Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 06/N 1/2004 КАРДИОЛОГИЯ

Что лежит в основе эффективности лечения периндоприлом больных ишемической болезнью сердца – небольшое снижение артериального давления или нечто большее? Итоги и перспективы исследования EUROPA


В.Н.Хирманов

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова

Завершено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Его результаты опубликованы в журнале Lancet (N 9386 за 2003 г.) [1] и впервые обсуждены на съезде Европейского общества кардиологов в сентябре прошедшего года.
   Это новое крупное международное исследование имеет большое значение для развития многих аспектов клинической и теоретической кардиологии. Один из них – причина достоверных преимуществ нового подхода к лечению больных ишемической болезнью сердца – представляется актуальным для обсуждения. Но прежде необходимо кратко сформулировать основные положения исследования EUROPA.
   Цель исследования. Как это следует из названия проекта, цель состояла в решении вопроса о том, эффективно ли применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) периндоприла (хорошо известного отечественным врачам под названием "Престариум") для лечения больных со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС), не осложненной сердечной недостаточностью.
   Критерии эффективности лечения. Первичной конечной точкой анализа был комбинированный показатель – суммарный параметр риска смерти от причин, связанных с болезнями кровообращения, возникновения несмертельного инфаркта миокарда или остановки сердца с последующей успешной реанимацией.
   Вторичными конечными точками послужили:
   • комбинированный показатель смертности от любых причин, частоты нефатальных инфарктов миокарда, госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, а также остановок сердца с успешной реанимацией;
   • комбинированный показатель смертности от сердечно-сосудистых причин и частоты несмертельных инфарктов миокарда, а также
   • частота отдельных перечисленных исходов ИБС,
   • частота реваскуляризаций (аортокоронарное шунтирование или катетерная ангиопластика)
   • частота инсультов и, наконец,
   • частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.
   Характеристика наблюдавшихся больных. В исследование были включены более 12 тыс. больных ИБС, одну половину из которых (основная группа) лечили периндоприлом (8 мг в день однократно), а другую (контрольную группу) – плацебо. Больных наблюдали в среднем 4,2 года.
   Что представляли собой эти две совершенно идентичные группы больных к моменту их включения в исследование? Средний возраст составлял около 60 лет, значительно преобладали мужчины (около 85%), большинство из них уже перенесли инфаркт миокарда (около 65%), а около 2/3 – катетерную коронарную ангиопластику или аортокоронарное шунтирование. Примерно у такой же части больных при коронарографии выявлены значимые стенозы коронарной артерии (>70% диаметра). Примерно 23% пациентов в обеих группах имели документированные с помощью ЭКГ, эхокардиографии или сцинтиграфии миокарда положительные результаты нагрузочных тестов. Впрочем, они явились единственным критерием включения больных в исследование лишь в 5% случаев.

Рис. 1. Динамика возникновения основных первичных конечных проявлений ИБС (ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания, ОИМ – острый инфаркт миокарда, ОК – остановка кровообращения) [1].

Рис. 2. Сравнение показателей, характеризующих исходы заболевания при применении периндоприла и плацебо (НС – нестабильная стенокардия) [1].


   В то же время ИБС не была осложнена сердечной недостаточностью и не имела выраженных проявлений, которые следовало бы рассматривать как показания к реваскуляризации сердца. Более того, к моменту включения в исследование у 81% больных стенокардия отсутствовала вовсе. Лишь у 2% больных она соответствовала III–IV функциональному классу по критериям Канадского общества кардиологов. Диабетом страдали 12–13% больных. В прошлом инсульты или транзиторные атаки ишемии головного мозга перенесли лишь около 3% наблюдавшихся больных. Артериальную гипертензию (артериальное давление выше 160/95 мм рт. ст.), мягкую или умеренную, имели чуть более чем 1/4 больных. Больных с тяжелой артериальной гипертензией (выше180/110 мм рт. ст.) или артериальной гипотензией в исследование не включали, равно как и пациентов с почечной недостаточностью.
   На протяжении последнего времени (месяца или более) пациенты не получали ИАПФ. В то же время более 90% из них получали антиагреганты, более половины – гиполипидемическую терапию, около 2/3 – b-адреноблокаторы, менее трети – антагонисты кальциевых каналов, около 43% – нитраты, менее 10% – диуретики.
   Итак, в исследование EUROPA были включены больные с явными проявлениями ИБС, протекавшей стабильно, не осложненной тяжелой кардиальной или сопутствующей патологией. Больные исходно и в рамках данного исследования получали вполне адекватное, по современным представлениям, лекарственное лечение. Кроме того, многие из них были подвергнуты реваскуляризации сердца. В абсолютном большинстве случаев лечение обеспечивало купирование стенокардии или по меньшей мере ее минимальную выраженность.
   
Предстояло решить, может ли лечение периндоприлом дать в этих случаях дополнительный лечебный эффект? Решение подобной терапевтической задачи в рамках масштабного проекта можно считать уникальным. Наиболее близкий прототип – исследование HOPE [2]. Однако оно отличается от исследования ЕUROPA клиническим профилем вошедших в него больных. У них лишь в 80% случаев имелись проявления ИБС, в то же время исходный уровень сердечно-сосудистого риска был существенно выше, значительно чаще имелись осложнения (сердечная недостаточность) и сопутствующие заболевания (сахарный диабет), при которых лечение ИАПФ, как это уже теперь известно, обеспечивает хороший результат. Наконец, в исследовании EUROPA включены больные, которые получали более активное лечение ИБС (чаще использовались b-адреноблокаторы, аспирин и гиполипидемические средства, реваскуляризации), следовательно, резервных возможностей оставалось меньше.
   Основные результаты исследования. Лечение периндоприлом сопровождалось значительным снижением показателя первичной конечной точки – относительный риск возникновения включенных в него исходов ИБС снизился на 20% (р=0,0003). Это начало проявляться к концу первого года и постепенно нарастало на протяжении всего дальнейшего срока наблюдения за больными (рис. 1).
   Преимущество терапии периндоприлом было отчетливым в разнообразных подгруппах больных: у мужчин и женщин; у пациентов разного возраста; у перенесших инфаркт миокарда; у страдавших сахарным диабетом или артериальной гипертензией; у получавших по поводу основного заболевания те или иные виды лечения.
   У больных, лечившихся периндоприлом, по сравнению с контрольной группой произошло улучшение показателей вторичных конечных точек. Снизился комбинированный показатель общей смертности, частоты нефатальных инфарктов, госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, а также остановок сердца.
   В основной группе была значительно меньше частота инфарктов миокарда – смертельных и несмертельных, сумма частоты случаев инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых болезней. Улучшились показатели ряда других вторичных конечных точек (рис. 2).
   Итак, следует признать эффективность терапии периндоприлом больных со стабильной, неосложненной и, видимо, наиболее частой разновидностью ИБС. Это выражается в снижении вероятности смерти от сердечно-сосудистых осложнений, развитии остановок кровообращения, возникновении острого коронарного синдрома, в частности инфарктов миокарда, сердечной недостаточности, по сравнению с теми случаями, когда подобное лечение не проводилось.
   Оценка основных результатов исследования EUROPA с точки зрения достигнутой степени снижения артериального давления (АД). При лечении периндоприлом в дозе 8 мг в сутки наблюдали снижение АД в среднем на 5/2 мм рт. ст. При сопоставлении дозы и гипотензивного эффекта, пожалуй, было бы справедливо заметить, что доза лекарства немаленькая, а снижение АД небольшое. Впрочем, необходимо уточнить ряд важных обстоятельств.
   Артериальной гипертензией (мягкой или умеренной), по критериям, принятым в момент выполнения исследования, страдало лишь чуть более 1/4 больных. Фактически же на фоне исходно проводившейся терапии, включавшей гипотензивные средства, АД исходно составляло в среднем 137/82 мм рт. ст. Оно снизилось при лечении периндоприлом до 128/78 мм рт. ст.
   По критериям, принятым в 2003 г., исходный уровень АД можно охарактеризовать как предгипертензивный (7-й доклад Объединенного национального комитета США по профилактике, распознаванию и лечению артериальной гипертензии, 2003) [3] или как повышение в пределах нормы (Руководство по ведению больных с артериальной гипертензией Европейского общества специалистов по проблемам артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов, 2003) [4], а достигнутый уровень – как вполне нормальный. Итак, снижение уровня АД было небольшим, но достаточным для нормализации. В то же время неполная коррекция АД по результатам предшествующей терапии означает повышенный риск смертности по сравнению с общей популяцией [5].
   С другой стороны, при лечении данной дозой периндоприла больных ИБС с невысоким, более того, в большинстве случаев с нормальным АД при условиях, соблюдавшихся в исследовании EUROPA, артериальная гипотензия развивалась редко. Это важно с той точки зрения, что слишком низкое АД у больных, получающих антигипертензивное лечение, особенно перенесших инфаркт миокарда, прогностически неблагоприятно – сопряжено с увеличенным риском смерти, вызванной как сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и любыми причинами, вместе взятыми [6].
   Как оценить достигнутый при лечении больных периндоприлом гипотензивный эффект в отношении снижения заболеваемости и смертности? Можно было предполагать, что такая степень снижения давления вызовет меньший эффект. Так, снижение с помощью лекарств диастолического давления на 2 мм рт. ст. уменьшает вероятность обострений ИБС на 6%, по данным Фрамингемского исследования [7], и на 10% уменьшает вероятность возникновения инфаркта миокарда, по данным метаанализа девяти проспективных наблюдений [8].
   В то же время равное снижение АД при применении периндоприла (исследование EUROPA) сопровождалось уменьшением частоты нефатальных инфарктов миокарда на 22%, а всех форм инфаркта миокарда на 24%. Речь идет о более чем двукратном различии в частоте. Косвенные сравнения грешат ненадежностью. И все же трудно не согласиться с мнением авторов исследования EUROPA о том, что "снижение рисков, отмеченное при лечении периндоприлом, не связано с его антигипертензивным действием, по крайней мере отчасти" [9].
   Могут ли способствовать лечению больных ИБС плейотропные эффекты периндоприла? Комментируя успешные результаты исследования EUROPA, авторы указывают на то, что при лечении больных ИБС, вероятно, происходит непосредственное подавление периндоприлом механизмов прогрессии атеросклероза – основного патологического процесса:
   • снижение активности ренин-ангиотензиновой системы в ткани сосудов, что означает уменьшение локальной продукции атерогенных (окисленных, модифицированных) липопротеидов;
   • подавление процессов сосудистого воспаления (атрибута атеросклероза);
   • уменьшение пролиферации гладкой мускулатуры артерий (благоприятно в отношении стабилизации атером);
   • ослабление избыточной адгезивности эндотелия, ослабление секреции им ингибитора тканевого активатора плазминогена (антитромботический эффект) и увеличение секреции окиси азота, т.е. улучшение функций эндотелия, играющего ключевую роль в атерогенезе/антиатерогенезе, тромбозе/фибринолизе.
   Все эти многообразные (плейотропные) глубинные свойства ИАПФ вполне убедительно доказаны в экспериментальных условиях [10–17], но пока лишь частично подтверждены в клинических испытаниях [1, 18]. Между тем в рамках проекта EUROPA начато выполнение четырех дополнительных фрагментов [1, 9, 20].
   PERSPECTIVE (количественная ангиографическая и ультразвуковая оценка процессов, происходящих внутри коронарных артерий при лечении периндоприлом),
   PERFECT (анализ зависящей от функции эндотелия регуляции тонуса артерий при лечении):
   PERSUADE (изучение особенностей поражения артерий при сочетании ИБС и сахарного диабета),
   наконец, предстоит сравнение генетического полиморфизма у больных с различной чувствительностью к терапии ИАПФ и разными темпами прогрессирования ИБС.
   Сегодня, вероятно, невозможно дать точные и окончательные ответы на вопросы, сформулированные в заглавиях этой статьи и ее последнего раздела. Однако ответить на них помогут дополнительные подисследования в рамках исследования EUROPA, результаты которых мы получим в ближайшем будущем.

Литература
1. Fox KM. EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators/Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362 (9386): 782–8.
2. Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342 (3): 1451–3.
3. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 289 (19): 2560–72.
4. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee/2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21 (6): 1011–53.
5. Benetos A, Thomas F, Bean KE, Guize L. Why cardiovascular mortality is higher in treated hypertensives versus subjects of the same age, in the general population. J Hypertens 2003; 21 (9): 1635–40.
6. Boutitie F, Gueyffier F, Pocock S et al. INDANA Project Steering Committee. INdividual Data ANalysis of Antihypertensive intervention. J-shaped relationship between blood pressure and mortality in hypertensive patients: new insights from a meta-analysis of individual-patient data. Ann Intern Med 2002; 136 (6): 438–48.
7. Candido R, Jandeleit-Dahm KA, Cao Z et al. Prevention of accelerated atherosclerosis by angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 2002; 106 (2): 246–53.
8. Cook NR, Cohen J, Hebert PR et al. Implications of small reductions in diastolic blood pressure for primary prevention. Arch Intern Med 1995; 155 (7): 701–9.
9. MacMahon S, Peto R, Cutler J et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990; 335 (8692): 765–74.
10. Britten MB, Zeiher AM, Schachinger V. Clinical importance of coronary endothelial vasodilator dysfunction and therapeutic options. J Intern Med 1999; 245 (4): 315–27.
11. Brown NJ, Agirbasli MA, Williams GH et al. Effect of activation and inhibition of the renin-angiotensin system on plasma PAI-1. Hypertension 1998; 32 (6): 1225–32.
12. Dzau VJ, Bernstein K, Celermajer D et al.
13. Hornig B, Kohler C, Drexler H. Role of bradykinin in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in humans. Circulation 1997; 95 (5): 1115–8.
14. Lazar H, Lonn E, Luscher T et al. Pathophysiologic and therapeutic importance of tissue ACE: a consensus report. Cardiovasc Drugs Ther 2002; 16 (2): 149–60.
15. Marui N, Offermann MK, Swerlick R et al. Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) gene transcription and expression are regulated through an antioxidant-sensitive mechanism in human vascular endothelial cells. J Clin Invest 1993; 92 (4): 1866–74.
16. Matsumoto K, Morishita R, Moriguchi A et al. Inhibition of neointima by angiotensin-converting enzyme inhibitor in porcine coronary artery balloon-injury model. Hypertension 2001; 37 (2): 270–4.
17. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II regulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells: a potential link between the renin-angiotensin system and thrombosis. J Clin Invest 1995; 95 (3): 995–1001.
18. Bartels GL, Van den Heuvel AFM, Van Veldhuisen DJ, Van der Ent M, Remme WJ. Acute anti-ischemic effects of perindoprilat in men with coronary artery disease and their relation with left ventricular function. Am J Cardiol 1999; 83 (3): 332–6.
19. Gomma AH, Fox KM, on behalf of the EUROPA Investigators / The EUROPA trial: design, baseline demography and status of the substudies. Cardiovasc Drugs Ther 2001; 15 (2): 169–79.
20. Scientific Committee of the PERTINENT Sub-Study, EUROPA-PERTINENT Investigators/PERTINENT–perindopril-thrombosis, inflammation, endothelial dysfunction and neurohormonal activation trial: a sub-study of the EUROPA study. Cardiovasc Drugs Ther 2003; 17 (1): 83–91.



В начало
/media/consilium/04_01c/34.shtml :: Wednesday, 28-Apr-2004 21:48:16 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster