Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 06/N 1/2004 КАРДИОЛОГИЯ

Сравнительная оценка антигипертензивной эффективности лозартана и его фиксированной комбинации с гидрохлортиазидом при 24-недельной терапии у больных гипертонической болезнью


Л.Г.Ратова, С.Н.Толпыгина, И.Е.Чазова

РК НПК Минздрава РФ, Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва

Введение
   
Артериальная гипертония (АГ) остается одной из самых актуальных проблем медицины в России и в мире, так как является причиной высокой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности вследствие широкой распространенности заболевания и низкой эффективности контроля артериального давления (АД) даже у лиц с мягкой формой АГ [1–3]. Среди больных АГ, получающих антигипертензивную терапию, только у 12% из них в России [4] и 27% в США АД контролируется эффективно [5]. Широкое применение антигипертензивных средств за последние десятилетия привело к значительному снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, однако их уровень все еще остается высоким.
   К сожалению, монотерапия антигипертензивными препаратами эффективна не более чем у 30–40% больных с мягкой и умеренной формами АГ [6, 7]. Для снижения АД до целевого уровня у 74% больных АГ требуется комбинированная антигипертензивная терапия [8], которая имеет ряд неоспоримых преимуществ. При назначении рациональных комбинаций происходит потенцирование действия препаратов, компенсация контррегуляторных механизмов, которые запускаются на начальном этапе назначения гипотензивных средств, уменьшение числа побочных эффектов и улучшение переносимости лечения, а также комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению числа сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Сейчас комбинированная терапия низкими дозами препаратов, доказавших свою эффективность и безопасность в виде монотерапии, рекомендуется уже на первом этапе лечения (ВНОК 2001, ESH 2003, ОНК VII 2003) [2, 9, 10]. Ранее препараты назначались последовательно, с постепенным титрованием доз каждого из них до достижения целевого уровня АД. В настоящее время хорошей альтернативой применению рациональных комбинаций является использование фиксированных комбинированных форм лекарственных средств, когда в одной таблетке соединены два лекарственных препарата. При этом повышается эффективность и безопасность проводимой антигипертензивной терапии, а применение препарата, как правило, 1 раз в сутки, увеличивает приверженность больных к лечению.

Рис. 1. Динамика суточного профиля АД на фоне терапии козааром (n=20).

Рис. 2. Динамика суточного профиля АД на фоне терапии гизааром (n=20).

Рис. 3. Динамика АД на фоне терапии гизааром в сравнении с козааром у больных ГБ.

 

 

 

Таблица 1. Динамика показателей суточного профиля АД на фоне терапии козааром у больных ГБ, n=20, (M±m)

Показатель

Исходно

После лечения

Дельта

р

САД (24), мм рт. ст.

157,0±3,4

133,6±3,2

-23,4±3,7

<0,0001

ДАД (24), мм рт. ст.

99,6±1,6

85,3±1,9

-14,3±1,7

<0,0001

ПАД (24), мм рт. ст.

57,4±2,5

48,3±2,1

-9,1±2,8

<0,01

ЧСС (24), уд/мин

74,0±1,4

74,6±1,2

0,6±1,5

нд

САД (д), мм рт. ст.

160,0±3,3

136,7±3,1

-23,3±3,6

<0,0001

ДАД (д), мм рт. ст.

102,3±1,7

87,8±1,8

-14,5±1,7

<0,0001

ПАД (д), мм рт. ст.

57,7±2,6

48,9±2,1

-8,7±2,9

<0,01

САД (н), мм рт. ст.

145,5±4,0

123,4±4,0

-22,1±4,5

<0,0001

ДАД (н), мм рт. ст.

89,0±2,1

76,5±2,4

-12,5±2,5

<0,0001

ПАД (н), мм рт. ст.

56,4±2,8

46,9±2,4

-9,5±2,9

<0,01

ИВ САД (24),%

87,8±3,2

41,0±6,9

-46,8±7,2

<0,0001

ИПН САД (24), мм рт. ст.

22,4±2,3

7,1±2,1

-15,3±2,7

<0,0001

ИВ САД (д),%

85,3±3,7

37,1±4,7

-48,2±5,3

<0,001

ИПН САД (д), мм рт. ст.

20,9±3,1

5,8±1,8

-15,1±2,7

<0,001

ИВ САД (н),%

92,8±3,1

49,0±5,9

-43,8±7,6

<0,001

ИПН САД (н), мм рт. ст.

25,6±3,9

9,8±2,8

-15,8±3,6

<0,001

ИВ ДАД (24),%

82,2±2,9

38,8±5,9

-43,4±5,2

<0,001

ИПН ДАД (24), мм рт. ст.

12,4±1,5

4,3±1,0

-8,1±1,2

<0,001

ИВ ДАД (д),%

86,0±2,6

40,9±5,6

-45,1±5,0

<0,001

ИПН ДАД (д), мм рт. ст.

13,4±1,5

4,3±1,0

-9,1±1,2

<0,001

ИВ ДАД (н),%

74,4±5,1

34,3±6,3

-40,1±6,3

<0,001

ИПН ДАД (н), мм рт. ст.

10,5±1,7

4,3±1,2

-6,2±1,4

<0,001

Утр. макс. САД, мм рт. ст.

179,7±4,8

150,5±4,3

-29,2±5,2

<0,001

Утр. макс. ДАД, мм рт. ст.

115,9±3,0

98,9±3,6

-17,0±4,4

<0,01

CHC САД,%

9,1±1,3

9,9±1,4

0,8±1,9

нд

CHC ДАД,%

13,0±1,5

13,4±1,4

0,4±2,0

Нд

Примечание. Здесь и в табл. 2: нд – недостоверно.

Таблица 2. Динамика показателей суточного профиля АД на фоне терапии гизааром у больных ГБ, n=20, (M±m)

Показатель

Исходно

После лечения

Дельта

р

САД (24), мм рт. ст.

158,5±2,6

130,3±3,0

-28,2±2,3

<0,0001

ДАД (24), мм рт. ст.

99,7±2,3

83,5±2,1

-16,2±2,2

<0,0001

ПАД (24), мм рт. ст.

58,8±2,6

46,8±1,5

-12,0±2,6

<0,001

ЧСС (24), уд/мин

74,2±1,6

73,1±1,4

-1,1±1,9

нд

САД (д), мм рт. ст.

160,8±2,8

134,6±3,2

-26,2±2,8

<0,0001

ДАД (д), мм рт. ст.

102,4±2,4

86,7±2,0

-15,7±2,3

<0,0001

ПАД (д), мм рт. ст.

58,4±2,8

47,9±1,7

-10,6±2,9

<0,01

САД (н), мм рт. ст.

151,0±2,2

117,1±3,5

-33,9±2,8

<0,0001

ДАД (н), мм рт. ст.

91,2±2,2

73,1±2,7

-18,1±2,7

<0,0001

ПАД (н), мм рт. ст.

59,8±2,2

44,0±1,3

-15,8±2,1

<0,001

ИВ САД (24),%

91,7±2,2

36,0±7,4

-55,7±7,2

<0,0001

ИПН САД (24), мм рт. ст.

25,7±2,3

6,2±1,9

-19,5±1,9

<0,0001

ИВ САД (д),%

89,1±2,8

35,3±7,4

-53,8±6,2

<0,0001

ИПН САД (д), мм рт. ст.

22,7±2,6

5,7±1,8

-17,0±2,1

<0,0001

ИВ САД (н),%

97,1±1,5

37,6±5,3

-59,5±7,9

<0,001

ИПН САД (н), мм рт. ст.

31,8±2,1

7,2±2,3

-24,6±2,2

<0,0001

ИВ ДАД (24),%

78,2±5,3

34,6±6,4

-43,6±6,2

<0,0001

ИПН ДАД (24), мм рт. ст.

14,5±2,0

4,2±1,2

-10,3±1,8

<0,0001

ИВ ДАД (д),%

78,1±5,6

36,4±5,6

-41,7±4,9

<0,001

ИПН ДАД (д), мм рт. ст.

15,0±2,0

4,3±1,2

-10,7±1,8

<0,0001

ИВ ДАД (н),%

78,3±5,4

30,7±6,0

-47,6±7,0

<0,0001

ИПН ДАД (н), мм рт. ст.

13,4±2,2

3,8±1,3

-9,6±2,0

<0,001

Утр. Макс. САД, мм рт. ст.

176,6±3,3

150,1±3,2

-26,5±5,3

<0,01

Утр. Макс. ДАД, мм рт. ст.

117,4±3,2

99,8±2,3

-17,6±5,2

<0,01

CHC САД,%

5,8±1,3

13,2±1,5

7,4±2,1

<0,01

CHC ДАД,%

10,8±1,2

17,0±1,7

6,2±2,2

<0,05

   В настоящее время требования к антигипертензивной терапии включают в себя не только снижение АД до нормального уровня, но и обеспечение протективного действия на органы-мишени. Показатели суточного профиля АД (СПАД) по сравнению с клиническим АД (АДкл.), измеренным традиционным методом, более тесно коррелируют с поражением органов-мишеней. В различных исследованиях было доказано прогностическое значение ряда показателей СПАД [дневных и ночных уровней систолического (САД), диастолического (ДАД) и пульсового (ПАД) АД, "нагрузки давлением", суточного ритма и вариабельности АД] в развитии поражения органов-мишеней [11–17]. Однако в ряде исследований не было выявлено прямой зависимости органопротективного эффекта антигипертензивной терапии от степени снижения АД, что свидетельствует о важности воздействия на нейрогуморальные системы (симпатоадреналовую, ренин-ангиотензиновую), отвечающие за развитие поражения органов-мишеней [18–21]. Способность воздействовать на данное звено патогенеза доказана для b-блокаторов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА) [22]. Предполагается, что более полное блокирование негативных эффектов ангиотензина II на органы и ткани с помощью АРА может обеспечить наиболее выраженное органопротективное действие [23–25].
   Высокоэффективной комбинацией является сочетание АРА с диуретиком, которой обеспечивается воздействие на два патофизиологических механизма развития АГ – натрий-объемзависимый и активацию РАС. При этом частота достижения целевого АД повышается до 80%, а побочные эффекты, которые могут развиться при применении диуретиков (гипокалиемия, гипомагниемия, дислипидемия, нарушение углеводного обмена), устраняют АРА, они же обеспечивают помимо антигипертензивного и органопротективный эффекты комбинации. Таким образом, оптимизация лечения больных гипертонической болезнью (ГБ), позволяющая добиться большей приверженности к лечению за счет использования фиксированных комбинаций препаратов и включающая в себя комплексное воздействие на ключевые показатели суточного профиля АД с применением современных антигипертензивных препаратов, остается актуальной задачей.
   Целью исследования было изучение влияния длительной монотерапии лозартаном (козаар, MSD) в дозе 50–100 мг по сравнению с его фиксированной комбинацией с диуретиком гидрохлортиазидом в дозе 50/12,5 мг (гизаар, MSD) на суточный профиль АД у больных ГБ.   

Материал и методы
   
В исследование включены 40 больных АГ (15 мужчин и 25 женщин) 35–67 лет (53±1 год), со средней длительностью АГ 14±1,7 года. У 25% больных имела место АГ 1-й, у 50% – 2-й и у 25% – 3-й степени тяжести согласно классификации ВНОК 2001 г. по уровню АД [9]. После 2 нед "чистого фона" среднее по группе САД кл. составило 166±2 мм рт. ст., ДАД кл. – 101±1 мм рт. ст. Диагноз АГ был верифицирован при клиническом обследовании по двухэтапной схеме в НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова. Критериями исключения были: вторичные формы АГ, острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда в течение последних 6 мес, стенокардия II–III функционального класса (ФК), сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, функции печени и почек.
   Дизайн исследования: исследование было открытым, рандомизированным, сравнительным. Длительность наблюдения составила 26 нед (2 нед "отмывочного периода" и 24 нед терапии).
   После 2 нед отмены предшествующей антигипертензивной терапии больных случайным выбором разделили на две группы по 20 человек, в первой из которых на 6 нед назначен козаар в дозе 50 мг в сутки однократно утром, а во второй – гизаар в дозе 50/12,5 мг в сутки. Больные принимали препараты один раз в сутки с 8 до 10 ч утра. Если терапия оказывалась эффективной, пациент продолжал принимать предписанные ему ранее дозы препаратов в течение 18 нед. При недостаточном гипотензивном эффекте дозу козаара увеличивали вдвое (до 100 мг/сут). В группе гизаара дозу препаратов не увеличивали, так как исходно назначали комбинированный препарат и титрование доз не предусматривали.
   Исходно и через 24 нед всем больным проводили суточное мониторирование АД (СМАД), измерение АДкл. и биохимический анализ крови. Контрольные исследования АД кл. проводили через 6 и 12 нед терапии.
   АДкл. определялось как среднее 3 измерений АД ручным сфигмоманометром в положении сидя после 5-минутного отдыха спустя 24–26 ч после приема препаратов. Суточное мониторирование АД проводили всем больным с помощью приборов SL 90207 ("SpacеLabs Medical", США).
   Исследование СПАД начиналось в 11–12 ч с интервалами между измерениями АД 15–20 мин днем и 30 мин во время сна. В СПАД рассчитывали комплекс показателей [26, 27]: средние значения САД и ДАД, ПАД, "нагрузка давлением" по индексу времени (ИВ) как процент величин АД, выше пороговых значений: 140/90 мм рт. ст. для дня и 120/80 мм рт. ст. для ночи, и нормированному индексу площади (ИПН) как площадь между кривой 24-часового профиля АД и уровнем пороговых значений АД (тех же, что и для ИВ), за 24 ч [АД(24)], день, ночь; вариабельность АД как стандартное отклонение от средней величины (день, ночь); выраженность суточного ритма (СР) АД по степени ночного снижения (СНС) АД, рассчитанную по разнице между средними величинами АД за день и ночь, соотнесенную к средним дневным величинам АД (%). На нормальный СР указывали значения СНС АД, равные 10–20%. При СНС<10% пациенов классифицировали как "нон-дипперы" (с недостаточным снижением ночного САД), при СНС АД<0% – как "найт-пикеры" (устойчивое повышение АД в ночные часы) и СНС АД>20% – как "овер-дипперы" (с чрезмерным ночным снижением АД) [26, 27]. ПАД за 24 ч рассчитывали как разницу между САД и ДАД (расценивали как повышенное при ПАД>53 мм рт. ст.). Показатели, характеризующие утренний подъем АД с 4 до 10 ч, – величина утреннего подъема (ВУП) как АДмакс–АДмин и скорость утреннего подъема (СУП) САД и ДАД, СУП=(АДмакс–АДмин)/(t АДмакс–t АДмин) [28].
   Кроме того, рассчитывали ряд показателей, характеризующих продолжительность и стабильность антигипертензивного эффекта. 1. Соотношение ночь/день (N/D), характеризующее выраженность действия препарата ночью по сравнению с дневным временем: (DАД ночь/АД исходное ночь)/(DАД день/АД исходное день) отдельно для САД и ДАД. Равномерным эффект считали при коэффициенте ~1. [28]. 2. Индекс нестабильности антигипертензивного действия (ИНДn) рассчитывали как отношение стандартного отклонения от среднего снижения АД к среднему снижению АД за каждый час (m/M) [6, 29]. Значения ИНДn, рассчитанного по почасовым средним значениям АД, превышают значения ИНД, рассчитанного за 4 интервала времени. Низкий ИНД (0–0,5) свидетельствует об эффективности и стабильности действия препарата на протяжении всего интервала времени между приемами [6, 28, 29]. 3. Коэффициент Т/Р – отношение остаточного гипотензивного эффекта к максимальному (%), рассчитывали как отношение среднего снижения АД в промежутке между 20 и 24 ч после приема препарата к максимальному снижению АД после приема препарата [28]. Т/Р, близкий к 100%, свидетельствует о равномерном снижении АД в течение суток. Коэффициент Т/Р менее 50% свидетельствует о недостаточном гипотензивном эффекте в конце междозового интервала или чрезмерной гипотонии на пике действия препарата. По рекомендациям FDA (США) от 1988 г. антигипертензивные препараты, назначаемые 1 раз в сутки, должны иметь Т/Р не менее 50% при выраженном гипотензивном эффекте и не менее 67% при незначительном пиковом эффекте [26].
   За критерий эффективности антигипертензивной терапии по АДкл. принимали снижение ДАДкл. на 10% или на 10 мм рт. ст. и САДкл. на 15 мм рт. ст. от исходного уровня. Целевым уровнем АДкл. на фоне терапии считали достижение АД<140/90 мм рт. ст. По данным СПАД, критерием эффективности терапии считали снижение среднесуточного ДАД на 5 мм рт. ст. и более от исходного, а в качестве целевого АД при длительной терапии принимали уровень 140/90 мм рт. ст. для дневных и 125/75 мм рт. ст. для ночных часов [6, 27].
   Статистический анализ проводили с использованием пакета компьютерных программ, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. При проведении параметрического анализа использовали парный и непарный t-критерий Стьюдента. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовали парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону. Различия считали достоверными при р<0,05. При р<0,1 отмечена тенденция к отличию сравниваемых величин. Результаты представлены в виде М±m.   

Результаты и обсуждение
   
При анализе исходных показателей СПАД в целом по группе (n=40) было выявлено повышение всех показателей, отражающих прессорную нагрузку АД (средние значения САД и ДАД, ПАД, ИВ и ИПН) за сутки, день и ночь, а также недостаточное ночное снижение САД, тогда как среднегрупповая вариабельность АД, величина утреннего подъема АД и степень ночного снижения ДАД были в пределах нормальных значений. При индивидуальном анализе величина ПАД превышала норму у 62,5% больных, повышенная вариабельность САД выявлена у 35% больных в дневные часы и 47,5% больных в ночные, ДАД у 17,5% больных в дневные часы и 55% в ночные часы. Величина утреннего подъема САД, превышающая нормальные значения, выявлена у 30%, а ДАД – у 10% больных. Нарушение СР АД по СНС САД выявлено у 60% больных, а по СНС ДАД – у 32,5% больных. Исходно группы монотерапии лозартаном и фиксированной комбинации лозартана с гидрохлортиазидом сопоставимы по большинству исследуемых показателей.
   При анализе антигипертензивной эффективности терапии козааром в дозе 50 мг/сут было выявлено, что через 6 нед в целом по группе произошло снижение АДкл. с 166,7±2,9/101,2±1,4 до 149,4±3,2/93,8±1,3 мм рт. ст., DАДкл.= –17,3±2,4/–7,4±1,1 мм рт. ст. (p<0,0001). Нормализация АДкл. достигнута у 50% больных по САДкл. и 35% по ДАДкл. Больным, не достигшим целевого уровня АД (n=11), дозу козаара увеличили с 50 до 100 мг/сут. От 6-й к 12-й неделе терапии козааром происходило дополнительное снижение АДкл. с 149,4±3,2/93,8±1,3 до 139,4±2,7/88,7±1,4 мм рт. ст., DАДкл.=–10,0±2,1/–5,1±0,8 мм рт. ст. (p<0,01). Нормализация АДкл. к 12-й неделе терапии была достигнута у 55% больных по САДкл. и 50% больных по ДАДкл.
   При оценке влияния 24-недельной терапии козааром в средней по группе дозе 77,5 мг/сут на динамику АД наблюдали снижение САДкл. с 166,7±2,9 до 137,3±2,8 мм рт. ст. и ДАДкл. с 101,2±1,4 до 87,4±1,7 мм рт. ст., DАДкл.= –29,4±2,9/–13,8±1,5 мм рт. ст. (p<0,0001). Нормализация АДкл. через 24 нед терапии произошла у 75% больных по САДкл., у 60% больных по ДАДкл. и у 65% по обоим показателям. Необходимо отметить, что достоверное нарастание антигипертензивного эффекта на фоне терапии козааром наблюдали в течение всех 24 нед лечения. Феномена "ускользания" гипотензивного эффекта терапии не отмечено ни у одного больного. Следует отметить, что на фоне лечения козааром в среднетерапевтической дозе (50 мг) у большинства больных не был достигнут целевой уровень АД, что требовало увеличения дозы препарата до максимальной.
   По данным СМАД, на фоне терапии козааром выявлено достоверное снижение САД, ДАД и ПАД в течение 24 ч, в равной степени выраженное в дневное и ночное время (табл. 1, рис. 1). САД(24) снизилось с 157,0±3,4 до 133,6±3,2 [DСАД (24)=–23,4±3,7 мм рт. ст., p<0,0001], ДАД (24) – с 99,6±1,6 до 85,3±1,9 мм рт. ст. [DДАД (24)=–14,3±1,7 мм рт. ст., p<0,0001], ПАД(24) снизилось с 57,4±2,6 до 48,3±2,1 мм рт. ст. [DПАД (24)=–9,1±2,8 мм рт. ст., p<0,01]. Порога гипотонии не достиг ни один больной данной группы. Хороший гипотензивный эффект был достигнут у 80%, целевой уровень АД в дневные часы – у 75% больных, а в ночные – у 60%, за 24 ч – у 60% больных. Нормализацию АД чаще наблюдали у больных с 1-й степенью (n=5) и 2-й степенью ГБ (n=7), чем с 3-й степенью (n=3).
   Показатели "нагрузки давлением" по ИВ и ИПН статистически достоверно уменьшились для САД и ДАД за сутки, дневное и ночное время; p<0,001 (см. табл. 1). Нормализация ИВ САД(д) произошла у 50%, ИВ САД(н) – у 45%, ИВ ДАД в дневные и ночные часы у 35 и 25% больных соответственно. ИНД=–0,1 для САД и –0,2 для ДАД, индекс N/D 0,97 для САД и 0,93 для ДАД, а также коэффициент Т/Р 86,0% по САД и 81,4% по ДАД свидетельствуют о равномерном и длительном гипотензивном эффекте козаара. Схожие значения Т/Р приведены в других работах [24, 30].
   Терапия козааром в целом по группе не изменяла исходно нормальную вариабельность АД в дневное и ночное время. Для величины и скорости утреннего подъема АД достоверной динамики не отмечено. Показатели утреннего максимума САД и ДАД достоверно уменьшились; р<0,001 (см. табл. 1). Терапия козааром достоверно не изменяла индивидуальный суточный ритм АД, и СНС САД в целом по группе оставалась недостаточной (см. табл. 1), при этом у больных с нормальной СНС АД сохранялся прежний суточный ритм АД.
   При анализе влияния комбинированной терапии фиксированными дозами лозартана с гидрохлортиазидом в дозе 50/12,5 мг/сут на уровень АДкл. через 6 нед лечения выявлено сопоставимое с терапией козааром снижение САДкл. с 164,9±2,8 до 145,1±3,0 мм рт. ст. (DСАДкл.= –19,8 ±2,3 мм рт. ст., p<0,0001). ДАДкл. снизилось с 100,9±1,9 до 89,7±1,7 мм рт. ст. (DАДкл.=–11,2±1,3 мм рт. ст., p<0,0001), однако степень снижения ДАДкл. в группе гизаара была достоверно больше, чем в группе козаара (p<0,05). Нормализация АДкл. произошла у 50% больных по САДкл. и у 45% больных по ДАДкл. Далее все больные продолжили лечение 1 таблеткой гизаара в сутки, так как у всех больных был достигнут хороший антигипертензивный эффект.
   От 6-й к 12-й неделе терапии отмечено дополнительное снижение АДкл. с 145,1±3,0/89,7±1,7 до 137,4±1,9/86,5±1,3 мм рт. ст., DАДкл.=–7,7±1,7/–3,2±0,8 мм рт. ст. (p<0,01). Различий по динамике АДкл. от 6-й к 12-й неделе терапии между группами гизаара и козаара выявлено не было. Нормализация АДкл. была выявлена у 60% больных по САДкл. и у 55% больных по ДАДкл.
   Через 24 нед терапии гизааром наблюдали снижение САДкл. с 164,9±2,8 до 135,1±1,7 мм рт. ст. и ДАДкл. с 100,9±1,9 до 84,5±1,4 мм рт. ст. (DАДкл.= –29,8 ±2,6/ –16,4±1,6 мм рт. ст., p<0,0001). В целом нормализация АДкл. через 24 нед терапии произошла у 80% больных по САДкл., у 75% больных по ДАДкл. и у 70% по обоим показателям. На фоне терапии гизааром, так же как и при лечении козааром, наблюдали достоверное нарастание антигипертензивного эффекта в течение всех 24 нед лечения, т.е. не было "ускользания" гипотензивного эффекта.
   По данным СМАД, на фоне 24 нед терапии гизааром наблюдали снижение среднесуточных значений АД, в равной степени выраженное в дневное и ночное время (табл. 2, рис. 2): САД(24) снизилось с 158,5±2,6 до 130,3±3,0 [DСАД (24)=–28,2±2,3 мм рт. ст., p<0,0001], ДАД (24) – с 99,7±2,3 до 83,5±2,1 мм рт. ст. [DДАД (24)=–16,2±2,2 мм рт. ст., p<0,0001], ПАД (24) снизилось с 58,8±2,6 до 46,8±1,5 мм рт. ст. [DПАД (24)=–12,0±2,6 мм рт. ст., p<0,001]. Порога гипотонии не достиг ни один больной данной группы. Хороший гипотензивный эффект был достигнут у 95%, целевой уровень АД в дневные часы – у 80% больных, а в ночные – у 75%, за 24 ч – у 80% больных. Нормализацию АД чаще наблюдали у больных с 1-й степенью (n=5) и 2-й степенью ГБ (n=8), чем с 3-й степенью (n=3).
   Исходно повышенная вариабельность САД и ДАД в ночные часы выявлена у 60% больных. На фоне терапии в среднем по группе отмечено достоверное уменьшение вариабельности САД и ДАД с их нормализацией у 67% больных, имевших исходно повышенную вариабельность. Исходно нормальная вариабельность АД в дневные часы на фоне терапии не изменилась. Доказано, что повышенная вариабельность АД является независимым фактором риска поражения органов-мишеней [31].
   Показатели "нагрузки давлением" по ИВ и ИПН статистически достоверно уменьшились для САД и ДАД за сутки, дневное и ночное время; p<0,001 (см. табл. 2). Нормализация ИВ САД(д) произошла у 60%, ИВ САД(н) – у 50%, ИВ ДАД в дневные и ночные часы – у 35 и 30% больных соответственно. Показатели равномерности гипотензивного эффекта составили: ИНД=–0,2 для САД и для ДАД, индекс N/D 1,1 для САД и для ДАД, а также коэффициент Т/Р 95,1% по САД и 90,4% по ДАД, что свидетельствует о равномерном и длительном гипотензивном эффекте гизаара. Схожие значения Т/Р приводятся другими исследователями [24].
   При анализе показателей утренней динамики АД достоверного изменения исходно нормальных величины и скорости утреннего подъема АД выявлено не было. Показатели утреннего максимума САД и ДАД достоверно уменьшились; р<0,01 (см. табл. 2).
   Средняя по группе СНС САД и ДАД исходно составила 5,8±1,3 и 10,8±1,2 мм рт. ст. и на фоне терапии достоверно увеличилась (см. табл. 2), что согласуется с данными других авторов [32]. Недостаточная СНС АД и ночная гипертония у больных АГ являются неблагоприятным прогностическим фактором вне зависимости от уровня АД в ночные часы и ассоциируются с увеличением индекса массы миокарда левого желудочка и ранним атеросклеротическим поражением экстракраниальной части сонных артерий по сравнению с пациентами с неустойчивым СР или нормальным снижением АД во время сна [7, 28, 33], при этом было установлено, что именно отсутствие ночного снижения АД является причиной поражения органов-мишеней, а не наоборот [31]. Терапия гизааром не изменяла исходно нормальный суточный ритм АД и нормализовала его у больных с исходно недостаточной СНС АД. Индивидуальный анализ СР АД показал, что у 4 из 6 "дипперов" СНС АД не изменилась при равномерном снижении АД в дневные и ночные часы. Переход 2 "дипперов" в "овер-дипперы" был связан с более выраженным снижением ночного АД, однако в течение всех суток значения АД не достигали границ гипотонии (86/48 мм рт. ст.) [34, 35]. У 3 "найт-пикеров" отмечена положительная динамика СНС САД с тенденцией к нормализации СР и СПАД, они перешли в группу "нон-дипперов", однако нагрузка давлением в ночные часы сохранялась повышенной. У большей части (7 больных) "нон-дипперов" СР АД нормализовался, и они перешли в группу "дипперов".
   В целом терапия козааром в дозе 77,5 мг/сут оказывала сопоставимый с комбинированной терапией гизааром в дозе 50/12,5 мг/сут антигипертензивный эффект по АДкл. и среднесуточным величинам САД и ДАД (рис.3), однако для его достижения у большинства больных требовалось увеличение принимаемой дозы лозартана до максимальной, тогда как при комбинированной терапии такой же антигипертензивный эффект достигался на фоне среднетерапевтических доз лозартана с добавлением малой дозы диуретика. Положительным моментом в лечении козааром и гизааром явилось достоверное уменьшение ПАД [см. табл. 1, 2: DПАД (24)=–9,1±2,3/–12,0±2,6, p<0,01/0,001 соответственно] с нормализацией его у 63,3 и 71,4% больных соответственно, исходно имевших его уровень повышенным, поскольку доказано, что больные с ПАД>50 мм рт. ст. имеют более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений и органных поражений [36]. Комбинированная терапия (гизаар) позволила добиться достоверно большего снижения АД и нагрузки давлением в ночные часы (p<0,05), чем терапия козааром (см. рис. 3), что привело к достоверному увеличению СНС АД и нормализации суточного ритма АД у большинства больных, что согласуется с данными Moser [37]. У больных, получавших терапию козааром, несмотря на сопоставимое снижение среднесуточных значений АД, нормализации СНС АД и суточного ритма АД не произошло. Лучший антигипертензивный эффект гизаара в ночные часы объясняется синергизмом действия совместно применяемых препаратов.
   При сопоставимом антигипертензивном эффекте моно- и комбинированной терапии показатели, характеризующие равномерность и длительность антигипертензивного эффекта, были выше в группе комбинированной терапии. Так, коэффициент Т/Р был 86,0% для САД и 81,4% для ДАД в группе козаара и 95,1% для САД и 90,4% для ДАД в группе гизаара, что согласуется с данными других исследований, которые показывают, что коэффициент Т/Р больше при комбинации препаратов, чем у каждого из этих же препаратов в отдельности [24].
   Подытоживая результаты проведенного исследования, можно заключить, что комбинированная терапия фиксированными дозами лозартана с гидрохлортиазидом по сравнению с монотерапией лозартаном обеспечивает более равномерный и длительный антигипертензивный эффект, оказывая многоплановое корригирующее влияние на СПАД в виде снижения нагрузки давлением, уменьшения ПАД и улучшения СР АД, позволяя при этом достичь целевого уровня АД без использования максимальных доз препаратов.
   При анализе динамики лабораторных показателей было выявлено снижение уровня холестерина (ХС) с 6,0±0,3 до 5,6±0,3 ммоль/л (DХС=–0,4±0,1; p<0,05) в группе гизаара. Мы не встретили в литературе данных других авторов, подтверждающих положительное влияние лозартана или фиксированной комбинации лозартана с гидрохлортиазидом на уровень ХС крови. Остальные биохимические показатели крови (калий, натрий, глюкоза, АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин, мочевина, креатинин, триглицериды, мочевая кислота) на фоне терапии обоими препаратами достоверно не изменялись.
   Переносимость козаара и гизаара у всех больных была хорошей, различий по переносимости в группе монотерапии по сравнению с группой комбинированной терапии выявлено не было. Побочные эффекты препаратов и нежелательные явления за 24 нед терапии не отмечены.   

Заключение
   
1. Длительная терапия фиксированной комбинацией лозартана с гидрохлортиазидом в дозе 50/12,5 мг/сут (гизаар) и монотерапия лозартаном в дозе 77,5 мг/сут (козаар) обеспечивает стабильный и равномерный гипотензивный эффект в течение 24 ч и оказывает многоплановое корригирующее влияние на суточный профиль АД: достоверно снижает среднесуточный уровень САД, ДАД, ПАД, нагрузку давлением и не изменяет вариабельность АД.
   2. Монотерапия лозартаном оказывает сходный с комбинированной терапией фиксированными дозами лозартана с гидрохлортиазидом антигипертензивный эффект, однако большинству больных на фоне монотерапии требовался прием максимальной суточной дозы препарата.
   3. Применение комбинированной терапии фиксированными дозами лозартана с гидрохлортиазидом при сопоставимом с монотерапией лозартаном антигипертензивном эффекте позволяет добиться достоверно большего снижения АД ночью, что ведет к уменьшению нагрузки давлением в ночные часы и увеличению СНС АД, позволяя нормализовать СР АД у большинства больных.
   4. Терапия фиксированной комбинацией лозартана с гидрохлортиазидом и монотерапия лозартаном характеризовались хорошей переносимостью. Ни в одной из групп не было отмечено появления побочных эффектов препаратов и нежелательных явлений.   

Литература
1. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Варакин Ю.Я. и др. Диагностика и лечение артериальной гипертонии (Методические рекомендации). М., 1997; С. 95.
2. Chobanian A, Bakris G, Black H et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560–72.
3. Working Group Report. How to diagnose diastolic heart failure. European Study Group on Diastolic Heart Failure 1998.
4. Оганов Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и некоторые влияющие на нее факторы. Кардиология 1994; 4: 80–8.
5. Burt VL, Cutler JA et al. Trends in the prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in the adult US population. Data from the Health examination surveys. 1991. Hypertension 1995; 26: 60–9.
6. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. и др. Суточное мониторирование артериального давления (Методические вопросы). Под ред. Г.Г.Арабидзе и О.Ю.Атькова. М., 1997.
7. Kannel W. Potency of vascular risk factors as the basis for antihypertensive therapy. Framingham study. Europ. Heart J 1992; 13: 34–42.
8. Devereux RB. Theraperutic options in minimizing LVH. Am Heart J 2000; 139: 9–14.
9. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия 2001; Приложение.
10. Guidelines Committee. European Society of Hypertension–European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011–1053.
11. Almazov VA, Shlyakhto EV, Conrady AO et al. Correlation of hypertensive cardiac remodeling: comparision of different antihypertensive therapies. J Hypertens 1999; 17 (3): 194.
12. Mancia G et al. Blood pressure variability: mechanisms and clinical significance. J Cardiovasc. Pharmacol 1990; 16: 1–6.
13. Perloff D, Sokolow M, Cowan R et al. Prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in treated hypertensive patients. J. Hypertens 1991; 9: 33–40.
14. Verdecchia P, Porcelatti C, Schilattci G et al. Ambulatory blood pressure an independent predictor of prognosis in essential hypertension. Hypertension 1994; 24: 793–801.
15. Verdecchia P, Schillaci G, Guerieri M et al. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Circulation 1990; 81: 528–36.
16. Parati O, Omboni B, Di Rienzo M et al. Twenty-four hour blood pressure variability: clinical implications. Kidney International 1992; 41: 24–8.
17. Schmieder et al. Reversal of LVH in essential hypertension: meta-analysis of randomized double-blind studies. JAMA 1996; 275: 1507–13.
18. Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. Prognostic implications of echocardiographically - determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990; 322: 1561–6.
19. Parving HH Microalbuminuria in essential hypertension and diabetes mellitus. J Hypertension 1996; 14: 89–94.
20. Dejong PE, de Zeeuw D. Renoprotective therapy: titration against urinary protein excretion. Lancet 1999; 354: 352–3.
21. Sica DA The importance of the sympathetic nervous system and systolic hypertension in patients with hypertension: benefits in treating patients with increased cardiovascular risk. Blood pressure monitoring 2000; 5: 19–25.
22. Alderman MH. Which antihypertensive drugs first-and why? JAMA 1992; 267: 2786–7.
23. Yamazaki T, Komuro I, Yazaki Y. Role of renin-angiotensin system in cardiac hypertrophy. Am J Cardiol 1999; 83: 53–7.
24. Сидоренко Б.А., Иосава И.К., Киктев В.Г., Преображенский Д.В. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов как новая группа антигипертензивных препаратов. Клиническая фармакология и терапия 1999; 8: 38–45.
25. Weinberg MS, Weinberg AJ, Zappe DH. Effetively targetting the RAAS in cardiovascular and renal disease: rational for using angiotensin II receptor blockers in combination with angiotensin-con6verting enzyme inhibitors. J RAAS. September 2000; 1 (3): 217–33.
26. 1999 Guideliness of the management of mild hypertension: Memorandum from the World Health Organization/International Society of Hypertension Meeting Guidelines Subcommittee. J Hypertens 1999; 17: 151–83.
27. Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Чазова И.Е. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике. Consilium, приложение "Артериальная гипертензия" 2001; 3–14.
28. Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование АД в кардиологии. М., 1998.
29. Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Оценка стабильности эффекта и безопасности антигипертензивной терапии. Клин. фармакол. и тер. 1998; 3: 25–8.
30. Горбунов В.М., Савина Л.В., Метелица В.И., Деев А.Д. Оценка равномерности антигипертензивного эффекта лозартана и каптоприла с помощью 24-часового мониторирования артериального давления. Тер. арх. 2001; 2: 38–43.
31. Fratolla A, Parati G, Cuspidi C et al. Prognostic value of 24-hour pressure variability. J Hypertens 1993; 11: 1133–7.
32. Котовская Ю.В. Варианты суточных ритмов АД при гипертонической болезни и влияние на них ингибитова АПФ фозиноприла, антагониста рецепторов к ангиотензину II лозартана и диуретика индапамида. Дисс. ... канд. мед. наук. М., 1997.
33. Somers V, Dyken M, Mark A et al. Autonomic and hemodynamic responses during sleep in normal and sleep-apneic humans. J Hypertens 1992; 10: 4.
34. Staessen J et al. An epidemiologic approach to ambulatory blood pressure monitoring: the Belgian population study. Blood Pressure Monitoring 1996; 1: 13–26.
35. Staessen JA, Bieniaszewski L, O'Brien et al. Nocturnal blood pressure fall on ambulatory monitoring in a large international database. Hypertens 1997; 29: 30–9.
36. Verdecchia P., Clement D., Fagard R et al. Target-organ damage, morbidity and mortality. Blood Pressure Monitoring. 1999; 4: 303–17.
37. Moser M, Herbert P, Hennekens CR. An overview of the metaanalysis of the hypertension treatment trials. Arch Intern Med 1991; 151: 1277–9.



В начало
/media/consilium/04_01c/24.shtml :: Wednesday, 28-Apr-2004 21:48:14 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster