффективности в этом случае ГКС (уровень рекомендаций II) [20].
   При лечении этого состояния следует добиваться поддержания SaO₂ на уровне 90% и сердечного выброса (при его снижении), для чего используют добутамин 5–15 мкг/кг/мин. Может потребоваться гемотрансфузия для поддержания гемоглобина на уровне не ниже 100 г/л.
   При необходимости применения токсических (FiO₂ выше 60%) концентраций кислорода применяют ИВЛ в режиме положительного давления конца выхода (ПДКВ, около 5 мм вод. ст.) газовой смесью с высоким (60–80%) содержанием кислорода. В последующем снижение концентрации кислорода во вдыхаемой смеси производят постепенно под контролем ГАК. Часто развитие РДСВ сопровождается развитием гиповолемии, для инвазивного мониторинга ДЗЛА показана катетеризация подключичной вены. При ДЗЛА<15 мм рт. ст. показана инфузия жидкости, а при ДЗЛА>18 мм рт. ст. требуется применение инотропных средств (добутамин 5 мкг/кг/мин, возможно увеличение дозы при сохранении высокого ДЗЛА). Применение диуретиков и ГКС, а также инфузии концентрированных растворов альбумина оказалось клинически неэффективным (уровень рекомендаций D) [4].

Абсцесс легкого
   Наиболее частыми возбудителями, вызывающими деструкцию легочной ткани, являются стафилококки, стрептококки, K. pneumoniae, анаэробная флора. Средний срок образования абсцесса при пневмонии составляет 5–7 сут, а при пневмонии, вызванной K. pneumoniae, – 3–4 сут. Сохранение высокой температуры и массивное отделение мокроты позволяют заподозрить абсцедирование. Прорыв абсцесса в плевральную полость приводит к развитию эмпиемы плевры.
   Постаспирационные абсцессы, как правило, локализуются в верхнем сегменте нижней доли или заднем сегменте верхней доли [16]. Гематогенная диссеминация S. aureus приводит к множественным абсцессам обоих легких. Для абсцессов, вызванных K. pneumoniae, характерна верхнедолевая локализация. При анаэробной пневмонии и при пневмонии, вызванной K. pneumoniae, мокрота имеет специфический запах.
   При абсцедировании необходимо увеличить дозы антибактериальных средств, улучшить дренажную функцию бронхов, посредствам проведения постурального дренажа и бронхоскопического санирования. В тех случаях, когда не удается добиться дренирования абсцесса, показано хирургическое лечение. При каждом случае абсцедирования необходимо проводить серию анализов мокроты на туберкулез.   

Плеврит и эмпиема плевры
   Лечение больных с неинфицированным плевральным выпотом при отсутствии тенденции к увеличению его объема, как правило, консервативное. Обязательным условием является бактериологическое и цитологическое исследование экссудата после проведения диагностической плевральной пункции тонкой иглой.
   Для неосложненного плеврита характерны уровень рН>7,3, глюкозы более 40 мг/дл и ЛДГ меньше 1000 МЕ. При парапневмонических плевритах с подобными характеристиками можно ограничиться проведением антибактериальной терапии. При осложненных плевритах (рН 7,1–7,29, глюкоза менее 40 мг/дл и ЛДГ>1000 МЕ) рекомендуется дополнить антибактериальную терапию введением в плевральную полость фибринолитических препаратов. Хирургическое лечение показано в случае эмпиемы плевры (рН<7,1) [41].   

Дыхательная недостаточность
   Развитие инфильтрата и выключение из нормального газообмена участков легких приводит к гипоксии, которая проявляется диффузным (так называемым теплым) цианозом, тахипноэ, одышкой, а на поздних стадиях – удушьем (как отражение "усталости" перенапряженной дыхательной мускулатуры), изменением ЧСС и АД. Направление этих изменений зависит от степени гипоксии:
• при умеренной гипоксии – тахикардия и повышение АД;
• по мере прогрессирования нарушений дыхания – брадикардия и гипотония.
   При выраженной гипоксии отмечаются нарушения ментального статуса – заторможенность, энцефалопатия, психическая или эмоциональная неадекватность (часто больной некритичен к своему состоянию, реже развиваются гипоксические и/или интоксикационные психозы – оба состояния крайне неблагоприятны в прогностическом отношении), коматозное состояние.
   Назначение кислородной смеси у больных с гипоксией ограничивается токсическим действием кислорода и снижением величины сердечного выброса на фоне назначения оксигенотерапии. Токсичность кислорода увеличивается пропорционально увеличению содержания кислорода во вдыхаемой смеси, поэтому FiO₂ желательно поддерживать на уровне не более 60%. Кроме того, способность ингаляций кислорода снижать сердечный выброс может приводить к ситуации, при которой с увеличением содержания кислорода в артериальной крови не происходит улучшение тканевой оксигенации [5].
   Ужесточенные (с учетом токсического действия кислорода) рекомендации Института сердца, легких и крови (США) предусматривают проведение кислородотерапии при острых состояниях с РаО₂<60 мм рт. ст. либо снижением насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом SaО₂<90% (уровень рекомендаций С) [4, 2].
   При величине SaО₂, близкой 90%, дальнейшее увеличение насыщения гемоглобина кислородом возможно лишь при значительном (и опасном вследствие токсического эффекта) увеличении объема вдыхаемого кислорода, так как кривая диссоциации оксигемоглобина в области, соответствующей насыщению кислородом 90–100%, располагается практически горизонтально. Таким образом, значительное увеличение концентрации вдыхаемого кислорода обеспечивает лишь незначительное увеличение SaO₂, поэтому не следует добиваться ее увеличения более 90% [4, 36].
   Оптимальной является прерывистая схема ингаляции под контролем ГАК. При любом методе ингаляции (носовые катетеры, маски, маски с расходным мешком или ИВЛ) обязательно увлажнение (при возможности и согревание) газовой смеси.
   При снижении РаО₂<60 мм рт. ст. либо при уменьшении насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом свыше 90% следует немедленно начать ингаляцию кислорода через носовые катетеры или маску – контроль эффективности оксигенотерапии проводится путем повторных измерений ГАК и SaO₂ пульсоксиметром.
   Характеристики систем для подачи кислорода представлены в табл. 26.
   Если первоначальная оксигенотерапия эффективна и показатели ГАК стабилизировались на приемлемом уровне, следует подобрать минимальную концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси, обеспечивающую адекватный газовый состав крови. В любом случае не следует назначать смесь с содержанием кислорода более 60%, а если для поддержания адекватной (более 90%) SaO₂ требуется большая концентрация кислорода, то переходят к использованию кислородных масок или к аппаратной поддержке положительным давлением газовой смеси [36].
   Если, несмотря на описанные выше мероприятия, частота дыхания больного превышает 24–25 в 1 мин, в акте дыхания принимает участие дополнительная мускулатура и(или) не удается поддержать РаО₂ на уровне выше 60 мм рт. ст. и SaО₂ на уровне более 90%, следует проводить самостоятельное дыхание с постоянным положительным давлением в дыхательных путях, а при неэффективности – поддержку давлением через лицевую маску. В последнем случае можно повысить FiО₂ до 0,8–1,0 в продолжении 4–6 ч при давлении смеси 25–30 см вод. ст. [5, 36].
   При неэффективности предыдущих методов или возникновении хотя бы 2 состояний из перечисленных ниже показана интубация трахеи и перевод на ИВЛ.
   При сохранении тяжелой острой дыхательной недостаточности (ОДН), несмотря на проведение ИВЛ, приходится прибегать к экстракорпоральной оксигенации (Extracorporeal membrane oxygenation – ECMO) или ИВЛ в брадипноическом режиме с малым (6–9 мл/кг) дыхательным объемом в сочетании с экстракорпоральной элиминацией углекислоты (Extracorporeal carbon dioxide removal – ECCO2R) [36].
   Показания к ИВЛ при пневмонии (уровень рекомендаций С) [5, 36]
   1. Апноэ.
   2. Острые нарушения ритма дыхания (периодическое дыхание).
   3. ЧД>40 (если это не связано с гипертермией выше 38,5°С или гиповолемией).
   4. Клинические признаки гипоксемии и(или) гиперкапнии, если они не исчезают после консервативных меропрятий – поддержки давлением через лицевую маску.
   5. Снижение ЖЕЛ<12 мл/кг и ОФВ<10 мл/кг.
   6. Прогрессирующее снижение PaO₂<60 мм рт. ст. при FiO₂=1,0.
   7. Присоединение гиперкапнии с PaCO₂>45 мм рт. ст.
   8. Нарушения сознания и психики.
   Примечание. Каждый пункт по отдельности является относительным показанием к ИВЛ. Наличие 2 и более критериев является абсолютным показанием к проведению ИВЛ.   

Синдром системного воспалительного ответа
   Пневмония тяжелого течения может сопровождаться развитием сепсиса, который в этом случае следует рассматривать как ее осложнение. Согласно Консенсусу Американской коллегии врачей и Общества критической медицины США под термином сепсис понимают системный ответ организма на инфекцию [2, 20]. Считается, что помимо бактериемии в основе септических состояний лежит системный воспалительный ответ, при этом присутствию МО в крови уже не отводится первостепенная роль. Многообразные клинические проявления при сепсисе в первую очередь являются результатом ответной реакции организма на инфекцию. Эти реакции могут расцениваться как приспособительные, но вместе с тем их чрезмерная активность носит повреждающий характер. Например, активация нейтрофильных факторов фагоцитоза и лизиса МО (оксидазы, протеазы, свободные радикалы), с одной стороны, способствует уничтожению возбудителя заболевания, но с другой – приводит к повреждению эндотелия сосудов и как следствие – к дисфункции внутренних органов [20, 21].
   Клинические критерии сепсиса (согласно Консенсусу Американской коллегии врачей и Общества критической медицины США) не обязательно включает наличие бактериемии (табл. 27). Кроме того, бактериемия часто имеет непродолжительный характер, что приводит к частым ложноотрицательным результатам при исследованиях гемокультуры.
   Ключевым признаком для диагностики сепсиса является лихорадка, обусловленная присутствием в крови медиаторов воспаления (в первую очередь простагландина Е2). При сепсисе (и реже при ССВО) у пожилых пациентов с нарушениями механизмов терморегуляции может отмечаться гипотермия. Течение сепсиса на ранних этапах обычно сопровождается гипервентиляцией с развитием дыхательного алкалоза и утомления дыхательной мускулатуры. Другим клиническим признаком, отмечающимся уже на ранней стадии сепсиса, является снижение ОПСС на фоне увеличения сердечного выброса с развитием гипотонии. Дальнейшие изменения гемодинамики больного могут проявляться снижением сердечного выброса, падением ОПСС или же, напротив, вазоконстрикцией, в каждом из этих случаев обычно сохраняется артериальная гипотензия [21].
   Прогрессирование гемодинамических нарушений, нарушение системы гемостаза, микротромбозы и повреждение эндотелия сосудов в конечном счете приводят к развитию полиорганной недостаточности, нарастанию лактат-ацидоза и развитию ДВС-синдрома.
   О полиорганной недостаточности свидетельствуют [20]:

   Терапия сепсиса представляет собой сложную задачу и складывается из нескольких направлений (уровень рекомендаций C) [21]:

Оценка эффективности и безопасности лечения
   Оценка эффективности антибактериальной терапии проводится на основании клинической, микробиологической эффективности, динамики данных лучевой и лабораторной диагностики. Согласно рекомендациям Европейского руководства по оценке эффективности антибактериальных лекарственных средств, ее следует проводить неоднократно: во время лечения, при отмене препарата, при выписке больного из стационара и через 4 нед после завершения лечения [3].
   Единого критерия эффективности лечения пневмонии не существует [33]. Считается, что в случае бактериальной пневмонии лучшими критериями эффективного лечения являются нормализация температуры и снижение уровня С-реактивного белка плазмы крови (уровень доказательности С) [24]. Наряду с ними можно опираться на динамику симптомов пневмонии (кашель, одышка), показатели газов артериальной крови, количество лейкоцитов в периферической крови, данные рентгенографии. Обычно у больных с неосложненной пневмококковой пневмонией в случае если терапия оказалась эффективной, температура тела нормализуется в среднем через 2, 5 дня после начала лечения, а при наличии вторичной бактериемии – через 6–7 дней. При этом изменения на рентгенограмме могут сохраняться в течение 1 мес и более. Если пневмония вызвана Legionella spp., у половины больных изменения на рентгенограмме сохраняются спустя 12 нед [33].
   В табл. 28 приводятся критерии оценки микробиологической эффективности по результатам микробиологических исследований [3]. На практике проведение микробиологического исследования проводится при поступлении больного и по окончании курса антибактериальной терапии. Дополнительные исследования показаны при клинической неэффективности лечения, в случае развития осложнений пневмонии, при недостоверности микробиологической неэффективности предыдущего исследования.
   При неэффективности проводимой терапии необходимо использовать следующие возможности [43]:

/media/consilium/02_12/620_3.shtml :: Thursday, 27-Feb-2003 22:26:29 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster