начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 05/N 4/2003

ФЛЕБОЛОГИЯ

---

Фармакотерапия хронической венозной недостаточности нижних конечностей

---

В.Ю. Богачев

Курс сердечно-сосудистой хирургии и хирургической флебологии ФУВ РГМУ

---

Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей (ХВН) является самым распространенным заболеванием периферических сосудов. Высокий уровень поражения трудоспособной части населения, достигающий по оценкам экспертов 40—50%, позволяет говорить о ХВН как о важной медико-социальной проблеме, с необходимостью решения которой в последние годы все чаще приходится сталкиваться Российскому здравоохранению. Экономическое значение ХВН иллюстрирует и тот факт, что в странах Европейского сообщества на ее лечение расходуется от 1,5 до 3% от общего бюджета здравоохранения. В частности, в Великобритании в 2000 г., на лечение больных с ХВН было потрачено более 800 млн фунтов стерлингов. Большую тревогу вызывает постоянное "омоложение" ХВН, которая еще в прошлом веке считалась болезнью "пожилого возраста". Так, многоцентровое эпидемиологическое исследование, проведенное в 2001 г. в Германии, выявило первые признаки ХВН у 14,8% школьников в возрасте 14—16 лет.
   В основе развития ХВН лежит прогрессирующее затруднение оттока крови из нижних конечностей, вызванное развитием клапанной недостаточности, а в ряде случаев и нарушением проходимости различных отделов венозного русла. Повышение венозного давления вызывает расширение подкожных вен, венул, а также снижение перфузионной разницы в микроциркуляторном русле. В результате происходит накопление тканевых метаболитов, активизируются лейкоциты и макрофаги, нарастает клеточный апоптоз, появляется большое количество свободных радикалов, лизосомальных ферментов и местных медиаторов воспаления (см. рисунок).
   В клинически манифестированной стадии ХВН проявляется болевым, отечным, судорожным и варикозным синдромами. Наиболее частым осложнением заболевания является прогрессирующее нарушение трофики мягких тканей голени – от гиперпигментации до обширных трофических язв. Наряду с местными осложнениями ХВН может приводить к дистантным реакциям. В частности, результатом депонирования больших объемов крови (до 2,5—3 л) в пораженных венах нижних конечностей становится уменьшение объема циркулирующей крови и как следствие этого развитие синдрома недогрузки сердца. Тканевые метаболиты, являющиеся по своей природе антигенами, приводят к сенсибилизации организма и индуцируют разнообразные системные аллергические реакции, такие как венозная экзема, пластинчатый и бурый дерматиты.
   Нарушение барьерной функции кожи нижних конечностей с образованием венозных трофических язв, являющихся "входными воротами" для микроорганизмов, создает благоприятные предпосылки для местных и системных инфекционных процессов.
   Таким образом, лечение ХВН должно представлять собой комплекс мероприятий, направленных на прерывание всех патогенетических цепей, и, прежде всего, основного пускового механизм — повышенного венозного давления.
   Снижение до безопасного уровня флебогипертензии — основа успешного лечения ХВН достигается благодаря эластической компрессии, которая на сегодняшний день является основным и обязательным методом лечения этого заболевания, а также с помощью разнообразных хирургических вмешательств или флебосклерооблитерации. Что касается быстрого подавления молекулярных, клеточных и тканевых реакций, то здесь непреходящее значение имеет фармакологическая терапия.
   Следует подчеркнуть, что отношение к медикаментозному лечению ХВН в международной флебологической практике далеко неоднозначно. Например, во Франции, Германии и Италии практически у всех пациентов с ХВН используют разнообразные фармакологические препараты, количество которых в Национальных формулярах достигает нескольких десятков. В Великобритании, Скандинавских странах и США, напротив, в регламентируемых программах лечения ХВН веноактивные препараты просто отсутствуют.
   Российская флебологическая школа, основанная академиком В.С.Савельевым, базируется на принципах рационального сочетания компрессионного, хирургического и медикаментозного лечения. При этом оптимальная программа последнего подбирается с учетом стадии ХВН, превалирующего синдрома и наличия осложнений.
   Исходя из накопленного опыта, можно утверждать, что фармакологическая терапия ХВН должна быть комбинированной и проводиться курсами.
   Комбинированная терапия подразумевает сочетанное применение препаратов различного механизма действия, назначаемых парентерально, перорально или местно. В некоторых случаях допускается монотерапия фармакологическими средствами, обладающими поливалентной активностью.
   Лечение следует проводить курсами, продолжительность которых зависит от тяжести заболевания и составляет 2—3 мес не реже 2 раз в год. Промежуток между приемом медикаментов целесообразно использовать для физиотерапевтических процедур или санаторно-курортного лечения. В случае рефрактерных форм ХВН может быть использована непрерывная схема фармакотерапии.
   Препараты, используемые при ХВН, можно разделить на базисные и адъювантные.
   Среди базисных средств, используемых на всех стадиях заболевания, необходимо акцентировать внимание на венотониках (флебопротекторах). Это разнообразные фармакологические препараты, полученные в результате переработки растительного сырья или путем химического синтеза, которые объединяет общее свойство — стабилизация структурных компонентов венозной стенки и повышение ее тонуса. Следует отметить, что в Российской Федерации разрешены к применению более 20 их представителей. Их основные группы и показания к применению представлены в табл. 1.
   Из базисных венотоников наиболее изучены g-бензопироны (флавоноиды), наибольшей популярностью среди которых пользуются препараты на основе микронизированного диосмина, являющиеся "самыми назначаемыми" в международной флебологической практике. Микронизированный диосмин большинство специалистов называют "эталонным" флебопротектором, подразумевая многоцелевой механизм действия, удобство применения, высокую биодоступность и безопасность.
   При тяжелых формах ХВН, сопровождающихся нарушением системы гемостаза с развитием синдромов гипервязкости и гиперкоагуляции, в качестве средства базисной терапии применяют антикоагулянты, среди которых наиболее хорошо изучен гепарин. Его дозу подбирают индивидуально на основании результатов определения активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени (ТВ). Значения этих показателей должны быть удлинены в 1,5—2 раза от нормы.
   В России обычно используют стандартный (нефракционированный) гепарин, в то время как за рубежом отдают предпочтение его низкомолекулярным формам. Главными достоинствами низкомолекулярных гепаринов являются: меньшая частота геморрагических осложнений, редкие тромбоцитопении, более продолжительное действие и отсутствие необходимости частого лабораторного контроля.
   Для пролонгации действия гепаринов и предотвращения "рикошетной" гиперкоагуляции после их отмены используют непрямые оральные антикоагулянты, представленные производными кумарина и фениндиона. Они снижают свертываемость крови в организме в результате угнетения синтеза витамин-К-зависимых прокоагулянтов. Чувствительность больных к оральным антикоагулянтам неодинакова и определяется 20 различными факторами, поэтому лечение ими должно быть индивидуализовано по величине "Международного нормализованного отношения" (МНО), которая должна быть в пределах от 2,5 до 3,5.

   В последние годы синтезированы новые антикоагулянтные препараты — гепариноиды (сулодексид, пентозан полисульфат, дерматан сульфат и др.), также получены генно-инженерные аналоги гирудина (фермента слюнных желез пиявок) — лепирудин и данапароид. Большие надежды возлагаются на принципиально новую генерацию антикоагулянтных средств, предназначенных для длительного приема — пероральных ингибиторов тромбина (аргатрабан, гирулогс, мелаготран и др.). В настоящее время ведутся международные многоцентровые исследования, которые должны определить эффективность и место этих препаратов в лечении заболеваний вен нижних конечностей.
   Одним из ключевых моментов терапии тяжелых форм ХВН, осложненных трофическими язвами, является блокада паравазальной полимеризации фибрина и разрушение перекапиллярных "фибриновых манжет", нарушающих тканевой метаболизм. Для этих целей используют дефибринирующие препараты, получаемые из змеиных ядов, а также некоторые анаболические стероиды.
   Для целенаправленного улучшения геморреологии и микроциркуляции применяют тромбоцитарные дезагреганты. Наиболее часто используют низкомолекулярные декстраны (200—400 мл в сутки внутривенно), дипиридамол (75 мг 3 раза в сутки внутривенно или в таблетизированной форме) и пентоксифиллин (800—1200 в сутки внутривенно или в таблетированной форме). В последние годы изучаются возможности тиклопедина (250 мг 2 раза в сутки) и клопидогреля (75 мг 1 раз в сутки).
   Адъювантные препараты используют для решения специальных задач, возникающих на разных клинических стадиях ХВН. Например, антибактериальные и противогрибковые средства — при инфицированных венозных трофических язвах или в случае развития рожистого воспаления. Антигистаминные препараты назначают при лечении таких частых осложнений ХВН, как венозная экзема и дерматит.
   В случаях выраженного отечного синдрома целесообразно использовать калийсберегающие диуретики, которые хорошо потенцируют противоотечный эффект микронизированного диосмина.
   Отдельного обсуждения заслуживают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Показаниями к их применению при ХВН являются выраженный болевой и судорожный синдромы, а также асептическое воспаление кожных покровов голени — острый индуративный целлюлит. Основной механизм действия НПВП, это подавление активности фермента циклооксигеназы, участвующего в биосинтезе простагландинов и тромбоксана А₂. В результате снижется агрегация тромбоцитов и развивается умеренно выраженная гипокоагуляция. Выбор НПВП является эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача. Терапию целесообразно начинать с парентерального введения НПВП. Аналогичным по скорости достижения терапевтического эффекта является использование препаратов в виде ректальных свечей. Для длительного перорального приема предпочтение следует отдавать гастропротективным формам НПВП.
   Отдельного обсуждения заслуживает применение ацетилсалициловой кислоты, которая является, пожалуй, единственным представителем НПВП, активно использующимся во флебологической практике.
   Под влиянием аспирина в значительно большей степени (по сравнению с другими НПВП) ослабляется агрегационный ответ тромбоцитов на различные тромбогенные стимулы. Кроме этого, ацетилсалициловая кислота подавляет синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания, стимулирует фибринолиз, угнетает липоксигеназный путь арахидонового метаболизма в тромбоцитах и лейкоцитах. Обычной дозировкой является 125 мг аспирина в сутки.
   Пероральные энзимы представляют собой смесь очищенных ферментов растительного и животного происхождения (бромелаины, папаин, панкреатин, трипсин, амилаза, липаза, химотрипсин и др.), которые, всасываясь и попадая в системный кровоток, оказывают противовоспалительное, противоотечное, фибринолитическое и дезагрегационное действия. Первоначально клинически реализуются противовоспалительный и противоотечный эффекты. Реологический и фибринолитический эффекты наступают позже, после достаточного накопления энзимов в крови. Низкая биодоступность этих препаратов определяет необходимость приема их в больших дозах (до 10 таблеток 3 раза в сутки) со значительными объемами воды (300—500 мл).
   Препараты на основе простагландина PGE₁ подавляют адгезивные свойства форменных элементов крови, в особенности лейкоцитов и оказывают мощное цитопротективное действие на эндотелий. Во флебологической практике основным показанием к использованию этих средств являются венозные трофические язвы, резистентные к другим видам консервативной терапии. Препараты PGE1 применяют парентерально, используя внутривенный путь введения.
   Депротеинизированные дериваты крови телят назначают при различных формах ХВН с целью улучшения метаболических процессов в мягких тканях и улучшения их микроциркуляции. Применяют внутривенный или внутримышечный путь введения. Курс лечения обычно составляет 10—15 дней.
   Топические лекарственные средства (мази и гели) занимают важное место в лечение ХВН и пользуются большой популярностью как у врачей, так и у пациентов. Обусловлено это тем, что стоимость различных мазей и гелей относительно невелика, а использование их не связано с какими-либо трудностями.
   С врачебной точки зрения необходимо четко представлять, что быстрое облегчение симптомов заболевания при использовании местных лекарственных форм в основном достигается за счет отвлекающего действия в результате испарения летучих компонентов (спирта, эфиров, ксероформа и др.). Проникновение же большинства этих препаратов в ткани ограничено поверхностными слоями кожи. Таким образом, возможности самостоятельного использования местных лекарственных форм во флебологической практике ограничены и их следует комбинировать с эластической компрессией, а также другими препаратами для перорального или парентерального приема.
   Топические лекарственные средства, применяемые во флебологической практике, по действующему веществу можно разделить на четыре основные группы.
   Гепаринсодержащие, отличающиеся концентрацией их основного активного компонента — гепарина. При этом гель является более эффективной формой, обеспечивающей проникновение гепарина в слои кожи. Так, при одинаковой исходной концентрации гепарина в мази или геле через эпидермис проходит менее 6% действующего вещества в первом случае и более 10% – во втором. Проникновение гепарина в мягкие ткани оказывает прямой дозозависимый эффект: чем выше исходное содержание гепарина, тем более выражен его местный лечебный эффект. Оптимальным можно считать 500—1000 МЕ гепарина в 1 г геля. Эти препараты целесообразно использовать для профилактики и лечения варикотромбофлебита, уменьшения симптомов венозной недостаточности, ускорения резорбции поверхностных гематом после хирургического и флебосклерозирующего лечения. Гели с высокой концентрацией гепарина (1000 МЕ) эффективны при лечении ХВН в стадии трофических расстройств. В этом случае их следует наносить по периметру пораженной кожи. Обычный режим использования — 3—4 раза в сутки.
   Мази и гели на основе веноактивных препаратов представлены в табл. 2. Наряду с некоторым отвлекающим действием они могут оказывать вено- и капилляропротективные эффекты.
   Мази и гели на основе НПВП во флебологической практике, как правило, используют для лечения варикотромбофлебита и индуративного целлюлита. Стандартным способом применения НПВП-содержащих мазей (гелей) является их нанесение на пораженный участок вены или кожи 2—3 раза в сутки.
   Местные глюкокортикоиды (кортикостероиды) являются важным компонентом комплексного лечения ХВН, осложненной трофическими нарушениями кожи, экземой и дерматитом. Они оказывают выраженное противовоспалительное действие, подавляют активность макрофагов, уменьшают их миграцию в зону воспаления, а также снижают адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам и фибробластам. Кортикостероиды подавляют синтез местных медиаторов воспаления, таких как брадикинин, серотонин и гистамин.
   Кортикостероиды используют при наиболее тяжелых формах ХВН, сопровождающихся острым индуративным целлюлитом, венозной экземой, гемосидерозом, пластинчатым дерматитом и др. По силе действия местные кортикостероиды можно разделить на 4 группы (табл. 3).
   Местные кортикостероиды наносят в небольшом количестве на пораженный участок 1—2 раза в сутки. Следует учитывать, что рецепторный аппарат кожи быстро привыкает к глюкокортикоидам, поэтому при их длительном применении целесообразна периодическая смена препаратов. Пролонгированное использование фторсодержащих кортикостероидов может вызвать атрофию кожи. Этот факт следует учитывать при лечении гранулирующих и эпителизирующихся трофических язв, когда возникает необходимость в профилактике образования гипертрофического рубца.
   В заключение следует отметить, что рациональная фармакологическая терапия позволяет проводить эффективное патогенетическое и симптоматическое лечение различных форм ХВН и ее осложнений. Перспективное развитие этого метода осуществляется по нескольким направлениям, среди которых следует выделить:

  Успешная реализация этих программ в будущем позволит говорить если не о полном решении проблемы ХВН, то о возможности ее эффективного контроля.

/media/consilium/03_04c/22.shtml :: Wednesday, 13-Aug-2003 21:28:44 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster