начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 05/N 3/2003

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИЯ

---

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и возможности альтернативной медикаментозной терапии

---

Ю.В.Васильев

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва

---

В настоящее время предполагается, что каждый 7–8-й человек в какой-то период своей жизни страдает тем или иным заболеванием желудка и двенадцатиперстной кишки, одним из которых является язвенная болезнь. Все еще значительная распространенность этого заболевания в нашей стране – один из факторов значительного материального ущерба государства.
   Вопросы этиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики язвенной болезни давно привлекают внимание исследователей. Анализ динамических клинико-эндоскопических наблюдений за больными язвенной болезнью в последние 30 лет с учетом различных факторов риска, включая наследственные и демографические данные, клинические проявления и особенности течения язвенной болезни у различных больных, сроки заживлении язв в зависимости от из размеров и локализации, состояние кислотообразующей функции желудка, наличие – отсутствие обсемененности Helicobacter pylori (HP) слизистой оболочки желудка, продолжительности ремиссии язвенной болезни, частота рецидивов и т.п. позволяет рассматривать язвенную болезнь [1, 2] в качестве хронического гетерогенного заболевания с различными вариантами течения и прогрессирования, у части больных приводящего к появлению осложнений.
   С учетом современных данных можно полагать, что генетическая предрасположенность, нарушение равновесия между факторами агрессии и защиты, HP – три основных фактора, которые "лежат" в основе возможности появления язвенной болезни у большинства больных. Однако роль HP в возникновении и прогрессирования язвенной болезни далеко не однозначна. Несомненным остается одно – HP является условно-патогенным фактором язвенной болезни.
   Независимо от наличия или отсутствия HP для возникновения язвенной болезни или ее рецидива необходимо еще и неспецифическое дополнительное воздействие (нервное и эмоциональное перенапряжение, нарушение ритма и режима питания, труда и отдыха, изменение состояния факторов внешней среды и/или других факторов, приводящих к значительному нарушению качества жизни) как толчок для появления язвенной болезни или ее рецидива. Само по себе такое неспецифическое воздействие при отсутствии перечисленных основных факторов, "лежащих" в основе возможности возникновения и прогрессирования язвенной болезни, ассоциированной с HP, не может вызвать это заболевание или его рецидив.
   До настоящего времени не ясны все генетические аспекты язвенной болезни. Пока лишь выделяют генетические маркеры, по-видимому, имеющие наибольшее значение в возникновении язвенной болезни: повышение уровня пепсиногена в крови, статус несекреторов антигенов АВ, генетически детерминированное увеличение массы обкладочных клеток, врожденный дефицит 2-макроглобулина, 0 (1) группа крови [3].
   Известны также некоторые фенотипы систем наследственного полиморфизма: антигены системы P, иммуноглобулин системы Gml, антигены системы Льюис (Lewis) а-в. При этом некоторые исследователи [4] полагают, что язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки достоверно чаще встречается у обладателей следующих маркеров: группы крови 0 (1), Р (-), Льюис а-в+, фенотипа Gml (-); реже – у обладателей группы крови B (III), Р (+), Льюис а-в-, фенотипа Gml (+). Несомненно, значение генетических маркеров целесообразно учитывать при проведении профилактических мероприятий. К сожалению, в настоящее время мы еще не можем эффективно воздействовать на наследственность (генетическую предрасположенность), поэтому усилия врачей направлены, прежде всего, на коррекцию равновесия между факторами агрессии и защиты, эрадикацию HP, устранение других факторов риска и проведение "общеукрепляющего" лечения больных, страдающих язвенной болезнью.
   К возможным негенетическим факторам риска обычно относят употребление алкоголя, кофе и других продуктов и напитков, "раздражающих" слизистую оболочку желудка, курение.
   Среди факторов агрессии в наше время выделяют следующие: соляную кислоту, пепсин, нарушение моторики, лизолецитин, желчные кислоты, травматизацию слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, некоторые лекарственные препараты (нестероидные и стероидные). Однако последние, по современным представлениям, не имеют отношения к язвенной болезни, а ассоциированы с нестероидными и стероидными эрозивно-язвенными поражениями слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Наибольшее значение среди факторов агрессии в настоящее время отводится соляной кислоте.
   К факторам защиты обычно относят следующие: достаточную секрецию бикарбонатов, слизисто-эпителиальный барьер (желудочная слизь + целостность клеток), клеточную регенерацию, эндогенные простагландины, достаточное кровоснабжение слизистой оболочки, структурную резистентность гликопротеидов соединительной ткани к протеолизу, антродуоденальный кислотный "тормоз" (секретин, соматостатин, гастрин), т.е. цепь гуморальных рефлексов, обеспечивающих торможение соляной кислоты в конце прищеварения. Одним из важных патогенетических механизмов развития и хронизации язвенной болезни является тканевая гипоксия с последующим нарушением биоэнергетики и окислительных процессов. Кислородзависимые процессы выражают основу метаболизма клеток, определяя интенсивность реакций аккумуляции и трансформации энергии, перекисного окисления липидов, синтеза внутриклеточных регуляторов – циклических нуклеотидов, эйкозаминов и др. Очевидно, что нарушение равновесия между факторами агрессии и защиты – одно из важнейших условий возникновения и прогрессирования язвенной болезни.
   Очевидно, поэтому усилия многих исследователей направлены на создание эффективных препаратов избирательно воздействующих на факторы агрессии (блокаторы H2-рецепторов гистамина, ингибиторы протонного насоса) и факторы защиты (так называемые цитопротективные препараты, одним из которых является коллоидный субцитрат висмута). Вначале было замечено, что добиться заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки можно, избирательно воздействуя на факторы агрессии или на факторы защиты. Позднее установлено, что для удлинения ремиссии язвенной болезни, ассоциированной с HP, целесообразно проведение и эрадикационной терапии HP.
   Один из наиболее часто обсуждаемых вопросов в последние 10–15 лет – выявление роли HP в этиологии и патогенезе язвенной болезни. Полагают [5], что основное в ульцерогенезе – изменения сигнальных систем, обусловленное HP. В комплекс сигнальных механизмов обычно включают выделяемые различными клетками эпителия слизистой оболочки цитокины, контактирующие с HP, наибольшее значение среди которых в настоящее время отводится интерлейкину-8, изменяющему показатели хемотаксиса, хемокинеза, агрегации и высвобождения лизосомальных ферментов из нейтрофилов.
   С целью объяснения факта появления язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или возникновения ее рецидивов при отсутствии HP на момент обследования больных язвенной болезнью (с выявленной язвой желудка или двенадцатиперстной кишки) предложена гипотеза [2, 6], согласно которой и при отсутствии HP включенные им ранее изменения сигнальных систем продолжают воздействовать, не нарушая в целом определенного биологического равновесия. Активность сигнальных систем значительно усиливается при появлении "резкого" дополнительного воздействия, что возможно как при наличии, так и при отсутствии HP в этот период. Это приводит к возникновению или рецидиву язвенной болезни.
   Известно, что эрадикация HP предупреждает рецидивирование язвенной болезни у большинства больных. Однако до настоящего времени остается не ясной оптимальная схема медикаментозной терапии для эрадикации HP. Один из эффективных базовых препаратов, используемых в антихеликобактерной терапии язвенной болезни, хронического хеликобактерного гастрита, – коллоидный субцитрат висмута (комплексная соль висмута и лимонной кислоты). Несмотря на появление новых эффективных ингибиторов протонного насоса, коллоидный субцитрат висмута в настоящее время рассматривается в качестве одного из альтернативных базисных препаратов (по отношению к блокаторам H2-рецепторов гистамина и ингибиторам протонного насоса) в различных схемах медикаментазной терапии язвенной болезни, ассоциированной с HP, включая и "квадротерапию", а также в терапии язвенной болезни, не ассоциированной с HP.
   Одна из важных проблем в лечении больных – стоимость лечения. Применение, на первый взгляд, дорогих по стоимости препаратов оправдано, если оно устраняет симптомы болезни, ускоряет заживление язв и обеспечивает эрадикацию HP. Другой важный вопрос – стоимость лечения должна быть доступной для широких слоев населения. С этой точки зрения коллоидный субцитрат висмута имеет определенное преимущество перед ингибиторами протонного насоса, цена которых выше.
   Существенное достоинство коллоидного субцитрата висмута по сравнению с другими солями висмута – его высокая растворимость в воде. К достоинствам коллоидного субцитрата висмута следует отнести и следующее: 1) образование защитного слоя на изъязвленных участках слизистой оболочки, предохраняющего ее от воздействия агрессивных факторов, что способствует заживлению язвы; 2) коллоидный субцитрат висмута защищает и здоровую слизистую оболочку, стимулируя секрецию слизи и гидрокарбоната, затрудняя проникновение кислоты к эпителию; 3) коллоидный субцитрат висмута ингибирует активность пепсина, предохраняя эпидермальные факторы роста от распада под воздействием пепсина и аккумулируя эпидермальные факторы роста в области язвы. Коллоидный субцитрат висмута снижает базальную и индуцированную пентагастрином секрецию кислоты [7, 8], стимулирует продукцию простагландинов слизистой оболочкой желудка.
   Учитывая наличие этих факторов, коллоидный субцитрат висмута можно успешно использовать, как показали наши наблюдения, в терапии язвенной болезни, ассоциированной и не ассоциированной с HP.
   Обычная дозировка коллоидного субцитрата висмута составляет 1 таблетку (120 мг) 3 раза в день за 30 мин до еды и 1 таблетку на ночь или 2 таблетки за 30 мин до завтрака и ужина. Хотя прием коллоидного субцитрата висмута лишь 2 раза в день более удобен для больных, все же прием коллоидного субцитрата висмута 4 раза в день, по нашим наблюдениям, оказывает несколько более эффективное действие на HP (наивысшая бактерицидная активность коллоидного субцитрата висмута отмечается в течение 16 ч), приводящее к разрушению так называемых покоящихся клеток.
   Повышение частоты появления первичной и вторичной резистентности различных микроорганизмов (в том числе и HP) к антибиотикам, наблюдаемое в последние годы, – одна из проблем, стоящих перед исследователями. Наличие и увеличение штаммов HP, резистентных к антибиотикам, снижает эффективность лечения больных и увеличивает его стоимость. Для преодоления резистентности HP к антибиотикам предполагаются различные варианты лечения больных: подбор разных антибиотиков и их дозировок, увеличение этих дозировок, различная продолжительность применения антибиотиков (7, 10 и 14 дней) как и базовых препаратов (7, 10 и 14 дней или в течение 2–4 нед).
   Известны различные альтернативные варианты антихеликобактерной терапии, в которых в качестве "базового" препарата используется коллоидный субцитрат висмута. В частности, при 7-дневной терапии, включающей коллоидный субцитрат висмута по 240 мг 2 раза в день, кларитромицин по 250 мг 2 раза в день и фуразолидон по 100 мг также 2 раза в день [5], удалось добиться эрадикации HP в 92% случаев. При 10-дневной терапии, включающей коллоидный субцитрат висмута по 120 мг, кларитромицин по 250 мг и тетрациклин по 250 мг также соответственно 4 раза в день [9], эрадикация HP отмечена в 72% случаев. При 14-дневной терапии, включающей коллоидный субцитрат висмута по 240 мг 2 раза в день, фуразолидон по 100 мг и амоксицилин по 500 мг соответственно 4 раза в день [10], эрадикая HP достигнута в 86% случаев.
   Следует заметить, что результат эрадикации HP в определенной степени зависит от наличия в той или иной группе больных с первичной или вторичной резистентностью HP к тем или иным антибиотикам. По некоторым данным [11], тройная терапия с висмутом устраняет боли в среднем в течение 3, 6 дня; 14-дневная терапия с висмутом [12] позволяет получить эрадикацию HP в 96% случаев.
   Замечено, что эффективность тройной терапии с использованием в качестве базового препарата висмута может быть повышена посредством включения в эту терапию и препаратов, ингибирующих кислотообразование в желудке (так называемая квадротерапия), увеличения сроков лечения больных или повышения суточной дозировки. Сочетанное применение [13] коллоидного субцитрата висмута по 120 мг 4 раза в день, метронидазола по 500 мг 3 раза в день, тетрациклина по 500 мг 4 раза в день и омепразона по 20 мг 2 раза в день позволяет добиться эрадикации HP в группе больных, чувствительных к метронидазолу, в 98% случаев и в группе больных, резистентных к метронидазолу, в 82% случаев. Такой эффект, по-видимому, объясняется следующим: в отношении HP известны некоторые формы синергизма между метронидазолом и висмутом, и этот синергизм может преодолеть резистентность in vitro.
   В другом исследовании использование висмута субцитрата по 240 мг, кларитромицина по 250 мг и метронидазола по 400 мг соответственно 2 раза в день в течение 10 дней позволило [14] добиться эрадикации HP в 95% случаев, заживление язвы установлено в 92% случаев. Резистентность к метронидазолу in vitro не повлияла на эффективность антихеликобактерной терапии в этом исследовании.
   Увеличение дозы метронидазола с 375 мг до 750 мг в сутки в схемах антихеликобактерной терапии (включая висмут) повышает процент эрадикации HP с 52 до 84% при метронидазолчувствительных штаммах и с 39 до 64% – при метронидазолрезистентных. Уровень эрадикации при использовании данной схемы в значительной степени зависит от дозы метронидазола [15]. Еще в начальном периоде работы мы обратили внимание на такой факт: впервые проведенное коллоидным субцитратом висмута лечение больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническим гастритом дает наибольший эффект. У некоторых больных рецидив язвенной болезни впервые возникал через 2,5–3 года после проведенной первичной терапии этим препаратом.
   По некоторым данным [16], лечение больных коллоидным субцитратом висмута по 120 мг 4 раза в день в течение 8 нед привело к заживлению язв двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с HP, в 88,1% случаев; через 6 нед рецидив язв отмечен в 19,4% случаев, через 12 мес – в 41,9% случаев. Эти факты в определенной степени свидетельствуют о необходимости проведения эрадикационной терапии больных язвенной болезнью, ассоциированной с HP. В наших наблюдениях при аналогичной терапии коллоидным субцитратом висмута (HP не определяли) заживление неосложненных язв луковицы двенадцатиперстной кишки отмечено за 4 нед в 92% случаев.
   Коллоидный субцитрат висмута обладает и другими качествами, позволяющими использовать его в качестве базисного препарата в терапии язвенной болезни и хронического гастрита: связывает HP, ингибируя сцепление с эпителиальными клетками, следствием чего является изменение структуры и разрушение HP; ослабляя действие ферментов HP, способствует повышению эффективности защитных сил организма больного. Существует мнение, что известные штаммы HP не обладают устойчивостью к коллоидному субцитрату висмута, благодаря этому решается проблема первичной и приобретенной резистентности HP к антибиотикам. Считается, что антибиотики, включенные в схемы антихеликобактерной терапии, действуют лишь на делящиеся, вегетативные формы HP, нарушая синтез ДНК или белка, а также формирование клеточной стенки. Очевидно, при включении коллоидного субцитрата висмута в схемы антихеликобактерной терапии учитывают и его продолжительное ингибирующее действие.
   Известны рекомендации, предложенные для стран Европейского союза, по терапии язвенной болезни (Маастрихт, 2000). Согласно этим рекомендациям выделяется терапия первой линии (тройная терапия), включающая базисный препарат и 2 антибиотика: ингибитор протонного насоса (или ранитидин-висмут цитрат) в стандартной дозировке 2 раза в день в сочетании с кларитромицином по 500 мг 2 раза в день и амоксициллином по 1000 мг также 2 раза в день (или с метронидазолом по 500 мг 2 раза в день). Продолжительность этой терапии минимум 7 дней. При неудачах в эрадикации HP рекомендуется терапия второй линии ("квадротерапия"), состоящая из ингибитора протонного насоса в обычной дозировке 2 раза в день, висмута субсалицилата субцитрата по 120 мг 4 раза в день, метронидазола по 500 мг 3 раза в день и тетрациклина по 500 мг 4 раза в день. Эта терапия рассматривается в качестве резервной. Продолжительность ее 7 дней.
   В настоящее время установлено, что состояние кислотообразующей функции желудка не оказывает значительного влияния на эффективность тройной антихеликобактерной терапии, в которой в качестве базового препарата использован препарат висмута в отличие от упомянутых рекомендаций. Не замечено значительных различий в частоте эрадикации HP при сопоставлении результатов тройной антихеликобактерной терапии и "квадротерапии", проведенной первично пролеченным больным. По-видимому, это одна из причин предлагаемых вариантов антихеликобактерной терапии – использовать в первую очередь тройную терапию, когда в качестве базового препарата рекомендуется принимать ингибитор протонного насоса, а при отсутствии эрадикации HP дополнительно проводить "квадротерапию" с включением в нее одного из препаратов висмута. Возможно, в определенной степени это объясняется тем, что омепразол увеличивает системное действие висмута, что позволяет предположить возникновение системных эффектов с потенциальной токсичностью. Поэтому "квадротерапию" рекомендуется проводить не более 7 дней. К сожалению, в части случаев возможна резистентность HP и к "квадротерапии". В подобных случаях целесообразно в течение 2 нед продолжить лечение больных ингибиторами протонного насоса [13].
   В настоящее время с целью повышения эффективности лечения больных некоторые исследователи [17] предлагают в регионах с высокой резистентностью увеличивать продолжительность лечения больных до 10–14 дней или повышать суточную дозу метронидазола до 1500–1600 мг при сохранении 7-дневного лечения больных.
   В клинической практике лечения больных язвенной болезнью, проживающих в различных регионах, результаты лечения нередко отличаются от данных, представленных авторами Рекомендаций, предложенных для стран Европейского союза. Поэтому вполне оправдана разработка новых медикаментозных средств и схем лечения больных, а также использование в практике препаратов, уже сравнительно давно показавших свою практическую ценность, одним из которых является коллоидный субцитрат висмута.   

/media/consilium/03_03c/7.shtml :: Tuesday, 05-Aug-2003 16:50:19 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster