Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 06/N 1/2004 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких


С.Н.Авдеев

НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире [1]. ХОБЛ определяют как заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока, которое не полностью обратимо; ограничение воздушного потока обычно прогрессирует и связано с патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы [1]. Легочная гипертензия (ЛГ) и ее прямое следствие – хроническое легочное сердце – являются наиболее частыми и прогностически неблагоприятными осложнениями ХОБЛ [2]. В многоцентровом проспективном исследовании, проведенном в странах Европы, было показано, что легочное сердце занимает второе место в структуре общей смертности больных ХОБЛ, уступая лишь дыхательной недостаточности [3].
   Критерием наличия ЛГ при хронических заболеваниях легких является повышение среднего давления в легочной артерии (Рра) в условиях покоя выше 20 мм рт. ст. (в норме данный показатель находится в пределах 9–16 мм рт. ст.) [4, 5]. Кроме ЛГ, очень популярным понятием является cor pulmonale – легочное сердце. Комитет экспертов ВОЗ предложил следующее определение: "Cor pulmonale – …гипертрофия правого желудочка, являющаяся следствием заболеваний, нарушающих функцию и структуру легких…" [6]. Однако данное патологоанатомическое определение было дано около 40 лет назад и в настоящее время не совсем удобно для использования в клинической практике, поэтому некоторые эксперты предлагают отождествлять понятия "легочная гипертензия" и "cor pulmonale" [7] и использовать такое определение: “Cor pulmonale – легочная артериальная гипертензия, являющаяся следствием заболеваний, нарушающих функцию и/или структуру легких; легочная артериальная гипертензия приводит к развитию гипертрофии и дилатации правого желудочка и со временем может привести к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности” [8].   

Распространенность ЛГ у больных ХОБЛ
   
Точная распространенность ЛГ у больных ХОБЛ неизвестна, так как исследования с использованием надежных методов оценки давления в легочной артерии (катетеризация) в большой выборке ХОБЛ никогда не проводились. По данным аутопсийных исследований, признаки гипертрофии правого желудочка (ПЖ) встречают у 40% всех больных, умерших от ХОБЛ [7]. В клинических исследованиях, включавших относительно небольшое число больных, были получены сходные данные: при использовании прямых методов оценки давления Рра выше 20 мм рт. ст. в покое выявлено у 35% больных ХОБЛ тяжелого течения [2]. Распространенность ЛГ и легочного сердца зависит от степени тяжести функциональных изменений заболевания, при значениях показателя объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) ниже 600 мл частота развития легочного сердца приближается к 70% [16].
   Согласно традиционным представлениям больных ХОБЛ условно можно разделить на две большие группы: "синие отечники" (бронхитический тип) и "розовые пыхтельщики" (эмфизематозный тип). Считалось, что развитие ЛГ характерно для "синих отечников" [9], однако недавние исследования показали неожиданно высокую частоту ЛГ у больных с эмфиземой. В исследовании S.Sharf и соавт., включавшем 120 больных с тяжелой эмфиземой (средние ОФВ1 – 27% от должных; РаО2 – 66 мм рт. ст.), доля больных с Рра>20 мм рт. ст. в покое составила 91% [10].   

Прогностическое значение ЛГ для больных ХОБЛ
   
ЛГ является одним из важнейших факторов неблагоприятного прогноза больных ХОБЛ. В многочисленных исследованиях была показана отрицательная прогностическая значимость таких факторов, как дисфункция ПЖ, Рра и легочное сосудистое сопротивление (PVR). В исследовании B.Burrows и соавт. в ходе 7-летнего наблюдения за 50 больными ХОБЛ показано, что PVR являлось одним из наиболее сильных факторов-предикторов выживаемости больных, ни один из пациентов с уровнем PVR выше 550 дин/с/см5 не жил более 3 лет [11]. По совокупным данным, полученным на основании нескольких долгосрочных исследований, летальность больных ХОБЛ тесно связана со степенью ЛГ: при уровне Рра 20–30 мм рт. ст. 4–5-летняя выживаемость пациентов составляет 70–90%, при значениях Рра 30–50 мм рт. ст. – 30%, а при тяжелой ЛГ (Рра более 50 мм рт. ст.) 5-летняя выживаемость больных практически равна нулю [5].
   Уровень давления в ЛГ является не только фактором прогноза, но и фактором-предиктором госпитализации больных ХОБЛ. В недавно проведенном исследовании R.Kessler и соавт., включавшем 64 больных ХОБЛ, повышение Рра в покое более 18 мм рт. ст. оказалось наиболее сильным независимым фактором риска госпитализации больных – относительный риск (ОР) = 2,0; 95% ДИ: 1,3–3,1 (p=0,001) [88] (рис. 1). Важным значением показанной закономерности является возможность выявления группы наиболее уязвимых больных, нуждающихся в проведении агрессивной терапии, т.е. активная коррекция ЛГ у больных ХОБЛ может значительно улучшить их функциональных статус и снизить частоту госпитализации в стационар.   

Механизмы ЛГ при ХОБЛ
   
Система малого круга кровообращения характеризуется малым сопротивлением и высокой податливостью (комплаенсом), поэтому для какого-нибудь значимого повышения Рра у здорового индивидуума необходимо повышение сердечного выброса не менее чем в 2,5 раза [12]. Значительное повышение давления в артериях малого круга происходит только при развитии выраженных изменений легочных сосудов. У больных ХОБЛ легкой-средней тяжести Рра и PVR могут быть в пределах нормальных значений или слегка повышены в покое, однако обычно увеличиваются во время физической нагрузки. По мере прогрессирования заболевания Рра и PVR становятся повышенными и в покое и еще более возрастают при физической нагрузке.
   Причиной развития и становления ЛГ у больных ХОБЛ, как правило, является не один фактор, а комбинация нескольких факторов, оказывающих активное или пассивное влияние на легочную гемодинамику [4] (рис. 2).
   Основной причиной ЛГ является артериальная гипоксемия. Впервые роль альвеолярной гипоксии в развитии легочной вазоконстрикции была показана в 1946 г. U.Von Euler и G.Lijestrand [13]. В нескольких исследованиях была доказана обратная зависимость между тяжестью ЛГ и степенью артериальной гипоксемии, кроме того, прогрессирование гипоксемии у больных хроническими заболеваниями легких почти всегда сопровождается нарастанием ЛГ [14] (рис. 3). Альвеолярная гипоксия вызывает легочную вазоконстрикцию посредством прямых и непрямых механизмов. Прямой эффект гипоксии связан с развитием деполяризации гладкомышечных клеток сосудов и их сокращением [5]. В настоящее время доказано, что к деполяризации гладкомышечных клеток и легочной вазоконстрикции приводит изменение функции калиевых каналов клеточных мембран. Непрямым механизмом гипоксической легочной вазоконстрикции является воздействие на стенку сосудов эндогенных медиаторов, таких как лейкотриены, гистамин, серотонин, ангиотензин II и катехоламины [4]. Все данные медиаторы относятся к вазоконстрикторам, и их продукция значительно повышается в условиях гипоксии.
   Другие нарушения газообмена, такие как гиперкапния (повышение РаСО2) и ацидоз, также приводят к развитию ЛГ, предполагается, что в основе повышения давления в ЛА в данном случае лежит не прямая вазоконстрикция, а повышение сердечного выброса [16].
   В последние годы активно обсуждается роль дисфункции эндотелия легочных сосудов при ЛГ различного генеза [17]. Хроническая гипоксемия приводит к повреждению сосудистого эндотелия, что сопровождается снижением продукции эндогенных релаксирующих факторов, в том числе простациклина (PGI2), простагландина E2 (PGE2) и оксида азота (NO). Особое значение в генезе ЛГ у больных ХОБЛ придается недостаточности высвобождения NO. Cинтез эндогенного NO регулируется NO-синтазой, которая постоянно экспрессируется на эндотелиальных клетках (eNOS). Гипоксемия приводит к нарушению продукции и высвобождению NO [18]. Дисфункция эндотелия легочных сосудов у больных ХОБЛ может быть связана не только с хронической гипоксемией, но и с воспалением. R.Zieche и соавт. показали, что хроническое воспаление приводит к значительному снижению экспрессии eNOS и, следовательно, продукции NO [19].
   Развитие хронической ЛГ у больных ХОБЛ практически всегда ассоциировано с развитием структурных изменений сосудистого русла – ремоделированием легочных сосудов, характеризующимся пролиферацией медии, миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток в интиму, фиброэластозом интимы, утолщением адвентиции [16, 20] (рис. 4). Однако ремоделирование легочных артерий встречается не только при далеко зашедших стадиях ХОБЛ, но и у больных на ранних этапах развития заболевания [21]. К другим структурным факторам, ведущим к развитию ЛГ при ХОБЛ, относятся сокращение площади капиллярного русла, сопровождающее деструкцию паренхимы легких, что характерно для эмфиземы; компрессия легочных сосудов в результате выраженной легочной гиперинфляции (эффект создания зон Веста II), что также наблюдается при тяжелой эмфиземе [22].
   Полицитемия, являющаяся следствием хронической артериальной гипоксемии, также является независимым от гипоксемии фактором, вызывающим повышение Рра и PVR у больных ХОБЛ [23]. Полицитемия приводит к увеличению вязкости крови, кроме того, полицитемия является фактором риска развития тромбоэмболий, что также ведет к повышению Рра и PVR [4]. Еще одним механизмом повышения PVR при полицитемии является ее ингибиторное действие на эндотелий-зависимую релаксацию сосудов в ответ на ацетилхолин [24]. Данный эффект связан со способностью высоких концентраций гемоглобина к связыванию NO (scavenge effect) в легочном кровотоке, что в свою очередь усиливает гипоксическую легочную вазоконстрикцию.
   Необходимо обратить внимание еще на одну причину ЛГ у больных с обструктивными заболеваниями дыхательных путей: высокая амплитуда отрицательного инспираторного внутригрудного давления имеет выраженные гемодинамические последствия, в том числе и повышение давления в ЛА [25].   

Обследование больных ХОБЛ с ЛГ
   Клиническое обследование
   Клинические признаки и симптомы ЛГ у больных ХОБЛ характеризуются довольно низкой чувствительностью, что связано с превалирующей картиной основного заболевания [16]. Например, прогрессирование одышки при физической нагрузке может быть как следствием нарастания бронхиальной обструкции и гиперинфляции, так и снижения транспорта кислорода вследствие нарушения функции правого желудочка. Расширение яремных вен и гепатомегалия могут быть как отражением ПЖ-недостаточности, так и следствием легочной гиперинфляции, которая затрудняет венозный возврат к сердцу и вызывает смещение печени вниз. Кроме того, легочная гиперинфляция значительно затрудняет аускультацию сердца как вследствие ухудшения акустической проводимости, так и из-за ротации сердца кзади [26].
   Периферические отеки являются классическим признаком cor pulmonale, однако у больных ХОБЛ они часто возникают вследствие других причин: гипоальбуминемии, гиперкапнии, активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон [27].
   Возможными аускультативными находками при ЛГ у больных ХОБЛ могут быть акцент пульмонального компонента второго тона, клик легочного выброса, расщепление второго тона, шум недостаточности легочного клапана (высокотональный, decrescendo, голодиастолический) и шум трикуспидальной недостаточности (систолический decrescendo или голосистолический), интенсивность обоих шумов усиливается во время вдоха [28].
   У больных с тяжелой ЛГ возможно изменение пульса – ослабление и ускорение вследствие низкого сердечного выброса и появление парадоксального пульса (снижение систолического артериального давления более 10 мм рт. ст. во время фазы вдоха). У терминальных больных ХОБЛ с ЛГ могут наблюдаться классические признаки ПЖ-недостаточности: гепатомегалия, периферические отеки, асцит [26].
   Рентгенография грудной клетки
   
Одним из наиболее надежных рентгенологических признаков ЛГ у больных ХОБЛ является увеличение диаметра правой нисходящей легочной артерии более 16 мм (на прямом снимке). В исследовании R.Matthay и соавт. было показано, что данный признак присутствовал у 43 из 48 больных ХОБЛ с ЛГ (чувствительность 98%) [29]. Увеличение размеров корней легкого и периферическая олигоэмия также являются признаками ЛГ. Другими признаками ЛГ при ХОБЛ могут быть кардиомегалия, увеличение кардиоторакального отношения более 0,5, исчезновение ретростернального пространства (на боковом снимке), однако данные признаки обнаруживают достаточно редко, в основном при выраженной ЛГ [16].
   Электрокардиография
   
Электрокардиографические (ЭКГ) признаки ЛГ при ХОБЛ обычно не имеют такого значения, как при других формах ЛГ, что связано с относительно невысоким повышением Ppa и влиянием легочной гиперинфляции на позиционные изменения сердца. К основным ЭКГ-критериям ЛГ относятся: 1) поворот электрической оси сердца более 110° (при отсутствии блокады правой ножки пучка Гиса); 2) R < S в отведении V6; 3) амплитуда зубца Р более 0,20 mV в отведениях II, III, aVF и поворот электрической оси зубца Р более 90°; 4) блокада (чаще неполная) правой ножки пучка Гиса; 5) признак S1S2S3; 6) признак S1Q3; 7) низкий вольтаж QRS [30–31]. Некоторые из данных признаков могут иметь важное прогностическое значение. В исследовании R.Incalzi и соавт., в котором проводилось наблюдение за 263 больными ХОБЛ в течение 13 лет, было показано, что такие ЭКГ-признаки, как перегрузка правого предсердия и признак S1S2S3, являются сильными предикторами летальности больных (отношение риска – ОР – 1,58; 95% ДИ: 1,15–2,18 и ОР 1,81; 95% ДИ: 1,22–2,69, соответственно) [30].
   Эхокардиография
   
Эхокардиография (ЭхоКГ) является одним из наиболее информативных неинвазивных методов оценки давления в легочной артерии, кроме того, ЭхоКГ позволяет оценить размеры камер и толщину стенок сердца, сократительную и насосную функцию миокарда, динамику и форму внутрисердечных потоков [32]. Легочная гиперинфляция, являющаяся постоянным спутником больных ХОБЛ, часто затрудняет четкую визуализацию структур сердца и суживает "окно" ЭхоКГ. Используя М-режим, о ЛГ можно говорить при наличии таких признаков, как замедление открытия клапана легочной артерии, его среднесистолическое закрытие и повышение соотношения времени выброса ПЖ к общему времени выброса [33].
   Двухмерная ЭхоКГ позволяет судить о выраженности гипертрофии ПЖ, при толщине свободной стенки ПЖ более 10 мм говорят о его значительной гипертрофии, что обычно встречается у больных с хроническим cor pulmonale (в норме данный показатель меньше 4 мм, при острой ЛГ возможно увеличение толщины стенки ПЖ до 6–8 мм) [34]. О дилатации ПЖ лучше всего судить по увеличению отношения площади ПЖ к площади левого желудочка (предпочтительнее из апикальной 4-камерной позиции), при величине данного отношения 0,6–1,0 говорят о легкой дилатации ПЖ, при величине более 1,0 – о выраженной дилатации [34]. Двухмерная ЭхоКГ позволяет оценить кинетику межжелудочковой перегородки – парадоксальное систолическое движение при выраженной ЛГ, что наряду со снижением легочного венозного притока приводит к нарушению изометрического расслабления левого желудочка [35].
   При помощи импульсно-волнового Допплера можно измерить Pра, для чего оценивается поток через клапан легочной артерии, обычно используется формула, предложенная A.Kitabatake и соавт.: Log10(Pра) = – 2,8 ґ (AT/ET) + 2,4, где AT – время ускорения потока в выносящем тракте ПЖ, ET – время выброса (или время изгнания крови из ПЖ) [36] (рис. 5). Величина Рра, полученная при помощи данного метода, у больных ХОБЛ хорошо коррелирует с данными инвазивного обследования (R= –0,82; p<0,001) [37], а возможность получения надежного сигнала с клапана легочной артерии во время импульсно-волновой ДопплерКГ превышает 90% [38].
   Определение максимального систолического давления в легочной артерии (PAPs) проводится при помощи постоянно-волнового Допплера, по скорости струи трикуспидальной регургитации (модифицированное уравнение Bernoulli): PAPs = 4 ґ Vmax2 + RAP, где Vmax – скорость потока трикуспидальной регургитации, RAP – давление в правом предсердии [39] (рис. 6). Визуализация транстрикуспидального потока у больных ХОБЛ более сложна по сравнению с транспульмональным потоком, в ранних исследованиях возможность определения PAPs с помощью данного метода у больных ХОБЛ составляла всего 30% [40], однако в настоящее время благодаря более современной технике измерение транстрикуспидального градиента можно выполнить более чем у 75% больных ХОБЛ [41]. Корреляция между PAPs, измеренным с помощью постоянно-волнового Допплера и прямых методов, у больных ХОБЛ в среднем составляет 0,7 [40], однако в абсолютных цифрах ошибка обычно составляет 5–9 мм рт. ст., причем чаще неинвазивный метод занижает истинные цифры PAPs [32].
   Давление в правом предсердии (RAP) можно оценить по величине инспираторного коллапса нижней полой вены (НПВ) по методу, предложенному B.Kirshir и соавт.: RAP=20 мм рт. ст. – при экспираторном диаметре НПВ > 2 см и инспираторном коллапсе < 50%; RAP=10 мм рт. ст. – при экспираторном диаметре НПВ < 2 см и инспираторном коллапсе < 50%; RAP=5 мм рт. ст. – при экспираторном диаметре НПВ < 2 см и инспираторном коллапсе >50% [42].
   Магнитно-резонансная томография
   
Магнитно-резонансная томография (МРТ) является относительно новым методом диагностики ЛГ. МРТ позволяет достаточно точно оценить толщину стенки и объем полости ПЖ, фракцию выброса ПЖ [43]. По данным S.Kruger и соавт., диаметр правой легочной артерии, измеренной при МРТ, более 28 мм является высокоспецифичным признаком ЛГ [44]. Также показана высокая корреляция (R=0,89) МРТ-индекса гипертрофии ПЖ и Рра у больных ХОБЛ [45]. Однако метод МРТ довольно дорог и доступен лишь в специализированных центрах.
   Радионуклидная вентрикулография
   
Радионуклидная вентрикулография (РВГ) является неинвазивным, хорошо воспроизводимым методом оценки фракции выброса (ФВ) ПЖ [46]. Несмотря на то что РВГ в настоящее время рассматривается как "идеальный метод" для оценки ФВ ПЖ [16], само значение показателя ФВ ПЖ при ЛГ довольно дискутабельно [8]. ФВ ПЖ считается сниженной при значениях менее 40–45%, однако данный показатель не является хорошим индексом функции ПЖ, так как является зависимым от постнагрузки, т.е. снижается при повышении Рра и PVR [47]. Таким образом, наблюдающееся снижение ФВ ПЖ у больных с ЛГ является отражением повышения постнагрузки, а не "истинным" маркером дисфункции ПЖ.
   Катетеризация легочной артерии
   Катетеризация правых отделов сердца и легочной артерии является методом "золотого стандарта" при постановке диагноза ЛГ [48]. "Прямой" метод позволяет с наибольшей точностью измерить давление в правом предсердии и ПЖ, легочной артерии, окклюзионное давление в легочной артерии, рассчитать сердечный выброс (чаще используется метод термодилюции, реже – метод Фика), PVR, определить уровень оксигенации смешанной венозной крови (PvO2 и SvO2). Данный метод позволяет оценить тяжесть ЛГ и дисфункции ПЖ, а также используется для оценки эффективности вазодилататоров (обычно острые пробы). В силу достаточной инвазивности процедуры катетеризация легочной артерии больным ХОБЛ с ЛГ проводится только по определенным показаниям: тяжелая ЛГ (Рра, по данным неинвазивных методов, более 50 мм рт. ст.), частые эпизоды недостаточности ПЖ, тяжелое обострение ХОБЛ, сопровождающееся гипотонией и шоком, а также предоперационная подготовка больных к хирургической редукции легочного объема или трансплантации легких [21].
   В настоящее время появились специальные катетеры, оснащенные микроманометрами, не требующие коррекции "уровня нуля" внешнего трансдьюсера и позволяющие проводить постоянный мониторинг давления в ЛГ у больных в течение суток [49]. Данный метод был недавно опробован у больных ХОБЛ с ЛГ – оказалось, что физические нагрузки, даже рутинная дневная активность больных, и сон приводят к очень выраженному повышению Рра (около 60 мм рт. ст.) и создают значимую гемодинамическую нагрузку на ПЖ [49].   

Методы терапии ЛГ
   
Медикаментозная терапия при вторичных ЛГ должна быть направлена прежде всего на терапию основного заболевания, т.е. в данном случае у больных ХОБЛ необходимо использовать в полном объеме все средства для максимального улучшения бронхиальной проходимости, контроля за воспалением дыхательных путей и оптимизации показателей газообмена. К числу основных препаратов для терапии больных ХОБЛ относятся антихолинергические препараты, b2-агонисты, теофиллин, ингаляционные глюкокортикостероиды, при развитии инфекционных обострений заболевания используются антибиотики [50]. Интересно отметить, что b2-агонисты и теофиллин кроме бронхорасширяющего эффекта обладают также умеренным действием на сосуды малого круга кровообращения, т.е. способны снизить Рра и PVR, а также увеличить ФВ ПЖ у больных ХОБЛ [51].   

Вазодилататоры
   
Предпринималось множество попыток найти оптимальный вазодилататор, снижающий ЛГ у пациентов с ХОБЛ. Для этой цели предлагалось использовать блокаторы кальциевых каналов, празозин, нитраты и гидралазин [51]. Несмотря на то что в некоторых краткосрочных исследованиях была показана способность данных препаратов улучшать показатели легочной гемодинамики, данных об их положительном действии в течение длительного времени (более 6 мес) практически нет. Кроме того, серьезные побочные эффекты вазодилататоров ограничивают их использование у больных ХОБЛ: основным побочным эффектом является усугубление артериальной гипоксемии, связанной с дилатацией легочных сосудов в плохо перфузируемых зонах легких; все вазодилататоры неселективны, вследствие чего воздействуют как на легочное, так и на системное кровообращение, вызывая в итоге системную гипотензию и тахикардию.
   Например, в ряде исследований показана способность нифедипина приводить к снижению Рра и повышению сердечного выброса у больных ХОБЛ с ЛГ как в покое, так и при физических нагрузках [52]. Однако нифедипин усиливает перфузию плохо вентилируемых регионов легких, что ведет к ухудшению вентиляционно-перфузионных (VA/Q) соотношений, и снижению РаО2, т.е. наблюдается подавление гипоксической легочной вазоконстрикции [53]. Кроме того, благоприятного действия антагонистов кальция на параметры легочной гемодинамики не наблюдалось при длительной терапии (недели-месяцы) больных ХОБЛ с ЛГ [54].
   Аналогичная ситуация имеет место и при назначении нитратов: острые пробы демонстрируют умеренное снижение Рра и PVR, которое сопровождается ухудшением газообмена [55], а длительные исследования – отсутствие положительного эффекта препаратов на легочную гемодинамику [51].
   Данные об эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) довольно противоречивы. С одной стороны, есть данные о том, что на фоне терапии ИАПФ наблюдается снижение Рра и PVR и повышение сердечного выброса [56]. С другой стороны, эффективность ИАПФ у больных ХОБЛ не была подтверждена в длительных плацебо-контролируемых исследованиях [57]. Возможным объяснением такого противоречия является недавно открытый полиморфизм гена АПФ у больных ХОБЛ, описано три подтипа гена АПФ: DD, II, ID [58]. H.Kanazawa и соавт. показали, что назначение каптоприла приводит к более выраженному снижению Рра и PVR и концентрации лактата крови у больных ХОБЛ с субтипами гена АПФ II и ID, в то время как у больных с субтипом DD каптоприл не приводит к какому-нибудь значимому положительному эффекту [59]. Таким образом, определение полиморфизма гена АПФ может в будущем помочь в подборе эффективной терапии ЛГ больных ХОБЛ.   

Сердечные гликозиды и мочегонные
   
Эффективность сердечных гликозидов у больных ХОБЛ и легочным сердцем была показана только при наличии сочетанной патологии левого желудочка [60], сердечные гликозиды могут также быть полезны при развитии мерцательной аритмии [61]. У больных ХОБЛ в условиях гипоксемии и приема b2-агонистов риск развития дигиталисной интоксикации может быть повышен.
   Уменьшение внутрисосудистого объема жидкости может привести к улучшению легочной гемодинамики, газообмена и клинических симптомов у больных ХОБЛ с ЛГ и легочным сердцем. Для этих целей обычно используют терапию диуретиками. Диуретики следует назначать осторожно, с небольших доз, так как при развитии ПЖ-недостаточности сердечный выброс больше зависит от преднагрузки и, следовательно, чрезмерное сокращение внутрисосудистого объема жидкости может привести к уменьшению объема наполнения ПЖ и снижению сердечного выброса, а также к повышению вязкости крови [16]. Простым методом для оценки внутрисосудистого объема может быть контроль концентрации мочевины и креатинина в крови. Стабильные значения данных параметров говорят о сохранности перфузии почек и других органов. С другой стороны, ухудшение этих показателей требует сокращения терапии диуретиками. Другим серьезным побочным эффектом мочегонной терапии является метаболический алкалоз, который у больных ХОБЛ с дыхательной недостаточностью может приводить к угнетению активности дыхательного центра и ухудшению показателей газообмена [62].
   Флеботомия
   
Флеботомия (кровопускание) также является эффективным методом для уменьшения объема внутрисосудистой жидкости и вязкости крови. Флеботомия может привести к снижению давления в легочной артерии, повышению толерантности больных к физическим нагрузкам, улучшению газообмена и улучшению нейропсихического статуса больных [63]. Показанием к проведению флеботомии является повышение гематокрита выше 65–70%, целью процедуры является снижение этого показателя до уровня ниже 50% [62].
   Кислородотерапия
   
Альвеолярная гипоксия играет главную роль в развитии ЛГ у больных, поэтому коррекция гипоксии с помощью кислорода является наиболее патофизиологически обоснованным методом терапии ЛГ. В отличие от некоторых неотложных состояний (обострение ХОБЛ, травма, пневмония, отек легких) использование кислорода у больных с хронической гипоксемией должно быть постоянным, длительным и, как правило, проводиться в домашних условиях, поэтому такая форма терапии называется длительной кислородотерапией (ДКТ). ДКТ на сегодняшний день является единственным методом терапии, способным снизить летальность при ХОБЛ [64]. Первые результаты о благоприятном влиянии ДКТ на выживаемость больных с легочным сердцем были получены в начале 70-х годов, когда T.Neff и A.Petty представили данные о том, что наряду со снижением давления в легочной артерии, гематокрита и отеков у больных ХОБЛ отмечается достоверное снижение летальности по сравнению с группой "исторического" контроля [65]. В дальнейшем эти данные были подтверждены в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [66, 67].
   В настоящее время наиболее вероятными причинами благоприятного влияния ДКТ на выживаемость больных с хронической дыхательной недостаточностью являются следующие гипотезы (не исключающие друг друга!) [51]:
   1. Кислородотерапия повышает содержание кислорода в артериальной крови, приводя к увеличению доставки О2 к сердцу, головному мозгу и другим жизненно важным органам.
   2. Кислородотерапия уменьшает легочную вазоконстрикцию (снижает Ppa и PVR), вследствие чего повышается ударный объем и сердечный выброс, уменьшается почечная вазоконстрикция и возрастает почечная экскреция натрия.
   Доказательством второй гипотезы является способность ДКТ вызывать обратное развитие или предотвращение прогрессирования ЛГ у больных ХОБЛ, что также было убедительно показано в нескольких клинических исследованиях. В исследовании MRC Trial у пациентов контрольной группы было отмечено повышение Рра в среднем на 2,8 мм рт. ст. в год, в то время как у больных, получавших терапию О2, повышения Рра не наблюдалось [66]. По данным небольшого проспективного исследования Е.Weitzenblum и соавт., контролировавших физиологические эффекты ДКТ у 24 больных ХОБЛ в течение 12–120 мес, ежегодное снижение Рра на фоне ДКТ составляет – 1,3±4,5 мм рт. ст. [68].
   Длительная домашняя вентиляция легких
   Как уже подчеркивалось ранее, гипоксемия является главной, не единственной причиной развития ЛГ у больных ХОБЛ. Важное значение имеют также такие нарушения газообмена, как гиперкапния и респираторный ацидоз. Гиперкапния является маркером снижения вентиляционного резерва при терминальных стадиях легочных заболеваний и также является отрицательным прогностическим фактором для больных ХОБЛ [66]. Уменьшение гиперкапнии наряду с коррекцией гипоксемии может быть более эффективной мерой снижения ЛГ и, возможно, может также улучшить выживаемость пациентов. В большинстве случаев ДКТ не приводит к нарастанию гиперкапнии, однако и не ведет и к снижению РаСО2 [69]. Тем не менее у ряда больных ХОБЛ кислородотерапия может приводить к нарастанию гиперкапнии, особенно во время сна [70]. Ночная гиперкапния изменяет чувствительность дыхательного центра к СО2 (ресеттинг), приводя к более высокому уровню РаСО2 и в дневное время, что имеет негативные последствия для функции сердца, головного мозга и дыхательных мышц. Дисфункция дыхательной мускулатуры в сочетании с высокой резистивной, эластичной и пороговой нагрузкой на аппарат дыхания еще более усугубляет гиперкапнию у больных ХОБЛ, таким образом развивается "порочный цикл", разорвать который может только проведение респираторной поддержки (вентиляции легких) [71]. Кроме уменьшения гиперкапнии и коррекции респираторного ацидоза респираторная поддержка имеет еще одно преимущество перед ДКТ – снижение амплитуды отрицательного внутригрудного давления, которое также приводит к повышению Рра у больных с обструктивными заболеваниями легких [25].
   Учитывая, что в основе функциональных изменений у больных ХОБЛ лежат необратимые структурные изменения, респираторная поддержка, как и в случае с ДКТ, должна проводиться длительно, на постоянной основе, в домашних условиях. Длительная домашняя вентиляция легких (ДДВЛ) – метод долговременной респираторной поддержки больных со стабильным течением хронической дыхательной недостаточности и не нуждающихся в интенсивной терапии.

Рис. 1. Кривые вероятности госпитализации больных ХОБЛ в зависимости от значения Рра (R.Kessler и соавт., 1999).




Рис. 2. Патогенез ЛГ при ХОБЛ (W.Hida и соавт., 2002).



Рис. 3. Изменение РаО2 и Рра у больных ХОБЛ во время обострения и после разрешения обострения – среднее РаО2 увеличилось от 38 до 53 мм рт. ст., а среднее Рра уменьшилось от 44 до 27 мм рт. ст. (E.Weitzenblum, 2003).


Рис. 4. ХОБЛ. Ветвь легочной артерии (артериола): гиперплазия интимы, умеренно выраженная гипертрофия медии. Окраска гематоксилином и эозином. Ґ 200. (Препарат любезно предоставлен проф. А.Л.Черняевым.)



Рис. 5. Определение среднего Pра при помощи импульсно-волнового Допплера по потоку через клапан легочной артерии. AT – время ускорения потока в выносящем тракте правого желудочка, RVET – время изгнания крови из ПЖ, PEP – предэжекционный период (слева – больной без ЛГ, справа – больной с ЛГ).




Рис. 6. Определение максимального PAPs при помощи постоянно-волнового Допплера по скорости струи трикуспидальной регургитации: слева – больной без ЛГ (расчетная PAPs = 25 мм рт. ст.), справа – больной с ЛГ (расчетная PAPs = 80 мм рт. ст.).



   Влияние вентиляции легких на параметры легочной гемодинамики было показано как при краткосрочных, так и при длительных наблюдениях. В исследовании J.Thorens и соавт. неинвазивная респираторная поддержка в течение 7 дней приводила к снижению Рра от 34±12 до 21±15 мм рт. ст. (р<0,05) [43]. В исследовании B.Schonhofer и соавт. при проведении ДДВЛ в течение 1 года у 20 больных с cor pulmonale было также выявлено значительное снижение Рра от 33±10 до 26±6 мм рт. ст., p<0,01) [72].
   NO
   
NO является одним из важнейших медиаторов многих физиологических и патофизиологических процессов в большинстве систем организма: сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, иммунной, пищеварительной и мочеполовой. NO регулирует тонус, проницаемость и структуру сосудов, тонус гладких мышц внутренних органов, процессы воспаления и иммунной защиты [73]. Эмпирически доноры NO используются в медицине более века (W.Murrell использовал нитроглицерин для лечения стенокардии в 1879 г.) [74], и только в последние 15 лет стала более ясной роль собственно NO.
   Впервые ингаляционный NO для терапии ЛГ был использован в 1991 г. J.Pepke-Zaba и соавт. [75]. В настоящее время ингаляционная терапия NO широко применяется для лечения больных с острым респираторным дистресс-синдромом, при различных состояниях, сопровождающихся легочной гипертензией, а также при заболеваниях, приводящих к тяжелым нарушениям газообмена. Целью ингаляционной терапии NO при ХОБЛ является снижение давления в сосудах малого круга кровообращения, а также обеспечение адекватного газообмена [76].
   В отличие от системных вазодилататоров ингаляционный NO не только обладает мощным вазодилатирующим эффектом, но и обеспечивает селективное действие на сосуды малого круга, т.е. не действует на системное кровообращение и не вызывает системной гипотензии. Благоприятный гемодинамический эффект ингаляционного NO у больных ХОБЛ с ЛГ был уже продемонстрирован в ряде проведенных исследований. В исследовании Р.Germann и соавт. отмечено снижение Рра и PVR на 17 и 26% [77], в исследовании J.Moinard и соавт. – на 19 и 29% [78], в одном из наших исследований – на 22 и 32% соответственно [79].
   В дополнение к своим гемодинамическим эффектам NO может играть важную роль в предотвращении и обратном развитии ремоделирования легочных сосудов и ПЖ. В работах in vitro была продемонстрирована способность NO регулировать процесс утолщения интимы легочных артерий, включая пролиферацию, миграцию и апоптоз гладкомышечных клеток, а также формирование экстрацеллюлярного матрикса [80].
   Оптимальными дозами ингаляционного NO являются концентрации 2–10 ppm [77, 81], высокие концентрации NO (более 20 ppm) способны вызвать чрезмерную вазодилатацию легочных сосудов и привести к ухудшению VA/Q баланса и гипоксемии. Благоприятный эффект NO на газообмен у больных ХОБЛ показан в исследованиях, в которых данный агент использовался в сочетании с кислородом (т.е. NO + О2 больше увеличивает РаО2 по сравнению с О2) [77, 81]. Полученные результаты позволяют думать о том, что комбинация NO и кислорода у пациентов с ХОБЛ, сочетающейся с ЛГ, может быть серьезной альтернативой традиционной терапии у данной категории пациентов.
   Недавно были получены первые данные о длительном использовании NO в домашних условиях у больных ХОБЛ с ЛГ. В рандомизированном контролируемом исследовании K.Vonbank и соавт. на протяжении 3 мес проведено сравнение эффективности комбинации NO и O2 и монотерапии O2 у 40 больных ХОБЛ тяжелого течения [82]. У больных, получавших комбинацию NO и O2, наблюдали значительные положительные изменения со стороны гемодинамических показателей: снижение Рра от 27,6±4,4 до 20,6±4,9 мм рт. ст. (p<0,001), повышение сердечного выброса от 5,6±1,3 до 6,1±1,0 мм рт. ст. (p=0,025), в то время у больных, получавших монотерапию O2, данные параметры не изменились.
   Хирургическая редукция легочного объема
   
Хирургическая редукция легочного объема (ХРЛО) является паллиативной процедурой, задачей которой является снижение выраженности легочной гиперинфляции у больных с терминальными стадиями ХОБЛ (с преимущественно эмфизематозным вариантом) [83]. Благодаря улучшению механики легких и грудной клетки, позиции дыхательных мышц данная процедура приводит к уменьшению диспноэ, повышению физической толерантности и улучшению качества жизни больных ХОБЛ [83]. ХРЛО может также оказывать положительное действие на состояние легочной гемодинамики. Улучшение функционирования ПЖ после ХРЛО было обнаружено T.Mineo и соавт: по сравнению с предоперационным состоянием, сердечный индекс и ударный объем увеличились как в покое (+ 0,21 л, p<0,01 и + 3,0 мл, p<0,01 соответственно), так и при физической нагрузке (+ 0,90 л, p<0,002 и + 1,0 мл, p<0,002 соответственно), ФВ ПЖ во время физической нагрузки также возросла (+ 20%, p<0,002) [84]. Положительный эффект ХРЛО на функцию ПЖ может быть связан с уменьшением гиперинфляции, что приводит к увеличению венозного притока и улучшению наполнения ПЖ, уменьшению давления вокруг камер сердца и других структур средостения (т.е. уменьшение "эмфизематозной сердечной тампонады") [9], а также снижению амплитуды отрицательного инспираторного внутригрудного давления.
   Новые методы терапии
   В течение последних лет появились несколько перспективных препаратов, эффективность которых уже доказана у больных с первичной ЛГ. К числу таких препаратов относятся аналоги простациклина (илопрост, трепростенил, беропрост), антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан) [85]. Данных об эффективности новых препаратов у больных ХОБЛ с ЛГ в настоящее время нет. Однако некоторые препараты были опробованы при других формах вторичных ЛГ, близких по своему генезу к ЛГ при ХОБЛ. Например, у больных с ЛГ на фоне интерстициального фиброза легких показана высокая эффективность ингаляционной формы стабильного аналога простациклина илопроста [86] и селективного ингибитора фосфодиэстеразы-5 силденафила [85]. Не исключено, что в недалеком будущем данные препараты будут использованы и у больных ХОБЛ. С учетом значительного повышения у больных ХОБЛ уровня эндотелина в крови [87], существуют теоретические предпосылки для использования антагонистов рецепторов эндотелина при ЛГ у данных больных.   

Литература
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Publication Number 2701, April 2001; 1–100.
2. Weitzenblum E, Hirth C, Ducolone A et al. Prognostic value of pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1981; 36: 752–8.
3. Zielinski J, MacNee W, Wedzicha J et al. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure. Monaldi Arch Chest Dis 1997; 52: 43–7.
4. Hida W, Tun Y, Kikuchi Y et al. Pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease: recent advances in pathophysiology and management. Respiration 2002; 7: 3–13.
5. Weitzenblum Е, Demedts M. Treatment of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir Mon 1998, 7: 180–8.
6. World Health Organization. Chronic cor pulmonale: a report of the expert committee. Circulation 1963; 27: 594–8.
7. Fishman AP. State of the art: chronic cor pulmonale. Am Rev Respir Dis 1976; 114: 775–94.
8. Weitzenblum E. Chronic cor pulmonale. Heart 2003; 89: 225–30.
9. Burrows B, Kettel LJ, Niden AH et al. Patterns of cardiovascular dysfunction in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1972; 286: 912–8.
10. Scharf SM, Iqbal M, Keller C et al. Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 314–22.
11. Burrows B, Fletcher CM, Heard BE et al. Clinical types of chronic obstructive lung disease in London and in Chicago: a study of 100 patients. Am Rev Respir Dis 1964; 90: 14–27.
12. Harris P, Heath D. Normal variations in pressure and flow. In: Harris P, Heath D, eds. The Human Pulmonary Circulation. 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone 1986; 149–60.
13. Von Euler U, Lijestrand G. Observations on the pulmonary arterial blood pressure in cat. Acta Physiol Scand 1946; 12: 301–20.
14. Weitzenblum E, Sautegeau A, Ehrrhart M et al. Long-term course of pulmonary arterial pressure in patients with chronic obstructive pulmonary disease Am Rev Respir Rev 1984; 130: 993–8.
15. Bergofsky EH, Holzman S. A study of the mechanisms involved in the pulmonary arterial pressor response to hypoxia. Circ Res 1967; 20: 506–19.
16. MacNee W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease, Part One. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 833–52 and 1158–68.
17. Dinh-Xuan AT, Higenbottam T, Clelland C et al. Impairment of endothelium-dependent pulmonary artery relaxation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1991; 324: 1539–47.
18. Le Cras TD, McMurtry IF. Nitric oxide production in the hypoxic lung. Am J Physiol 2001; 280: L575–L58.
19. Zieche R, Petkov V, Williams J et al. Lipopolysaccharide and interleukin 1 augment the effects of hypoxia and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 12478–83.
20. Cherniaev A, Samsonova M, Avdeev S, Bazarov D. Pulmonary vascular remodeling in COPD versus bronchial asthma. Eur Respir J 2003; 22 (Suppl. 45): 82s.
21. Barbera JA, Peinado VI, Santos S. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Resp J 2003; 21: 892–905.
22. Fessler HE. Heart-lung interactions: applications in the critically ill. Eur Respir J 1997; 10: 226–37.
23. Nakamura A, Kasamatsu N, Hashizume I et al. Effects of hemoglobin on pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular resistance in patients with chronic emphysema. Respiration 2000; 67: 502–6.
24. Defouilloy C, Teiger E, Sediame S et al. Polycythemia impairs vasodilator response to acetylcholine in patients with chronic hypoxemic lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1452–60.
25. Weitzenblum Е, Chaouat А. Hypoxic pulmonary hypertension in man: what minimum daily duration of hypoxaemia is required? Eur Respir J 2001; 18: 251–3.
26. Lee-Chiong TL, Matthay RA. The heart in the stable COPD patient. In: Similowski T, Whitelaw WA, Derenne JP, eds. Clinical Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. New York: Marcel Dekker. 2002; 475–532.
27. Baudouin SV. Oedema and cor pulmonale revisited. Thorax 1997; 52: 401–2.
28. Hill NS. The cardiac exam in lung disease. Clin Chest Med 1987; 8: 273–85.
29. Matthay RA, Schwarz MI, Ellis JH et al. Pulmonary artery hypertension in chronic obstructive pulmonary disease: determination by chest radiography. Invest Radiol 1981; 16: 95–100.
30. Incalzi RA, Fuso L, De Rosa M, et al. Electrocardiographic signs of chronic cor pulmonale: A negative prognostic finding in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 1999; 99: 1600–5.
31. Klinger JR, Hill NS. Right ventricular dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease: evaluation and management. Chest 1991; 99: 715–23.
32. Naeije R, Tobricki A. More on the noninvasive diagnosis of pulmonary hypertension: Doppler echocardiography revisited. Eur Respir J 1995; 8: 1445–9.
33. Matthay RA, Berger HJ. Noninvasive assessment of right and left ventricular function in acute and chronic respiratory failure. Crit Care Med 1983; 11: 329–38.
34. Jardin F, Dubourg O, Bourdarias JP. Echocardiographic pattern of acute cor pulmonale. Chest 1997; 111: 209–17.
35. Louie EK, Rich S, Levitsky S, Brundage BH. Doppler echocardiographic demonstration of the differential effects of right ventricular pressure and volume overload on left ventricular geometry and filling. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 84–90.
36. Kitabatake A, Inoue M, Asao M et al. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed doppler technique. Circulation 1983; 68: 302–9.
37. Burghuber OC, Brunner CH, Scherk P, Weissel M. Pulsed Doppler echocardiography to assess pulmonary artery hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Monaldi Arch Chest Dis 1993; 48: 121–5.
38. Burgess MI, Mogulkoc N, Bright-Thomas RJ et al. Comparison of echocardiographic markers of right ventricular function in determining prognosis in chronic pulmonary disease. J Am Soc Echocardiogr 2002; 15: 633–9.
39. Yock PG, Popp RL. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure by Doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation. Circulation 1984; 70: 657–62.
40. Tramarin R, Torbicki A, Marchandise B et al. Doppler echocardiographic evaluation of pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Heart J 1991; 12: 103–11.
41. Higham MA, Dawson D, Joshi J et al. Utility of echocardiography in assessment of pulmonary hypertension secondary to COPD. Eur Respir J 2001; 17: 350–5.
42. Kirshir B, Himelman RB, Schiller MB. Non-invasive estimation of right atrial pressure estimation from inspiratory collapse of the inferior vena cava. Am J Cardiol 1990; 16: 493–6.
43. Thorens JB, Ritz M, Reynard C et al. Hemodynamic and endocrinological effects of noninvasive mechanical ventilation in respiratory failure. Eur Respir J 1997; 10: 2553–9.
44. Kruger S, Haage P, Hoffmann R et al. Diagnosis of pulmonary arterial hypertension and pulmonary embolism with magnetic resonance angiography. Chest 2001; 120: 1556–61.
45. Saito H, Dambara T, Aiba M et al. Evaluation of cor pulmonale on a modified short-axis section of heart by magnetic resonance imaging. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 1576–81.
46. Gayed I, Boccalandro F, Fang B, Podoloff D. New method for calculating right ventricular ejection fraction using gated myocardial perfusion studies. Clin Nucl Med 2002; 27: 334–8.
47. Brent BN, Berger HJ, Matthay RA et al. Physiologic correlates of right ventricular ejection fraction in chronic obstructive pulmonary disease: a combined radionuclide and hemodynamic study. Am J Cardiol 1982; 50: 255–62.
48. Chemla D, Castelain V, Herve P et al. Haemodynamic evaluation of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2002; 20: 1314–31.
49. Raeside DA, Brown A, Patel KR et al. Ambulatory pulmonary artery pressure monitoring during sleep and exercise in normal individuals and patients with COPD. Thorax 2002; 57: 1050–3.
50. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: S77–S120.
51. Wiedemann, HP, Matthay, RA. Cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease: circulatory pathophysiology and management. Clin Chest Med 1990; 11: 523–39.
52. Muramoto A, Caldwell J, Albert RK et al. Nifedipine dilates the pulmonary vasculature without producing symptomatic systemic hypotension in upright resting and exercising patients with pulmonary hypertension secondary to chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 963–6.
53. Agust_ AGN, Barber_ JA, Roca J et al. Hypoxic pulmonary vasconstriction and gas exchange during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1990; 97: 268–75.
54. Agostoni P, Doria E, Galli C et al. Nifedipine reduces pulmonary pressure and vascular tone during short- but not long-term treatment of pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 120–5.
55. Konietzko N, Schlehe H, Harich B, Matthys H. Effect of isosorbide dinitrate on hemodynamics and respiration of patients with coronary artery disease and of patients with chronic cor pulmonale. Respiration 1975; 32: 368–77.
56. Федорова ТА. Хроническое легочное сердце. В книге: "Хронические обструктивные болезни легких" под ред. Чучалина А.Г. М.: ЗАО "Издательство БИНОМ", СПб: "Невский Диалект", 1998; С. 192–215.
57. Zielinsky J, Hawrylkiewicz I, Goreika D et
al. Сaptopril effects on pulmonary and systemic hemodynamics in chronic cor pulmonale. Chest 1986; 90: 562–5.
58. Kanazawa H, Okamoto T, Hirata K et al. Deletion polymorphism in the angiotensin converting enzyme gene are associated with pulmonary hypertension evoked by exercise challenge in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1235–8.
59. Kanazawa H, Hirata K, Yoshikawa J Effects of captopril administration on pulmonary haemodynamics and tissue oxygenation during exercise in ACE gene subtypes in patients with COPD: a preliminary study. Thorax 2003; 58: 629–31.
60. Mathur PN, Powles ACP, Pugsley SO et al. Effect of digoxin on right ventricular function in severe chronic airflow obstruction. Ann Intern Med 1981; 95: 283–8.
61. Polic S, Rumboldt Z, Dujic Z et al. Role of digoxin in right ventricular failure due to chronic cor pulmonale. Int J Clin Pharmacol Res 1990; 10: 153–62.
62. Salvaterra CG, Rubin LJ. Investigation and management of pulmonary hypertension in obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1414–7.
63. Borst MM, Leschke M, Konig U, Worth H. Repetitive hemodilution in chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension: effects on pulmonary hemodynamics, gas exchange, and exercise capacity. Respiration 1999; 66: 225–32.
64. Crockett AJ, Moss JR, Cranston JM, Alpers JH. Domicilary oxygen for COPD (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 41, 2003. Oxford: Update Software.
65. Neff AL, Petty TA. Long-term continuous oxygen therapy in chronic airway obstruction: mortality in relation to cor pulmonale, hypoxia and hypercapnia. Ann Intern Med 1970; 72: 621–6.
66. Medical Research Council Working Party. Long-term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Lancet 1981; i: 681–6.
67. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group: Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Ann Intern Med 1980; 93: 391–8.
68. Weitzenblum E, Oswald M, Apprill M et al. Evoluation of physiological variables in patients with chronic obstructive pulmonary disease before and during long-term oxygen therapy. Respiration 1991; 58: 126–31.
69. Buyse B, Demedts M. Long-term oxygen treatment with concentrators and liquid oxygens. Acta Clin Belg 1995; 50: 149–57.
70. Goldstein RS, Ramcharan V, Bowes G, McNicholas WT, Bradley D, Phillipson EA. Effect of supplemental nocturnal oxygen on gas exchange in patients with severe obstructive lung disease. N Engl J Med 1984; 310: 425–9.
71. Georgopoulos D, Rossi A, Moxham J. Ventilatory support in COPD. Eur Respir Monogr 1998; 7: 185–208.
72. Schonhofer B, Barchfeld T, Wenzel M, Kohler D. Long-term effects of non-invasive mechanical ventilation on pulmonary haemodynamics in patients with chronic respiratory failure. Thorax 2001; 56: 524–8.
73. Singh S, Evans TW. Nitric oxide, the biological of the decade: fact or fiction? Eur Respir J 1997; 10: 699–707.
74. Adatia I, Wessel DL. Therapeutic use of inchaled nitric oxide. Curr Opin Pediatr 1994; 6: 583–90.
75. Pepke-Zaba J, Morrell NW. Pulmonary hypertension in patients with COPD: NO treatment? Thorax 2003; 58: 289–93.
76. Siddons TE, Asif M, Higenbottam TW. Therapeutic role of nitric oxide in respiratory disease. Medscape 2000; 4 (2), Inc.
77. Germann P, Ziescher R, Leitner C et al. Addition of nitric oxide to oxygen improves cardiopulmonary function in patients with severe COPD. Chest 1998; 114: 29–35.
78. Moinard J, Manier G, Pillet O et al. Effect of inhaled nitric oxide on hemodynamics and V/Q inequalities in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1482–7.
79. Avdeev SN, Tsareva NA, Nekludova GV, Chuchalin AG. Inhaled nitric oxide in patients with acute cor pulmonale due to acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.. Eur Respir J 2003; 22 (Suppl.45): 269s.
80. Gibbons GH: Endothelial function as a determinant of vascular function and structure: A new therapeutic target. Am J Cardiol 1997; 79: 3–8.
81. Yoshida M, Taguchi O, Gabazza EC et al. Combined inhalation of nitric oxide and oxygen in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 526–9.
82. Vonbank K, Ziesche R, Higenbottam TW et al. Controlled prospective randomised trial on the effects on pulmonary haemodynamics of the ambulatory long term use of nitric oxide and oxygen in patients with severe COPD. Thorax 2003; 58: 289–93.
83. Geddes D, Davies M, Koyama H et al. Effect of lung-volume–reduction surgery in patients with severe emphysema. N Engl J Med 2000; 343: 239–45.
84. Mineo TC, Pompeo E, Rogliani P et al. for the Pulmonary Emphysema Research Group. Effect of lung volume reduction surgery for severe emphysema on right ventricular function. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 489–94.
85. Galie N, Manes A, Branzi A. The new clinical trials on pharmacological treatment in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2002; 20: 1037–49.
86. Olschewski H, Ghofrani HA, Walmrath D et al. Inhaled prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension secondary to lung fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 600–7.
87. Roland M, Bhowmik A, Sapsford RJ et al. Sputum and plasma endothelin-1 levels in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2001; 56: 30–5.
88. Kessler R, Faller M, Fourgaut G et al. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 158–64.



В начало
/media/consilium/04_01c/5.shtml :: Wednesday, 28-Apr-2004 21:48:18 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster