начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 04/N 12/2002

ТУБЕРКУЛЕЗ

---

Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: клиника, диагностика и лечение

---

В.Ю.Мишин

Кафедра туберкулеза Московского государственного медико-стоматологического университета

---

    Лекарственно-устойчивый туберкулез легких (ЛУТЛ) – это случай туберкулеза, вызванный штаммами микобактерий туберкулеза (МБТ), лекарственно-резистентными (ЛР) к действию противотуберкулезных препаратов (ПТП). Из-за отсутствия эффекта лечения больные ЛУТЛ, выделяющие ЛР МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих резистентным возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев ЛУТЛ.
   Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ имеет не только клиническое и эпидемиологическое, но и большое экономическое значение, так как лечение таких больных обходится намного дороже, чем больных с МБТ, чувствительными к ПТП.
   По данным клиники ЦНИИТ РАМН и кафедры туберкулеза МГМСУ, у каждого второго впервые выявленного больного туберкулезом легких в мокроте выявлялись ЛР МБТ, при этом почти в 30% случаев резистентность была к 2–3 препаратам. При хроническом диссеминированном и фиброзно-кавернозном туберкулезе легких ЛР МБТ определяется более чем у 90% пациентов.
   По классификации Всемирной организации здравоохранения выделяются следующие виды ЛР МБТ:

Механизмы развития ЛР
   Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение, особенно в плане проведения эффективной химиотерапии. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В большой и активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР диких мутантов: в соотношении 1 мутант, резистентный к изониазиду или стрептомицину, на 1 млн, резистентный к рифампицину, на 100 млн и 1 – к этамбутолу на 100 тыс. чувствительных МБТ. С учетом того, что в каверне диаметром более 2 см находится 100 млн МБТ, там имеются мутанты ко всем ПТП. При проведении правильной и адекватной химиотерапии эти мутанты практического значения не имеют. Но в результате неправильного лечения, когда назначаются неадекватные режимы химиотерапии и сочетания ПТП, неоптимальные дозы при расчете в мг на 1 кг массы тела больного и разделения суточной дозы ПТП на 2–3 приема, изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ. При этом основными механизмами в формировании ЛР МБТ являются селекция и адаптация МБТ, т.е. постепенный отбор и привыкание МБТ к ПТП, что при длительном воздействии ведет к изменению генома микобактериальной клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом ЛР МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается.
Таблица 1. Основные противотуберкулезные препараты

Метод абсолютных концентраций
   Метод абсолютных концентраций на плотной яичной среде Левенштейна–Йенсена достаточно точен и позволяет исследовать диагностический материал, содержащий любое количество МБТ, поскольку для определения ЛР используются штаммы, предварительно выделенные на плотных питательных средах. Вначале производят посевы мокроты на твердые питательные среды и получают чистую культуру МБТ, которую пересевают на питательные среды, содержащие ПТП. Так как сроки выделения МБТ на питательных средах составляют не менее 1–1,5 мес, то результаты определения резистентности указанным методом обычно получают не ранее чем через 2–2,5 мес после забора материала. Этот метод определения ЛР после выделения культуры МБТ получил название непрямого метода.
   Метод абсолютных концентраций исследования ЛР МБТ основан на добавлении в плотную питательную яичную среду Левенштейна–Йенсена определенных стандартных концентраций ПТП, которые принято называть предельными при расчете на мкг/мл. Для изониазида (H) – 1 мкг/мл, рифампицина (R) – 4 мкг/мл, пиразинамида (Z) – 100 мкг/мл, стрептомицина (S) – 10 мкг/мл, этамбутола (E) – 2 мкг/мл, канамицина (K) – 30 мкг/мл, амикацина (A) – 8 мкг/мл, протионамида (Pr) этионамида (Et) – 30 мкг/мл, офлоксацина (O)– 5 мкг/мл и циклосерина (C) – 30 мкг/мл. Определение ЛР МБТ к пиразинамиду проводят на специально приготовленной яичной среде с рН 5,5–5,6, разработанной в ЦНИИТ РАМН. Культура МБТ считается устойчивой к той или иной концентрации ПТП, которая содержится в пробирке, если в пробирке со средой выросло более 20 колоний.

Молекулярно-генетический анализ
   Метод основан на выявлении точечных мутаций в rpoB гене МБТ, ответственных за резистентность к рифампицину полимеразно-цепной реакцией (ПЦР). Установлено, что 95% резистентных к рифампицину штаммов МБТ содержат точечные мутации (делеции и вставки в rроВ гене, кодирующих b-субъединицу РНК-полимеразы). Это является косвенным маркером множественной ЛР МБТ, так как 80–90% резистентных к рифампицину штаммов МБТ являются также резистентными и к изониазиду. Результаты молекулярно-генетического изучения точечных мутаций в rроВ гене МБТ могут быть получены на 3–4-й день исследования.   

Клиника
   Результаты исследований в нашей стране и за рубежом позволяли предположить, что резистентность к ПТП, часто обусловленная мутационными повреждениями жизненно важных для микроорганизма ферментных систем, должна приводить к снижению жизнеспособности микобактериальной клетки. Однако клиническая практика опровергла эти прогнозы. Инфекционное заболевание, вызванное резистентными штаммами, протекает всегда тяжелее, чем обусловленное чувствительными штаммами. Именно во время одной из внутрибольничных вспышек туберкулеза, характеризующихся быстрым прогрессированием и высокой летальностью, был выделен высоковирулентный штамм МБТ, резистентный к изониазиду, рифампицину, рифабутину, стрептомицину, этамбутолу, этионамиду и канамицину, впоследствии названным W-штаммом и отнесенным ко множественно ЛР штаммам МБТ (MDR – multi drag resistance).
   Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Особенность клинической картины заболевания в значительной степени определяется иммунобиологическим состоянием организма, так как проявление иммунодефицитных состояний при туберкулезе характеризуется тяжелым течением основного процесса с неуклонным прогрессированием. В этих условиях очень высок риск формирования ЛР МТБ.
   К основным клиническим признакам, которые позволяют врачу заподозрить у больного ЛУТЛ еще до получения микробиологических данных о ЛР МБТ, относятся рецидивирующее и хроническое течение специфического процесса, прогрессирующие и остро прогрессирующие формы туберкулеза легких, в первую очередь казеозная пневмония, массивное бактериовыделение, микобактериемия, поражение 2 долей легких и более и наличие больших, гигантских и фиброзных каверн.
   Среди клинических форм ЛУТЛ преобладающими являются казеозная пневмония, инфильтративный, кавернозный, гематогенно-диссеминированный и фиброзно-кавернозный туберкулез легких.
   Клиническая картина у больных ЛУТЛ проявляется тяжелым или среднетяжелым течением заболевания, с фебрильной температурой тела интермиттирующего или постоянного характера и нарастающими симптомами интоксикации. Больные жалуются на кашель с мокротой, иногда на кровохарканье, слабость, потливость, дефицит массы тела. Физикально в легких, в зависимости от распространенности процесса, имеет место притупление перкуторного звука, бронхиальное дыхание и разнокалиберные влажные хрипы. В периферической крови выявляется нейтрофильный лейкоцитоз, ускоренное СОЭ, иногда лимфопения и моноцитоз.
   Особое клиническое значение приобретает наличие у таких больных более чем в 70% случаев вторичной патогенной бронхолегочной инфекции, особенно смешанного грамположительного и грамотрицательного характера, и грибов, которые существенно осложняют течение специфического процесса. При этом если у МБТ выявляется ЛР к противотуберкулезным антибиотикам (рифампицину, стрептомицину, канамицину, офлоксацина), то она, как правило, имеется и у вторичной патогенной микрофлоры. В этих случаях для ее подавления необходимы современные антибиотики широкого спектра, типа макролидов, цефалоспоринов и др.
   В клинической картине больных ЛУТЛ, осложненным вторичной патогенной бронхолегочной инфекцией, особенно резко бывает выражен интоксикационный синдром и бронхолегочные проявления заболевания с сильным продуктивным кашлем и обильным выделением большого количества и подчас зловонной мокроты. Рентгенологическая картина в этих случаях проявляется обширными затемнениями легочной ткани и наличием больших и гигантских каверн с признаками абсцедирования и очагами бронхогенного обсеменения.
   Наиболее выраженные нарушения отмечаются в иммунном статусе больных ЛУТЛ. Так, при комплексных цитоморфологических и иммунологических исследованиях Т-лимфоцитов и клеток мононуклеарной фагоцитарной системы, проведенных на кафедре туберкулеза МГМСУ, было установлено, что более 2/3 больных ЛУТЛ имеют иммунодефицит той или иной степени выраженности. Доказано, что в формировании иммунодефицита у больных ЛУТЛ ведущую роль играют выраженные структурно-метаболические и функциональные нарушения лимфоцитов, моноцитов и макрофагов. Эти нарушения складываются из депрессии процессов митохондриального окисления, анаэробного гликолиза и синтеза рРНК, агрегации и лабилизации лизосом, выходу их содержимого в цитозоль и повреждения внутриклеточных структур и самой клетки. Такие клетки являются недостаточно жизнеспособными и малоактивными и при индукции фитогемагглютинином (ФГА) и туберкулином подвергаются цитолизу и некрозу, который более выражен у моноцитов и макрофагов, что создает благоприятные условия для размножения ЛР МБТ при сниженном иммунном контроле. Существенное значение в формировании иммунодефицита у больных ЛУТЛ отводится также апоптозу (повышенной гибели иммунодефицитных клеток). Именно с апоптозом иммунокомпетентных клеток связано формирование иммунодефицита у пациентов с множественной ЛР МБТ, что в значительной степени определяет выраженность специфических повреждений в легких и тяжесть клинических проявлений. В этих случаях применение иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении ЛУТЛ является необходимым и научно-обоснованным.   

Лечение
   Химиотерапия
   В комплексе методов лечения туберкулеза ведущее значение имеет химиотерапия, приводящая к уничтожению МБТ, размножающихся в организме больного. Химиотерапия является специфическим этиотропным методом лечения, направленным на подавление размножения МБТ (бактериостатический эффект) или их уничтожение (бактериоцидный эффект) в организме больного. Величина микобактериальной популяции, например, в стенке каверны составляет 1011–1012 бактериальных клеток. Эта популяция является неоднородной, МБТ отличаются как по чувствительности к ПТП (всегда имеются устойчивые мутанты), так и по скорости репликации (активно и быстро размножающиеся клетки, медленно размножающиеся и персистирующие, или "дремлющие", которые не размножаются). С целью уничтожения всей популяции МБТ используют комбинацию ПТП, что позволяет предотвратить и задержать репликацию резистентных МБТ, а также воздействовать как на быстро размножающиеся, так и на медленно размножающиеся клетки. Уменьшение микобактериальной популяции в организме больного под влиянием ПТП – непременное условие эффективности лечения.
   Степень ингибирующего действия ПТП зависит в первую очередь от туберкулостатической активности отдельных химиопрепаратов, их дозы, а также от применяемых комбинаций туберкулостатических средств. Под влиянием ПТП наступает разрушение микобактерий, подавляется их размножение, вследствие чего уменьшается микобактериальная популяция.
   Клиническая эффективность химиотерапии зависит от многих факторов, основными из которых являются чувствительность микобактерий к применяемым ПТП, массивность микобактериальной популяции, уровень бактериостатической концентрации в крови, степень проницаемости препаратов в очаг поражения, их свойства индуцировать вторичную ЛР МБТ, а также переносимость больными химиопрепаратов и их комбинаций, вследствие влияния на различные системы и органы больного человека.
   Существующая в настоящая время классификация предусматривает разделение ПТП на основные и резервные в зависимости от их воздействия на чувствительные и резистентные МБТ. В табл. 1, 2 приводятся основные и резервные ПТП.
   Основные ПТП, как правило, применяются для лечения впервые выявленных и больных с рецидивами туберкулеза легких.
   Резервные препараты назначаются после получения данных микробиологического исследования ЛР МБТ, и их нельзя применять у впервые выявленных и больных с рецидивом туберкулеза легких при неустановленном характере чувствительности МБТ к ПТП.
   Основная задача в предупреждении развития ЛР МБТ – это правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких с применением современных режимов химиотерапии.
   Лечение делится на 2 фазы – начальную или интенсивную фазу с использованием комбинации из 4–5 основных ПТП до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ, и фазу продолжения лечения, при которой назначают 2 ПТП при полной чувствительности МБТ.
   Интенсивная фаза лечения характеризуется проведением стандартной химиотерапии 4–5 основными ПТП в течение 2–3 мес до получения микробиологических данных о ЛР МБТ. Назначение ее – подавление быстро размножающейся микобактериальной популяции и содержащихся в ней ЛР мутантов, уменьшение ее количества и предотвращение развития вторичной ЛР путем назначение комбинации препаратов, состоящей их изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.
   Фаза продолжения лечения, или менее интенсивная химиотерапия, проводится, как правило, 2–3 ПТП в течение 4–5 мес с использованием изониазида, рифампицина и/или этамбутола, ее назначение – воздействие на оставшуюся медленно размножающуюся микобактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно, в виде персистирующих форм микобактерий. На этом этапе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.
   Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии добиться прекращения бактериовыделения более чем у 95% больных, а к завершению всего курса лечения – закрыть каверны в легких почти у 90% больных с впервые выявленным туберкулезом легких.
   При таком подходе существенно повышается вероятность того, что в период проведения интенсивной фазы лечения даже при наличии первичной ЛР МБТ к одному или двум лекарствам, бактериостатическое действие окажут 2 или 3 ПТП, к которым чувствительность сохранена. Несоблюдение научно-обоснованных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных форм является основным фактором, который ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению, вторичной ЛР МБТ.
   В клинической практике о начале формирования вторичной ЛР МБТ свидетельствует описанный А.Г.Хоменко в 1980 г. феномен "падения" и "подъема" выделения МБТ на фоне проведения химиотерапии. При этом до начала лечения при микроскопическом исследовании мазков мокроты у больных определяется большое количества МБТ. После начала лечения неадекватным режимом, состоящим из 4–5 ПТП, число МБТ в мазках мокроты начинает снижаться и к 1,5–2 мес результат микроскопии становится отрицательным – это феномен "падения". Однако через некоторое время результат микроскопии мазков мокроты становится положительным – "подъем". Фактически это происходит в результате гибели чувствительных МБТ и резкого увеличения количества – ЛР-мутантов данного штамма.
   Этот феномен, как оказалось, связан с явлением "индукции нарастающей вторичной полирезистентности МБТ", который был описан В.Ю.Мишиным в 1999 г. у больных с исходной полирезистентностью МБТ или когда о ней, до получения микробиологических данных по непрямому методу определения лекарственной чувствительности, бывает еще не известно. В этих случаях лечение больных стандартной комбинацией, состоящей из изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и/или стрептомицина, к концу второго месяца индуцирует (усиливает) формирование резистентности МБТ к большему числу препаратов, не только к препаратам основного ряда, но и к канамицину, протионамиду (этионамиду) и, в ряде случаев, к другим резервным ПТП (табл. 3).
   Этот процесс индукции обычно является тем механизмом, который ведет к возникновению полирезистентности МБТ к сочетанию основных и резервных препаратов у больных ЛУТЛ и служит фактором неэффективности проводимой химиотерапии, прогрессирования и летальных исходов. В этих случаях только использование быстрых методов определения лекарственной чувствительности к ПТП у больных из групп риска ЛУТЛ позволяет назначить адекватный режим химиотерапии и повысить эффективность лечения данной категории больных с множественной ЛР МБТ.
   Намного сложнее стоит вопрос о проведении этиотропного лечения ЛУТЛ, вызванного ЛР МБТ к 2 ПТП и более. Поэтому в клинических условиях мы рекомендуем всех пациентов с ЛР МБТ делить на 5 групп:
   1. Выделяющие МБТ, моно- или полирезистентные к основным ПТП или к их сочетанию, но не к сочетанию изониазида и рифампицина.
   2. Выделяющие МБТ, полирезистентные к изониазиду и другим основным ПТП.
   3. Выделяющие МБТ, полирезистентные к рифампицину и другим основным ПТП.
   4. Выделяющие МБТ, полирезистентные к изониазиду, рифампицину и другим основным ПТП.
   5. Выделяющие МБТ, полирезистентные к основным и резервным ПТП.
   Данная клиническая классификация имеет большое прогностическое значение, обусловленное тем, что у больных при моно- и полирезистентности МБТ к основным ПТП, назначение резервных ПТП в большинстве случаев является эффективным по показателям прекращения бактериовыделения и закрытия каверн в легких. В то время как у больных с полирезистентностью МБТ к основным и резервным ПТП назначение резервных химиопрепаратов является неэффективным.
   В случаях конкретной полирезистентности МБТ к основным ПТП в режим химиотерапии вносятся изменения путем замены ПТП, к которым установлена ЛР МБТ, при сохранении основных химиопрепаратов, к которым сохранилась чувствительность.
   Следует отметить, что неотъемлемым показанием при этом является включение в режим химиотерапии 2, а по возможности 3 резервных ПТП, которые больной ранее не принимал, и удлинение сроков лечения. Один резервный ПТП никогда не добавляют к неэффективному режиму из-за опасности монотерапии и формирования индуцированной полирезистентности МБТ.
   В настоящее время имеется три основных подхода к лечению больных с ЛУТЛ.
   1. Индивидуализированные режимы химиотерапии (ИРХ), основанные на быстрых методах определения ЛР МБТ с использованием автоматизированной системы BACTEC или молекулярно-генетического анализа:

   Интенсивная фаза химиотерапии в случаях ЛУТЛ должна состоять не менее чем из 5 ПТП и проводится в течение 6 мес. В фазе продолжения лечения используют 3 ПТП, к которым сохранилась чувствительность МБТ. Длительность фазы продолжения химиотерапии определяют исходной ЛР МБТ. Так, при исходной резистентности МБТ к аминогликозидам фаза долечивания составляет 4 мес. При исходной резистентности к изониазиду или к рифампицину – 9 мес. При исходной множественной резистентности МБТ, по крайне мере к изониазиду и рифампицину, фаза продолжения должна составлять не менее 12 мес от момента прекращения бактериовыделения. Возможные схемы и режимы химиотерапии в этих случаях представлены в табл. 4.
   Следует отметить, что провести полный курс химиотерапии ЛУТЛ в течение указанного времени удается не всем больным, причем основной причиной отмены одного или нескольвремени удается не всем больным, причем основной причиной отмены одного или нескольких препаратов является их непереносимость. Поэтому в процессе всего курса комбинированной химиотерапии необходимо осуществлять клинический и лабораторный контроль неблагоприятных побочных реакций на лекарства у всех больных ЛУТЛ. Больные должны знать, какие неблагоприятные реакции чаще всего возникают при приеме ПТП, и сообщать врачу об их появлении. При развитии симптомов, предположительно свидетельствующих о появлении лекарственной токсичности, следует провести тщательное лабораторное и клиническое исследование, после чего, установив, к каким препаратам имеется непереносимость, провести коррекцию химиотерапии и соответствующее лечение.
   Все побочные реакции могут носить устранимый и неустранимый характер. В случаях устранимых побочных реакций рациональная патогенетическая терапия позволяет продолжить назначенный режим химиотерапии, тогда как в случаях неустранимых побочных реакций, таких как лекарственные поражения печени и почек, органов слуха и зрения, ЦНС и иммунопатологические реакции, необходима отмена лекарства, вызвавшего нежелательный эффект, и переход на индивидуализированное лечение.
   В условиях ограниченного количества резервных ПТП расширение их списка препаратами, воздействующими на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, что требует назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра и тем самым увеличивает количество применяемых лекарств, что является небезразличной медикаментозной нагрузкой на больных. В этом плане применение антибиотиков, таких как офлоксацин, ципрофлоксацин и ломефлоксацин, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научно-обоснованным и целесообразным.

/media/consilium/02_12/645.shtml :: Thursday, 27-Feb-2003 22:26:38 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster