Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 06/N 1/2004 ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Влияние гиполипидемической терапии на инсулинорезистентность у пациентов с метаболическим синдромом


В.Б.Мычка, И.Е.Чазова

Отдел системных гипертензий (рук. - доктор мед. наук И.Е.Чазова) Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова (дир. - акад. РАМН, член-корр. РАН Ю.Н.Беленков), РК НПК (ген. дир. - акад. РАН Е.И.Чазов)

Дислипидемия (ДЛП) является одним из основных признаков метаболического синдрома (МС) и факторов риска раннего развития атеросклероза [1]. ДЛП может быть как следствием, так и одной из причин развития инсулинорезистентности (ИР) вследствие снижения инсулинзависимого транспорта глюкозы [2]. К назначению гиполипидемической терапии пациентам с МС необходимо подходить индивидуально, с учетом не только уровней холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ), но и наличия или отсутствия ишемической болезни сердца (ИБС) или других основных факторах ее риска. По мнению Американской диабетической ассоциации, у пациентов с ИР предпочтительнее использовать все возможности для первичной профилактики атеросклероза, так как, базируясь только на принципах вторичной профилактики, когда уже существует ИБС, невозможно добиться успеха в увеличении выживаемости таких больных [3]. Согласно мнению экспертной комиссии National Cholesterol Education Program (NCEP) таким больным в связи с высоким риском возникновения ИБС необходимо такое же снижение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), как и больным с установленным диагнозом ИБС [4].
   Назначение гиполипидемической терапии показано при неэффективности диетических мероприятий и уровне ХС ЛПНП более 3,35 ммоль/л. Целью терапии является достижение уровня ХС ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л и ХС ЛПВП выше 1,15 ммоль/л [5]. Поскольку уровень ТГ является независимым фактором риска ИБС, рекомендуется назначать гиполипидемическую терапию больным с МС при уровне ТГ выше 2,3 ммоль/л. У лиц с наличием подтвержденного атеросклероза гиполипидемическую терапию рекомендуется начинать при уровне ТГ выше 1,7 ммоль/л.
   Результаты крупного международного многоцентрового исследования Heart Protection Stady (HPS) продемонстрировали эффективность гиполипидемической терапии в качестве первичной профилактики. Достоверно снизилось число случаев сердечно-сосудистых событий: острых инфарктов миокарда, инсультов, операций реваскуляризации сердца. Особенно выражено было это снижение в группе больных с наличием ИР.
   В настоящее время препаратами выбора первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний больных с МС являются статины. Их широкое применение при лечении дислипидемии у этих больных оправдано тем, что они обладают наиболее выраженным и мощным гипохолестеринемическим действием, имеют наименьшее число побочных эффектов и лучше переносятся больными. Они не влияют на показатели углеводного обмена и не взаимодействуют с гипогликемическими препаратами. Статины положительно зарекомендовали себя в качестве препаратов, позволяющих снизить риск осложнений от ИБС и смертность у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ).
   Гипохолестеринемическое действие статинов основано на их способности конкурентно ингибировать активность ГМГ-КоА-редуктазы [6]. Превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту является ключевым этапом синтеза эндогенного ХС. Подавление синтеза ХС ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы способствует снижению количества внутриклеточного ХС. Это приводит к повышению количества высокоспецифических рецепторов к ЛПНП, которые осуществляют захват ЛПНП из крови. Снижение уровня ХС может быть обусловлено также свойством ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы подавлять синтез в печени липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), являющихся предшественниками ЛПНП, что приводит к снижению образования последних.
   При сопоставлении гиполипидемической эффективности статинов показано, что аторвастатин в начальной дозе 10 мг/сут вызывает более выраженное снижение уровня общего ХС, ХС ЛПНП, апо-В и ТГ, чем ловастатин, правастатин,симвастатин и флювастатин в обычных для них стартовых дозах [7]. В другом исследовании при сравнении эффективности симвастатина и аторвастатина у больных с ИР получены аналогичные данные [8].
   Аторвастатин обладает двумя важными преимуществами по сравнению с другими статинами, что делает его препаратом выбора при диабетической дислипидемии. Он в большей степени снижает повышенный уровень ХС ЛПНП. В отличие от других статинов он вызывает значительно большее снижение уровня ТГ, что сравнимо с эффектом фибратов и никотиновой кислоты [9].

Рис. 1. Динамика показателей липидного обмена на фоне терапии аторвастатином.

Рис. 2. Результаты теста толерантности глюкозы до и через  6 мес терапии аторвастатином.

Рис. 3. Динамика инсулина, С-пептида на фоне 24-недельной терапии аторвастатином.

Рис. 4. Динамика индекса чувствительности тканей к инсулину (Si) на фоне 24-недельной терапии аторвастином.


   В литературе крайне мало имеется сведений о применении аторвастатина у больных с ИР.
   Данных литературы о влиянии статинов на показатели углеводного обмена встречается также мало. По данным работы Н.Т.Старковой и соавт., лечение дислипидемии правастатином у больных сахарным диабетом (СД) типа 2 приводило к компенсации нарушений углеводного обмена. Уровень глюкозы натощак снижался на 23% и инсулина – на 52%. А в исследованиях А.С.Нечаева терапия статинами оказывала нейтральное влияние на углеводный обмен.
   Однако мы не встретили в литературе работ, посвященных изучению влияния терапии статинами на показатели, характеризующие чувствительность тканей к инсулину. В связи с этим в Отделе системных гипертензий НИИ кардиологии имени А.Л.Мясникова РК НПК Минздрава РФ было проведено исследование, основной целью которого являлась оценка влияния терапии аторвастатином у пациентов с МС на чувствительность тканей к инсулину, показатели углеводного обмена, липид-транспортной системы и суточный профиль артериального давления (АД).   

Материал и методы исследования
   
В исследовании участвовали 17 человек (9 мужчин и 8 женщин), длительность артериальной гипертензии составляла 4,1±2,2 года. У всех пациентов было ожирение по абдоминальному типу разной степени выраженности. Средняя масса тела составляла 99,2±3,0 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 34,5±1,3 кг/м2 и соотношение окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ) 1,0±0,01. У 12 пациентов было выявлено нарушение толерантности к углеводам, у остальных – СД типа 2.
   Все пациенты принимали аторвастатин в дозе 10 мг в сутки в течение 24 нед, кроме того, больным были рекомендованы немедикаментозные мероприятия по лечению ожирения, включающие умеренно гипокалорийную диету и повышение физической активности.
   Протокол обследования включал стандартный опрос, физикальный осмотр, антропометрическое обследование (измерение роста, массы тела, ОТ и ОБ). Для оценки абдоминального типа ожирения определяли отношение ОТ/ОБ. ИМТ рассчитывали по формуле Кетле как отношение массы тела (кг) к росту (м), возведенному в квадрат. Уровень АД определялся методом 24-часового мониторирования АД портативной автоматической системой (монитор ABPM-02, "Meditec", Венгрия) с периодичностью измерений 15 мин в дневные часы и 30 мин в ночные часы.
   Лабораторные исследования проводили в сыворотке венозной крови, взятой утром натощак после 12-часового голодания. Исходно, а также через 12 и 24 нед терапии аторвастатином определяли уровень общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ и глюкозы натощак. Кроме того, до и спустя 6 мес терапии проводили стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе (оценивали уровень глюкозы в венозной крови натощак и через 2 ч после приема per os 75 г глюкозы). Содержание общего ХС и ТГ определяли ферментативным колориметрическим методом с помощью наборов фирмы DIASYS на автоанализаторе HITACHI. Уровень ХС ЛПВП определяли тем же методом, что и уровень общего ХС, после осаждения из сыворотки ЛПНП фосфорно-вольфрамовой кислотой. Содержание ХС ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald и соавт.: ХС ЛПНП = ХС – (ТГ: 2,2 + ХС ЛПВП). Содержание глюкозы в крови натощак определяли глюкозооксидазным методом на анализаторе EXPRES PLUS. Чувствительность тканей к инсулину (Si) оценивали в ходе проведения внутривенного инсулинмодифицированного теста толерантности к глюкозе. Обработку результатов проводили с помощью программы "MIN MOD" N. Bergman.
   Результаты исследования обработаны с помощью пакета прикладных программ "Statistica 5". Данные представлены в виде средних арифметических значений и стандартных отклонений. Достоверность различий оценивали по критерию Wilcaxon. Уровень значимости считали достоверным при p<0,05.   

Результаты
   
Как и следовало ожидать, исходно нарушенные показатели липидотранспортной системы, кроме ХС ЛПВП, достоверно улучшились после назначения аторвастатина (рис. 1). Уровень общего ХС уже через 12 нед терапии аторвастатином достоверно снизился с 6,5±0,1 до 4,7±0,2 ммоль/л (р<0,001) и через 24 нед – до 4,7±0,3 ммоль/л (р<0,0001), концентрация ХС ЛПНП снизилась с 4,43±0,21 до 2,58±0,2 ммоль/л через 12 нед (р<0,001), через 24 нед она составила 2,8±0,3 ммоль/л (р<0,001). Уровень ТГ снизился с 2,2±0,2 до 1,7±0,2 ммоль/л через 24 нед от начала применения препарата (р<0,05) (рис. 1).
   При индивидуальном анализе была выявлена нормализация уровней ТГ у 12 (75%) пациентов, ХС ЛПВП – у 10 (62%) и ХС ЛПНП – у 11 (69%) после 24-недельного лечения аторвастатином.
   На фоне терапии аторвастатином через 24 нед отмечено достоверное снижение уровня глюкозы натощак с 7,0±0,2 до 6,2±0,2 ммоль/л (р<0,05). Постпрандиальный уровень глюкозы также снизился, но недостоверно с 11,1±1 до 10,8±1,2 ммоль/л (рис. 2). Концентрация ИРИ натощак снизилась с 17,2±3,3 до 11,5±1,9 мкМЕ/мл (р<0,05), С-пептида с 3,6±0,4 до 1,2±0,1 нг/мл (р<0,001). Постпрандиальные уровни ИРИ и С-пептида также снизились достоверно: с 65,4±12,3 до 37,6±11,2 мкМЕ/мл (р<0,05) и с 9,7±2,9 до 7,1±1,3 нг/мл (р<0,05) соответственно. Таким образом, исходно повышенные уровни ИРИ и С-пептида у пациентов с МС уменьшились на фоне терапии аторвастатином натощак на 33 и 66% и после нагрузки глюкозой на 42 и 26% соответственно (рис. 3).
   Гликемический индекс на фоне 24 нед постоянного приема аторвастатина повысился незначимо с 0,49 до 0,53, в то время как индекс ИР Si увеличился достоверно c 0,3ґ10-4 min-1(мкЕдмл)-1 до 7,3ґ10-4 min-1(мкЕдмл)-1 при р<0,01, что указывает на улучшение чувствительности тканей к инсулину (рис. 4). Следует отметить, что у 14 (88%) человек исходно выявлена ИР по показателю Si, у 7 (44%) пациентов на фоне терапии аторвастатином отмечена его нормализация. На фоне лечения уровень ИРИ натощак нормализовался у 13 (81%) человек а С-пептида у 10 (63%) человек.
   Переносимость лечения была хорошей, ни у одного пациента не отмечено нежелательных явлений, а также подъема печеночных ферментов, общего билирубина и креатинина.
   При оценке показателей суточного мониторирования АД не было выявлено их достоверной динамики на фоне терапии аторвастатином.

Обсуждение
   
Таким образом, согласно результатам нашего исследования терапия аторвастатином на протяжении 24 нед привела к достоверному снижению общего ХС на 28% и ХС ЛПНП на 37%. Целевого уровня ХС ЛПНП (ниже 2,6 ммоль/л) удалось достичь у 69% пациентов. Полученные нами данные вполне согласуются с данными исследования CURVES, в котором этот процент был равен 64 [10]. Снижение общего ХС и ХС ЛПНП сопровождалось достоверным снижением ТГ на 23%. При этом у 12 (75%) пациентов уровень ТГ снизился до целевого значения. Достоверной динамики уровня ХС ЛПВП зарегистрировано не было. Причем 90% от максимального эффекта аторвастатина было отмечено уже через 4 нед лечения.
   Как показали результаты нашего исследования, терапия аторвастатином оказала благоприятное влияние и на показатели углеводного обмена. Через 24 нед терапии отмечено достоверное снижение уровня глюкозы натощак на 11,5%, инсулина на 33% и С-пептида на 67%. У 13 (81%) пациентов уровень инсулина натощак и у 10 (63%) пациентов уровень С-пептида натощак нормализовались.
   Наиболее ценным результатом нашего исследования явилось достоверное увеличение показателя, характеризующего чувствительность тканей к инсулину на фоне терапии аторвастатином. При этом у 7 (44%) пациентов этот показатель пришел в норму. Снижение ИР под влиянием терапии аторвастатином, вероятно, опосредовано снижением уровня ТГ. Возможно, снижение концентрации свободных жирных кислот (СЖК) и ТГ приводит к повышению потребления и окисления глюкозы периферическими тканями. В настоящее время в литературе обсуждается вопрос значимости гипертриглицеридемии в развитии ИР [11]. В определенных условиях развитие ИР можно объяснить как результат конкуренции энергетических субстратов – глюкозы и СЖК.
   Результаты нашего исследования еще раз подтверждают тесную патогенетическую взаимосвязь ИР с нарушением липидного обмена при МС.
   Таким образом, аторвастатин может являться препаратом выбора для лечения дислипидемии у больных СД типа 2 и у пациентов с МС, особенно при наличии у них ИР.   

Литература
1. Goldschmidt MG, Barret-Conner E, Edelstein SL et al. Dyslipidaemia and ischaemic heart disease mortality among men and women with diabetes. Circulation 1994; 89: 991–7.
2. Purnell J, Brunzell J. The central role of dietary fat, not carbohydrate, in the insulin resistance syndrome. Curr Opin Lipidol 1997; 8 (1): 17–22.
3. Appel S, Rufenacht T et al. Lack of Interaction Between Fluvastatin and Oral Hypoglycemia Agents in Healthy Subjects and in Patients with Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Am J Cardiol 1995; 76: 29A–32A.
4. Rackley CE. Monotherapy with HMG-CoA reductase inhibitors and secondary prevention in coronary artery disease. Clin Cardiol 1996; 19: 683–9.
5. Austin MA, Hokanson J, Edwards KL. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol 1998; 81: 7B–12B.
6. Stein EA, Lane M, Laskarzewski P. Comparison of statins in hypertriglyceridemia. Am J Cardiol 1998; 81: 66b–69B.
7. Black D, Bakker-Arkema R, Nawrocki J. An overview of the clinical safety profile of atorvastatin (lipitor), a new HMG-CoA reductase inhibitor. Arch Intern Med 1998; 158: 577–84.
8. Broun A. Treating patients with documented atherosclerosis to national cholesterol education program-recommended low-dansity-lipoprotein cholesterol goals with atorvastatin, fluvastatin, lovastatin and simvastatin. JACC 1998; 32: 665–72.
9. Conde K, Vergara-Jinenez M. Hypocholesterolemic actions of atorvastatin are associated with alterations on hepatic cholesterol metabolism and lipoprotein composition in the guinea pig. J Lipid Res 1996; 37: 2372–82.
10. Jones P, Kafonek S, Laurora I et al. Comparitive dose efficacy study of atorvastatin with that of lovastatin, pravastatin, simvastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia: The CURVES stud. Am J Cardiol 1998; 81: 582–7.
11. Ferrari P, Weidmann P. Altered insulin sensitivity, hyperinsulieamia and dyslipiddaemia in individuals with a hypertensive parent. Am J Med 1991; 91: 589–96.



В начало
/media/consilium/04_01c/16.shtml :: Wednesday, 28-Apr-2004 21:48:13 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster