Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 06/N 1/2004 КАРДИОЛОГИЯ

Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца: поиск оптимальных подходов к лечению (по результатам исследования INVEST)


И.Е.Чазова

РК НПК Минздрава РФ, Москва

Наиболее часто обсуждаемой на страницах не только специализированных изданий, но и в популярной прессе медицинской проблемой является артериальная гипертония (АГ). Это неудивительно, так как данное заболевание относится к числу самых распространенных сердечно-сосудистых болезней и, кроме того, приводит к развитию мозговых инсультов (МИ) и ишемической болезни сердца (ИБС). По данным C.Pepine и соавт. [1], среди обследованных 5000 пациентов с ИБС, наблюдавшихся врачами общей практики, 58% имели АГ.
   К сожалению, охват лечением пациентов с АГ как за рубежом, так и особенно в нашей стране недостаточен и лишь единицы больных с повышенным артериальным давлением (АД) получают адекватную терапию, позволяющую контролировать его на должном уровне. Причин этому множество и одна из основных – несовершенство разработанных подходов к лечению АГ. Если при терапии неосложненных форм этой болезни имеются достаточно четкие алгоритмы назначения гипотензивных препаратов, то подходы к лечению АГ в сочетании с другими заболеваниями, в том числе и сердечно-сосудистыми, не определены. Например, при сочетании АГ с ИБС препаратами выбора согласно рекомендациям должны быть b-блокаторы. В то же время известно, что у пожилых пациентов, которые составляют подавляющее большинство среди больных ИБС, антигипертензивная эффективность этого класса препаратов менее выражена, чем у лиц молодого возраста. Кроме того, при наличии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), нарушений проводимости и других состояниях назначение b-блокаторов ограничено или вовсе противопоказано.
   Антагонисты кальция являются еще одним классом антигипертензивных препаратов, обладающим антиангинальными свойствами. Эквивалентная b-блокаторам антиангинальная эффективность антагонистов кальция, их способность улучшать прогноз и качество жизни были показаны в ряде исследований. Например, в исследовании APSIS было продемонстрировано, что длительное применение верапамила SR в дозе 240 мг 2 раза в сутки не уступает по эффективности беталоку ZOK в дозе 200 мг в плане влияния на смертность, сердечно-сосудистые осложнения и качество жизни у пациентов с ИБС [2]. Завершившиеся в последние годы исследования INSIGHT [3], NORDIL [4], Syst – EUR [5], ALLHAT [6] и др. показали не только высокую антигипертензивную эффективность антагонистов кальция, но и их положительное влияние на сердечно-сосудистую выживаемость и смертность у больных с АГ и, тем самым, развеяли миф о том, что данный класс препаратов может приводить к росту сердечно-сосудистых осложнений при длительном применении. Следует отметить, что лишь часть пациентов, участвовавших в данных исследованиях, имела АГ в сочетании с ИБС, поэтому до последнего времени оставался открытым вопрос о том, может ли быть терапия антагонистами кальция достойной альтернативой лечению b-блокаторами у пациентов ИБС в сочетании с повышенным АД.

Рис. 1. Число дополнительных факторов риска*.

Рис. 2. Титрация дозы.

Рис. 3. Динамика АД на фоне лечения.

Рис. 4. Число пациентов, принимающих различное количество лекарств.

Рис. 5. Выжившие, не имеющие ИМ и МИ.

Рис. 6. Первичный и вторичные исходы (Unadjusted Ralative Risk and 95% Cis).

 

Рис. 7. Первичный исход в подгруппах пациентов.(Unadjusted Ralative Risk with 95% Cis)

 

Рис. 8. Первичный исход в подгруппах пациентов.(Unadjusted Ralative Risk with 95% Cis)

 

Рис. 9. Исходы у пациентов без СД до начала исследования. (Unadjusted Ralative Risk with 95% Cis)


   Комбинированная терапия АГ сейчас является одним из основных направлений рационального лечения пациентов с АГ. Крупномасштабные исследования показали, что лишь у 30–50% больных с мягкой и умеренной АГ можно добиться целевого снижения АД (менее 140/90 мм рт. ст.) при назначении одного антигипертензивного препарата, в то время как у пациентов с тяжелой степенью болезни, при наличии поражения органов-мишеней, сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ИБС, сахарного диабета (СД), рассчитывать на эффективность монотерапии нельзя.
   В связи с этим в планируемых исследованиях все больше внимания уделяется вопросам сравнительной эффективности и безопасности рациональных антигипертензивных комбинаций у различных категорий пациентов с АГ.
   Результаты недавно завершившегося исследования INVEST (International Verapamil – Trandolapril Study) позволили ответить на ряд поставленных вопросов [7, 8].
   Главной целью исследования INVEST являлась сравнительная оценка терапевтической тактики с применением недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (верапамила SR) и с использованием b-блокаторов (атенолола) в плане влияния на общую смертность, частоту развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и МИ у больных, страдающих ИБС на фоне АГ.
   Вторичной целью исследования было определение влияния различных видов терапии на уровень сердечно-сосудистой смертности, ИМ, МИ, частоту госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями и контроль АД у данного контингента больных. Вскоре после начала исследования было решено изучать также частоту возникновения новых случаев СД. Кроме того, предполагалось оценить влияние лечения на частоту возникновения онкологических заболеваний, болезни Паркинсона, Альцгеймера, аутоиммунных заболеваний, желудочно-кишечных кровотечений.
   В результате проведения данного исследования предполагалось доказать, что оба вида терапии эквивалентны по своей эффективности.
   INVEST было проспективным, рандомизированным исследованием на параллельных группах. Оно начато в сентябре 1997 г. и завершилось в феврале 2003 г. В среднем каждый больной находился под наблюдением 2,7 года.
   Критериями включения в исследование были наличие АГ, которая согласно JNS 6 [9] требует лекарственной терапии, подтвержденная ИБС (наличие ИМ в анамнезе при наличии медицинских документов; выявленные при проведении коронарографии изменения – сужение более 50% как минимум одной основной коронарной артерии, изменения при проведении двух различных нагрузочных тестов или клиника "классической" стенокардии), возраст старше 50 лет.
   В исследование не включали пациентов с нестабильной стенокардией, перенесших ангиопластику, операцию аортокоронарного шунтирования и МИ менее чем за месяц до включения в исследование, пациентов, принимавших b-блокаторы в течение последних 2 нед или лечившихся ими в течение первого года после перенесенного ИМ, при наличии синусовой брадикардии, синдрома слабости синусового узла или атриовентрикулярной блокаде более чем 1-й степени, тяжелой (IV функциональный класс по NYHA) сердечной недостаточности, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, противопоказаний к назначению верапамила.
   Всего в исследовании участвовали 22 576 пациентов, которых наблюдали 862 врача. При этом 17 131 пациент был набран в США, 1872 – на Кубе, 1594 – в Мексике, 841 – в Турции, 452 – в Канаде, 333 – в Венгрии, 183 – в Германии, 134 – в Италии и 36 – в Австралии и Новой Зеландии.
   Пациенты, участвовавшие в исследовании INVEST, относились к группе очень высокого риска. У большинства из них имелось 2 дополнительных факторов риска и более, таких как ожирение, курение, СД, дислипидемия, возраст старше 60 лет, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), перенесенный ИМ (рис. 1).
   Больные были рандомизированы на 2 группы: лечившиеся с применением антагонистов кальция (АКЛ) и те, кому назначался b-блокатор (НАКЛ). Пациенты обеих групп не различались по возрасту, который составил соответственно 66,0±9,7 года и 66,1±9,8 года, соотношению полов – женщин было 51,9 и 52,3% соответственно. Лица, принадлежащие к "белой" расе, также были представлены в одинаковой пропорции – в группе АКЛ 48,5%, в группе НАКЛ 48,3%.
   ИМ в анамнезе был у трети включенных в исследование пациентов, приступы стенокардии – 66,2 и 67,0% соответственно, аортокоронарное шунтирование – 15,2 и 14,7%, баллонная ангиопластика – у 15,2 и 14,7%, МИ в анамнезе – у 5,3 и 5,0%, ГЛЖ была выявлена примерно у 1/5 пациентов, сердечная недостаточность у 5,5 и 5,6% соответственно, СД – почти у трети больных, гиперхолестеринемия – более чем в половине случаев, онкологические заболевания – у 3,5 и 3,3% больных соответственно.
   Помимо основной терапии участвующие в исследовании пациенты принимали следующие лекарства: аспирин и другие дезагреганты – чуть более половины больных, другие нестероидные противовоспалительные препараты – 17,6 и 17,9% соответственно, антидиабетические лекарственные средства – 22,1 и 22,9%, липидснижающие лекарства – 36,8 и 36,6%, нитраты – 35,4 и 36,6%.
   В ходе проведения исследования INVEST предполагалось титрование доз исследуемых препаратов и при необходимости добавление других лекарственных средств для достижения целевого уровня АД – менее 140/90 мм рт. ст., у пациентов с СД и поражением почек за целевые уровни давления принимались значения менее 130/85 мм рт. ст.
   На первой ступени терапии (рис. 2) предусматривали назначение верапамила медленного высвобождения в дозе 240 мг либо атенолола в дозе 50 мг, в дальнейшем, при недостижении целевых уровней АД, к верапамилу добавляли ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) трандолаприл в дозе 2 мг в сутки, а к атенололу – 25 мг гидрохлортиазида. Предусматривалось увеличение дозы используемых препаратов.
   В первой группе назначали фиксированную комбинацию 180 мг верапамила медленного высвобождения и 2 мг трандолаприла (тарка) 2 раза в день, во второй – атенолол с гидрохлортиазидом назначали дважды в день. На четвертой ступени предусматривалось присоединение третьего лекарства – соответственно гидрохлортиазида в дозе 25 мг или 2 мг трандолаприла. Если у пациента имелся СД, поражение почек или сердечная недостаточность, независимо от группы лечения уже на первом этапе терапии назначали ингибитор АПФ трандолаприл.
   На фоне проводимого лечения уровень как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) АД достоверно снизился (рис. 3). При этом, как видно, обе лечебные тактики имели одинаковую антигипертензивную эффективность. Снижение САД через 24 мес от начала наблюдения составило в группе АКЛ 18,7±22,2 мм рт. ст., в группе НАКЛ 19,0±22,6 мм рт. ст.; ДАД снизилось на 10,0±12,4 и 10,2±12,4 мм рт. ст. соответственно. Максимальное снижение как САД, так и ДАД было достигнуто в течение первых 6 мес от начала лечения, в последующем его уровень оставался неизменным. К концу периода наблюдения целевой уровень САД удалось достигнуть у 65% больных в группе АКЛ и 64% в группе НАКЛ, ДАД контролировалось у 88,5 и 88,1% пациентов соответственно.
   Кроме того, на фоне проводимой терапии сократилось число больных с приступами стенокардии. Исходно данный симптом отмечали 66,2% пациентов группы АКЛ и 67% больных из группы НАКЛ, через 24 мес после начала терапии в группе АКЛ стенокардия была зафиксирована лишь у 27,3 и 28,3% соответственно. Интересно отметить, что частота приступов стенокардии на фоне проводимого лечения также снизилась, причем достоверно более выраженное уменьшение частоты ангинозных приступов отмечено в группе АКЛ – с 1,5±2,33 приступа в неделю до 0,77±1,31 приступа в неделю, в то время как в группе НАКЛ – лишь с 1,5±2,43 приступа в неделю до 0,88±1,62 приступа в неделю.
   В то же время следует подчеркнуть, что такого эффекта удалось достигнуть в большинстве случаев только при применении комбинированной терапии.
   Число пациентов, находившихся на монотерапии, в ходе исследования снизилось с 62 до 20%, в то время как принимающих два препарата увеличилось с 28 до 35%, а три – с 10 до 38% (рис. 4).
   Как уже говорилось, основной "конечной точкой" исследования INVEST были случаи общей смерти, а также нефатального ИМ и МИ вместе взятые. Оба лекарственных режима в одинаковой степени влияли на эти показатели (рис. 5).
   Кроме того, терапия, основанная на верапамиле, достоверно не отличалась от лечения b-блокатором атенололом по влиянию на общую смерть, нефатальный ИМ и МИ, анализируемые по отдельности, сердечно-сосудистую смертность и госпитализацию в связи с сердечно-сосудистыми осложнениями (рис. 6).
   Разные лечебные режимы были практически одинаково эффективны в плане снижения риска основных сердечно-сосудистых осложнений во всех категориях больных – более молодых (моложе 70 лет) и более пожилых (старше 70 лет), у женщин и мужчин, представителей неевропейской и европейской расы, граждан США и других государств, без предшествующего ИМ и перенесших его (рис. 7).
   Наличие ГЛЖ и дислипидемии также не делало предпочтительным тот или иной вид терапии. В то же время при сердечной недостаточности эффективность лечения, основанного на b-блокаторе, была выше, а наличие СД, наоборот, способствовало большей эффективности лечения, основанного на верапамиле (рис. 8).
   Анализ развития новых случаев СД выявил значительную разницу при проведении двух видов терапии. Из 8098 пациентов группы АКЛ без признаков СД до начала лечения, у 569 (7,03%) был выявлен СД в ходе проведенного лечения, в то же время из 8078 больных НАКЛ СД развился в 665 (8,23%) случаях.
   Пациенты, находившиеся на терапии, основанной на антагонисте кальция верапамиле, также достоверно реже умирали или заболевали СД по сравнению с теми, у кого в основе лечения был b-блокатор атенолол. Та же тенденция сохранялась при анализе частоты первичной конечной точки вместе со случаями вновь возникшего СД (рис. 9). Было установлено, что применение трандолаприла в группе АКЛ предотвращает развитие СД: назначение препарата в дозе 2 мг в сутки снижает относительный риск его развития на 14%, а в дозе 4 мг в сутки – на 23% по сравнению с пациентами группы НАКЛ, не принимавшими трандолаприл или гидрохлортиазид. В то же время назначение гидрохлортиазида способствовало недостоверному повышению риска развития СД: в группе АКЛ назначение его в дозе 12,5 мг приводило к повышению относительного риска его развития в среднем на 11%, в дозе 25 мг – в среднем на 28%.
   Оба лекарственных режима хорошо переносились пациентами. Новые случаи онкологических заболеваний зарегистрированы у 1,7% больных группы АКЛ и 1,64% пациентов НАКЛ. Болезни Альцгеймера, Паркинсона, желудочно-кишечные кровотечения отмечены менее чем у 1% участвовавших в исследовании, и частота их не различалась достоверно между группами. У пациентов, находившихся на лечении верапамилом и трандолаприлом, чаще, чем в группе атенолола и гидрохлортиазида, отмечались запоры (1,73 к 0,13%) и кашель (1,78 к 1,34%), но реже одышка (0,73 к 1,01%), головокружение (0,43 к 0,62%), брадикардия (0,66 к 1,26%) и сухие хрипы (0,15 к 0,39%).
   Таким образом, исследование INVEST показало одинаковую эффективность терапии, основанной на применении верапамила SR с трандолаприлом и атенолола с гидрохлортиазидом, на общую смертность, несмертельный ИМ и МИ вместе взятые. Кроме того, оба лекарственных режима были близки в плане влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность, ИМ, МИ, анализируемые по отдельности, а также контроль АД. В то же время у пациентов с недостаточностью кровообращения более эффективной в плане влияния на сердечно-сосудистые осложнения и прогноз была комбинация b-блокатора и диуретика. Достоверные различия были выявлены в плане влияния на частоту ангинозных приступов и риск возникновения новых случаев СД: очевидные преимущества имела комбинация недигидропиридинового антагониста кальция и ингибитора АПФ. В настоящее время очевидно, что ингибиторы АПФ обладают антиатеросклеротическим и защищающим миокард действием. Это показано не только экспериментальными работами, но и подтверждено такими крупномасштабными исследованиями, как HOPE [10], EUROPA [11].
   В последнем было продемонстрировано достоверное (на 20%) снижение относительного риска наступления первичной конечной точки (сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ и остановки сердца) у больных стабильной ИБС и относительно низким риском осложнений на фоне терапии ингибитором АПФ периндоприлом по сравнению с плацебо.
   В исследовании INVEST также была продемонстрирована способность ингибитора АПФ трандолаприла в сочетании с верапамилом SR влиять на течение ИБС у пациентов с АГ.
   Не было неожиданным и то, что комбинация антагониста кальция и ингибитора АПФ имела заметные преимущества в плане влияния на частоту возникновения СД по сравнению с комбинацией b-блокатора и мочегонного.
   Метаболическая нейтральность комбинации трандолаприла с верапамилом в форме замедленного высвобождения у пациентов с СД и АГ была показана в исследовании M. Schneider и соавт. [12]. В том же исследовании было выявлено усиление инсулинорезистентности, которая определялась одним из наиболее точных методов – методом минимальной модели Bergman при назначении комбинации атенолола с хлорталидоном.
   В исследовании PROCOPA, в котором участвовали пациенты с первичным заболеванием почек, уровнем белка в моче более 1 г в день и АД выше 130/85 мм рт. ст., было установлено, что назначение трандолаприла в виде монотерапии или в сочетании с верапамилом достоверно уменьшало протеинурию [13]. Результаты исследования ALLHAT [6] показали, что применение мочегонного препарата хлорталидона сопровождается развитием СД в 3,8% случаев, в то время как лечение антагонистом кальция амлодипином – в 1,3%. Назначение атенолола, по данным исследования LIFE [14], сопровождалось достоверно более высоким риском развития СД по сравнению с лечением антагонистом рецепторов ангиотензина II лозартаном – на 25%.
   Следует подчеркнуть, что на монотерапии антагонистом кальция или b-блокатором к концу исследования оставались лишь единицы из включенных в исследование больных, что еще раз подчеркивает необходимость назначения двух антигипертензивных препаратов и более для достижения целевых уровней АД. Очевидно, в ближайшее время будут анализироваться эффективность и безопасность не отдельных антигипертензивных препаратов, а их сочетаний. В этом плане INVEST открывает новую страницу в доказательной медицине, так как в этом исследовании проводился анализ в первую очередь комбинации ингибитора АПФ с недигидропиридиновым антагонистом кальция и b-блокатора с диуретиком. Очевидно, должно пройти время, чтобы можно было в полной мере осознать значение исследования INVEST в клинической практике. Пожалуй, наиболее четко оно сформулировано руководителем данного проекта проф. Pepine: "До сегодняшнего дня врачи при лечении больных, страдающих одновременно АГ и ИБС, как правило, прибегали к b-блокаторам. Представленные итоговые материалы исследования INVEST обеспечивают для врачей новый альтернативный подход к лечению этой категории больных, относящихся к группе повышенного риска".   

Литература
1. Pepine CJ, Abrams J, Marks RG et al. For the TIDES Investigators. Characteristics of a contemporary population with angina pectoris. Am J Cardiol 1994; 74: 225–31.
2. Rehnqvist N, Hiemdahl A, Billing E et al. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS). Eur Heart J 1996; 17: 76–81.
3. Brown M, Palmer CR, Castaigne A et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double- blinded treatment with a long – acting calcium – channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366–72.
4. Hansson L, Hender T, Lund-Johansen P et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and
b-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359–65.
5. Staessen JA, Fagard R, Thijs L et al. Randomised double – blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension/Lancet 1997; 350: 757–64.
6. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high – risk hypertensive patients randomized to angiotensin – converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981–97.
7. Pepine CJ, Handberg-Thurmond E, Marks P et al. Rationale and design of the International Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST): an internet – based randomized trial in coronary artery disease patients with hypertension. JACC 1998; 32: 1228–37.
8. Pepine CJ, Handberg E, Cooper-De Hoff R et al. A calcium antagonist vs a non – calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. JAMA 2003; 290: 2805–16.
9. The sixth report of the Joint National committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch Int Med 1997; 157: 2413–46.
10. Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Effects of an angiotensin – converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high – risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Eng J Med 2000; 342: 145–53.
11. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double – blind, placebo – controlled, multicenter trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 1–6.
12. Schneider M, Lerch M, Papiri M et al. Metabolic neutrality of combined verapamil – trandolapril treatment in contrast to
b-blocker – low – dose chlortalidone treatment in hypertensive type 2 diabetes. J Hypert 1996; 14: 669–77.
13. The PROCOPA Study Group. Dissociation between blood pressure reduction and fall in proteinuria in primary renal disease: a randomized double – blind trial. J. Hypert. 2002; 20: 729–37.
14. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovacular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.



В начало
/media/consilium/04_01c/30.shtml :: Wednesday, 28-Apr-2004 21:48:15 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster