Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 05/N 3/2003 ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

Первичный склерозирующий холангит

Л.Б.Лазебник, В.С.Рыбак, Л.Ю.Ильченко

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – это хроническое холестатическое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся негнойным деструктивным воспалением, облитерирующим склерозом и сегментарной дилатацией внутри- и внепеченочных желчных протоков, имеющее прогрессирующее течение и приводящее к развитию вторичного билиарного цирроза печени, портальной гипертензии и печеночной недостаточности.
   Заболевание впервые описано в 1924 г. P.Delbet [1]. Термин "ПСХ" стал использоваться с 60-х годов для обозначения хронических заболеваний, характеризующихся утолщением, уплотнением, неравномерным сужением вне- и внутрипеченочных желчных протоков, причина поражения которых оставалась не выясненной. Диагноз устанавливался во время операции или на аутопсии. До конца 70-х годов прошлого столетия заболевание считалось крайне редким. Было описано всего около 100 случаев ПСХ. Внедрение в клиническую практику эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) позволило почти в 2 раза чаще диагностировать это заболевание [2].   

Эпидемиология
   ПСХ – это главным образом заболевание молодых мужчин в возрасте от 25 до 40 лет. В настоящее время отсутствуют данные об истинной распространенности ПСХ. Это обусловлено, с одной стороны, возможностью длительного бессимптомного течения заболевания, а с другой – тем, что статистические данные во многом опираются на факт частой ассоциации ПСХ с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), в первую очередь с неспецифическим язвенным колитом (НЯК). Таким образом, расчет распространенности ПСХ производится на основании частоты выявляемости НЯК.
   Распространенность ПСХ у пациентов с ВЗК, по разным наблюдениям, колеблется от 2,4 до 7,5% [3]. Частота ПСХ, рассчитанная на основе распространенности НЯК в Швеции (1991), составила 6,3 случая на 100 000 населения [4]. Однако ПСХ не всегда ассоциирован с воспалительными заболеваниями кишечника. Имеется широкий диапазон распространенности НЯК у пациентов с ПСХ. В Японии эта ассоциация наблюдается всего у 22% пациентов с ПСХ [5], в Испании – у 44% [6], в Индии – у 50% [7], в США – у 71% [8]. Самый высокий показатель (98%) установлен в исследовании, проведенном в Норвегии [9].   

Этиология
   Этиология ПСХ неизвестна. В качестве потенциальных этиопатогенетических факторов рассматриваются хроническая портальная бактериемия и токсемия, обусловленные повышенной проницаемостью кишечной стенки; токсическое действие гидрофобных желчных кислот, образующихся в воспаленной кишке под действием микрофлоры [10]; вирусная инфекция (цитомегаловирус, реовирус 3-го типа) [11]. Изучается генетическая предрасположенность – выявлена ассоциация ПСХ с гаплотипами НLA-В8, DR2, DR3, DR6, DRw52a, A1 [12]. Исследуются аутоиммунные механизмы развития заболевания. Теория основана на результатах генетических исследований, поскольку многие аутоиммунные заболевания ассоциированы с указанными гаплотипами НLA [13]. При ПСХ имеют место нарушения в системе гуморального и клеточного иммунитета. В сыворотке крови больных выявляются аутоантитела (pANCA, антигладкомышечные, антинуклеарные, антикардиолипиновые, антитиропероксидазные). Не исключается ишемическое повреждение артериол, питающих желчные протоки.   

Таблица 1. Гистологические стадии ПСХ (J.Ludwig, 1998)

Стадия

Морфологические изменения

I (портальная)

Воспаление и изменения желчных протоков, ограниченные портальными трактами

II (перипортальная)

Перипортальное воспаление, фиброз, пролиферация дуктул

III (септальная)

Септальный фиброз. Мостовидные некрозы гепатоцитов

IV (цирротическая)

Билиарный цирроз

Таблица 2. Дифференциальная диагностика заболеваний печени, сопровождающихся холестазом

Показатель

ПСХ

ПБЦ

АИГ

Идиопатическая дуктопения

Саркоидоз

Алкогольный гепатит

Лекарственный холестаз

Распределение по полу Анамнез

66% мужчин Сопутствуют ВЗК

90% женщин Сопутствуют: аутоиммунные заболевания, тиреоидит, синдром Шегрена

80% женщинЧасто предшествует вирусная инфекция(HAV,HBV,HCV, HSV, EBV).Сопутствуют аутоиммунные заболевания

С одинаковой частотой

С одинаковой частотой Симптоматика со стороны дыхательной системы

С одинаковой частотой Злоупотребление алкоголем

С одинаковой частотой Острое начало; связь с приемом лекарства; улучшение после отмены

Гипербил ирубинемия

+ (+++)

++ (+++)

+ (+++)

+++

+ (–)

+ (++)

+ (++)

ЩФ

+++

+++

+ (++)

+++

+++

+ (++)

+ (++)

АМА

–

+++

–

–

–

–

–

ANA

+ (–)

+ (–)

+++

–

–

–

–

SMA

+ (–)

+ (–)

+++

–

–

–

–

pANCA

+++

–

+++

–

–

–

–

Иммуноглобулины

IgM

IgM

IgG

–

IgG

IgA

–

Биопсия печени

Деструктивый холангит, перидуктальный фиброз

Деструктивный холангит, значительная, выраженность воспалительной инфильтрации

Ступенчатые, мостовидные некрозы гепатоцитов, портальная и перипортальная лимфомакрофагальная инфильтрация, плазматические клетки

Отсутствие междольковых желчных протоков не менее чем в 50% портальных трактов

Гранулемы, умеренный деструктивный холангит

Тельца Маллори, жировая инфильтрация, центральный и перицентральный фиброз

Мононуклеарная инфильтрация портальных трактов, жировая инфильтрация, гранулемы

Холангиография

"Четкообразность" Внутрипеченочные желчных протоков

Внутрипеченочные – желчные протоки"обрезаны"

–

Внутрипеченочные желчные протоки "обрезаны"

Внутрипеченочные желчные протоки удлинены, извиты

-

-

Рентгенография легких

–

–

–

–

Увеличение внутригрудных лимфоузлов

–

–

Клиническая картина
   В 10–25% случаев заболевание протекает бессимптомно [14]. Состояние больных многие годы остается удовлетворительным. Но даже при бессимптомном течении заболевание может прогрессировать с развитием цирроза печени [15]. Поводом для обследования в таких случаях могут стать признаки портальной гипертензии, возникшие на поздней стадии заболевания (спленомегалия, асцит, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода.)
   Первым проявлением заболевания нередко является повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови. Может отмечаться гипертрансаминаземия. Развернутая картина заболевания складывается из нарастающей слабости, диффузного кожного зуда, желтухи. Появление в клинической картине ПСХ перемежающейся лихорадки обусловлено либо бактериальным холангитом, либо обострением сопутствующего НЯК, возможен также паранеопластический ее генез при развитии холангиокарциномы. Возникающие эпизоды абдоминальных болей чаще всего связаны с бактериальным холангитом. Нередко выявляются гепатомегалия, уменьшение массы тела.
   Если имеет место сопутствующий неспецифический язвенный колит, то он, как правило, бывает тотальным, легкой или средней степени тяжести. Диагноз ПСХ чаще устанавливается позднее диагноза заболевания кишечника [16].   

Диагностика
   При исследовании сыворотки крови выявляются признаки холестаза с повышением уровня ЩФ в 3 раза выше нормы и более. Обычно наблюдается гипербилирубинемия. Уровень сывороточных трансаминаз повышен, как правило, не более чем в 5 раз. Наблюдается увеличение содержания меди и церулоплазмина в сыворотке крови.
   В 30% случаев имеет место повышение g-глобулинов, у 50% этих больных наблюдается преимущественное повышение уровня иммуноглобулинов класса М (IgM). В сыворотке крови в 26–85% наблюдений обнаруживаются перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA) [17]. pANCA выявляются как при сочетании ПСХ с НЯК, так и при изолированных формах поражения печени. Патогенетическое значение pANCA остается неясным. Возможно они поддерживают воспаление через дегрануляцию нейтрофилов. Однако не исключено, что pANCA являются лишь эпифеноменом хронического воспаления и не участвуют в развитии ПСХ [18]. После пересадки печени они не исчезают [19]. Эти антитела обнаруживаются у 25% здоровых родственников больных ПСХ [20]. В низком титре могут также выявляться антитела к гладкой мускулатуре и антинуклеарные антитела. В 81% случаев обнаруживаются антикардиолипиновые и антитиропероксидазные аутоантитела. По данным P.Angulo, J.Peter и соавт. [21], содержание антикардиолипиновых антител коррелирует с гистологической стадией заболевания, что позволяет их использовать в качестве прогностического маркера. В 5% случаев отмечается эозинофилия.   

Морфологическая картина
   Гистологические изменения в печени на ранних стадиях ПСХ представлены портальной и перипортальной инфильтрацией лимфоцитами и нейтрофилами, иногда макрофагами и эозинофилами. Вокруг желчных канальцев выявляют перидуктулярное воспаление. Наблюдаются дистрофические изменения и десквамация эпителия. В дальнейшем в портальных трактах развивается фиброз, приводящий к образованию вокруг мелких желчных протоков циркулярно-расположенных пучков соединительной ткани (симптом "луковичной шелухи"). В одних портальных трактах наблюдается исчезновение протоков, в других – они пролиферируют. Поздние стадии заболевания характеризуются прогрессированием фиброза и трансформацией протоков в соединительнотканные тяжи. Близкорасположенные участки мелких протоков, подвергшиеся облитерирующему фиброзу, в поперечных срезах становятся похожи на ожерелье из маленьких соединительнотканных узелков [22]
   По аналогии с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) в развитии ПСХ выделяют 4 гистологические стадии (табл. 1).   

Инструментальные исследования
   Важнейшим диагностическим методом ("золотым стандартом") для установления диагноза ПСХ является эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография. Основным критерием считается выявление участков неравномерного сужения и расширения (четкообразность) внутри- и внепеченочных желчных протоков. По ходу общего желчного протока могут обнаруживаться дивертикулоподобные выпячивания. Иногда в патологический процесс может вовлекаться желчный пузырь. Альтернативой ЭРХПГ на сегодняшний день является магнитно-резонансная холангиография – неинвазивный, высокоинформативный метод визуализации желчных протоков.   

Первичный склерозирующий холагит малых протоков (small duct PSC)
   Примерно у 20% больных ПСХ отсутствуют типичные изменения на холангиограмме [23]. Эту сложную для диагностики форму обозначают как ПСХ малых протоков (small duct PSC). Ранее в литературе ее определяли как перихолангит. Многие годы этот термин был синонимичен изменениям печени, наблюдавшимся у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Для распознавания ПСХ малых протоков необходимо морфологическое исследование гепатобиоптата и проведение тщательной дифференциальной диагностики с заболеваниями, сопровождающимися внутрипеченочным холестазом. Морфологическим признаком этой формы ПСХ является прежде всего фиброзирующий перихолангит, который выявляется не у всех больных. В большинстве случаев морфологическая картина представлена негнойным деструктивным холангитом с преимущественным поражением внутридольковых и септальных протоков, склерозированием портальных трактов, а также портальной и перипортальной инфильтрацией. В диагностике ПСХ малых протоков помощь оказывает наличие сопутствующего воспалительного заболевания кишечника. У таких пациентов (в частности, больных НЯК) даже минимальные изменения в виде некоторой пролиферации дуктул, портального отека позволяют предположить наличие ранней стадии ПСХ. Если при этом наблюдается исчезновение дуктул в одних портальных трактах и их пролиферация в других, то вероятность заболевания более высока [22].   

Дифференциальная диагностика
   Прежде всего необходимо проводить дифференциальную диагностику ПСХ со вторичным склерозирующим холангитом, который может развиваться вследствие холелитиаза, предшествующих операций на желчных протоках, а также хронического бактериального воспаления на фоне врожденных аномалий желчевыводящих путей (болезнь Кароли, кисты холедоха).
   При прогрессирующей желтухе необходимо исключить холангиокарциному, в пользу которой свидетельствуют выраженные стриктуры и локальное расширение желчных протоков с наличием в их просвете полиповидных масс [24].
   При проведении дифференциального диагноза необходимо исключать также заболевания печени, сопровождающиеся синдромом холестаза: первичный билиарный цирроз (ПБЦ), аутоиммунный холангит, лекарственые поражения печени, вирусный и алкогольный гепатиты, саркоидоз и др. (табл. 2).
   ПБЦ встречается преимуществено у женщин среднего возраста. В сыворотке крови больных выявляются антимитохондриальные антитела (АМА) в высоком титре. Морфологические картины ПСХ и ПБЦ характеризуются деструктивным холангитом. Однако при ПСХ имеющаяся воспалительная инфильтрация чаще носит умеренный характер, в то время как при ПБЦ она значительно выражена. При первичном билиарном циррозе не наблюдается облитерирующий фиброз желчных протоков. В некоторых случаях морфологические картины ПСХ и ПБЦ настолько схожи, что трудно дифференцировать эти заболевания при микроскопическом исследовании.
   При аутоиммунном холангите имеет место клинико-биохимический синдром холестаза и морфологические изменения, аналогичные ПБЦ. Однако антимитохондриальные антитела при аутоиммунном холангите отсутствуют.
   Для исключения лекарственного гепатита необходим тщательный сбор анамнеза с выяснением применявшихся пациентом препаратов. Причинами внутрипеченочного холестаза могут быть анаболические стероиды, сульфаниламиды, эстрогены, фенотиазины и др.
   Идиопатическая дуктопения взрослых характеризуется прогрессирующим синдромом холестаза, отсутствием желчных протоков не менее чем в 50% портальных трактов, отсутствием ассоциации с ВЗК.
   При сочетании типичных холангиографических и гистологических признаков ПСХ с выраженным цитолитическим синдромом (аланиновая трансаминаза [АлАТ] > 5 норм) необходимо учитывать возможность синдрома "перехлеста" ПСХ и аутоиммунного гепатита (overlap-syndrom). При этом в сыворотке крови пациентов выявляются антинуклеарные антитела в высоких титрах. Повышено содержание g-глобулинов. При морфологическом исследовании в воспалительном инфильтрате обнаруживаются значительное количество плазматических клеток, некрозы гепатоцитов.
   Саркоидоз характеризуется картиной гранулематозного холангита и внутрипеченочного холестаза. У 90% больных имеются рентгенологические изменения в легких и прикорневых лимфатических узлах.   

Течение
   ПСХ характеризуется хроническим прогрессирующим течением. Средняя продолжительность жизни больных с ПСХ составляет 11,9 года с момента установления диагноза [8]. Имеются данные о более быстром прогрессировании заболевания, особенно у лиц с гаплотипом HLA DR4 [25]. У больных неуклонно нарастают холестатическая желтуха и печеночная недостаточность.
   При сочетании ПСХ и НЯК повышен риск дисплазии кишеченого эпителия и развития колоректального рака [26].
   У 5–20% пациентов течение ПСХ осложняется развитием холангиокарциномы [27]. При этом наблюдается прогрессирование желтухи, нарастание уровня маркеров холестаза, прогрессирующее снижение массы тела. Однако в 30% наблюдений холангиокарцинома на фоне ПСХ не сопровождается какими-либо клиническими или лабораторными изменениями [28].   

Лечение ПСХ
   Специфического лечения ПСХ не существует.
   Используя антихолестатический, иммуномодулирующий и цитопротективный эффекты, применяются препараты урсодезоксихолевой кислоты (UDCA). На фоне приема препарата наблюдают уменьшение кожного зуда, снижение содержания билирубина, активности щелочной фосфатазы и маркеров цитолиза [29–32], а также отмечается уменьшение воспалительнй инфильтрации в портальных трактах [29, 30]. По данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, наиболее выраженный положительный результат наблюдается при применении препаратов UDCA в дозе 25–30 мг/кг в день [33, 34].
   Применение иммуносупрессоров (кортикостероиды, метотрексат, циклоспорин), а также D-пеницилламина, колхицина признано неэффективным.
   Лечение бактериального холангита, часто осложняющего течение ПСХ, проводят антибактериальными препаратами широкого спектра действия. Имеются данные о высокой эффективности фторхинолонов (ципрофлоксацин по 0,25 мг 2 раза в день в течение 7–10 дней) [35].
   Эндоскопическое лечение (баллонная дилатация, установка билиарных стентов) позволяет расширять стриктуры крупных протоков, что уменьшает клинические проявления и интенсивность биохимических сдвигов [36].
   Единственным методом, улучшающим прогноз больных ПСХ, на сегодняшний день является трансплантация печени. Показанием к операции, как правило, служит развитие декомпенсированного цирроза. Однако чем тяжелее нарушение функции печени, тем выше риск оперативного вмешательства. Выживаемость больных в течение 1-го года после операции составляет 94%, 2 лет – 92%, 5 лет – 86% и 10 лет – 70% [37].   

Литература
1. Delbet P. Bull Mem Soc Nat Chir 1924; 50: 1144.
2. Wiesner R, La Russo N. J Gatroenterol 1980; 79: 200–6.
3. Rabinowitz M, Gavaler J, Schade R et al. J Hepatol 1990; 11: 7–11.
4. Olsson R, Danielsson A, Jarnerot G et al. J Gastroenterol 1991; 100: 1319–23.
5. Okada H, Mizuno M, Yamamoto K, Tsuji T. Acta Med Oktayama 1996; 50: 227–35.
6. Escorsell A, Pares A, Rodes J et al. J Hepatol 1994; 21: 787–91.
7. Kochhar R, Goenka M, Das K et al. J Gastroenterol Hepatol 1996; 11: 429–33.
8. Wiesner RH, Grambsch PM, Dickson et al. J Hepatol 1989; 10: 430–6.
9. Schrumpf E, Abdelnoor M, Fausa O et al. J Hepatol 1994; 21: 1061–6.
10. Sartor R. Animal models of sclerosing cholangitis. In Falk Symposium 70: Abstr. IX. Intern Congr. of liver diseases. 1992; 42.
11. Morecki R, Glaser J, Cho S et al. N Engl J Med 1982; 307: 481–4.
12. Schrumpf E, Fausa O, Forre O. Scand J Gastroenterol 1982; 17: 187–91.
13. Chapman R. Liver Dis 1991; 11: 1–14.
14. Farrant J, Williams R. Eur J Gastroenterol Hepatol 1992; 4: 272–5.
15. Porayko MK, Wiesner RH, La Russo NF et al. J Gastroenterol 1990; 98: 1594.
16. Steckman M, Drossman D, Leseshe H. J Clin Gastroenterol 1984; 6: 425–8.
17. Duerr RH, Targan SR, Landers CJ et al. J Gastroenterol 1991; 100: 1381–5.
18. Lo SK, Fleming KA, Chapman RW. J Hepatol 1994; 21: 974.
19. Haagsma EB, Mulder AH, Gouw AS et al. J Hepatol 1993; 19: 8.
20. Seibold F, Slametschka D, Gregor M et al. J Gastroenterol 1994; 107: 586–9.
21. Angulo P, Peter JB, Gershwin ME et al. J Hepatol 2000; 32: 182–7.
22. Ludwig J. Histopathology of primary sclerosing cholangitis. Primary sclerosing cholangitis. International Falk Workshop. London 1998; 14–21.
23. Chazouilleres O. J Hepatol 2000; 32: 16–8.
24. MacCarty RL, LaRusso NF, Wiesner RH et al. J Radiol 1983; 149: 39.
25. Mehal WZ, Dennis Lo YM, Wordsworth BP et al. J Gastroenterol 1994; 106: 160.
26. Broom U, Lofberg R, Veress B, Eriksson LS. J Hepatol 1995; 22 (5): 1404–8.
27. Broom U, Bergquist A. J Hepatol 2000; 32 (2): 21–2.
28. Rosen C, Nagorney D, Wiesner R et al. Ann Surg 1991; 213: 21.
29. Stiehl A, Walker S, Stiehl L et al. J Hepatol 1994; 20: 57–64.
30. Beuers U, Spengler U, Kruis W et al. J Hepatol 1992; 16: 707–14.
31. Lindor KD. and the Mayo PSC/UDCA study group. N Engl J Med 1997; 336: 691–5.
32. Mitchell SA, Bansi D, Hunt N et al. Gut 1997; 40: TH 115 (abstract).
33. Christensen E. Primary biliary cirrhosis (PBC) and primary sclerosing cholangitis (PSC): which treatments are of value? Prevention and intervention in liver disease. IASL-EASL postgraduate course. Madrid, 2002; 155.
34. Harnois DM, Angulo P, Jorgensen RA et al. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1558–62.
35. Lazaridis KN, Wiesner RH, Porayko MK et al. Lippincott-Raven. 1999; 649–70.
36. Eckhauser FE, Coleti LM, Knol JA. Dig Dis Sci 1996; 14: 181–90.
37. Graziadei IW, Wiesner RH, Marotta M et al. J Hepatol 1999; 30 (5): 1121–7.



В начало
/media/consilium/03_03c/28.shtml :: Tuesday, 05-Aug-2003 16:50:18 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster