Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 2/2004 РЕВМАТОЛОГИЯ

ФАРМАКОТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Перспективы применения ингибиторов циклооксигеназы-2 при остеоартрозе


Е.С.Цветкова, Е.Ю. Панасюк, Н.Г.Иониченок, О.В.Рубцов

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Международное десятилетие изучения костно-мышечных нарушений – глобальная акция, направленная на реализацию основной задачи – улучшение качества жизни пациентов, страдающих хроническими заболеваниями опорно-двигательного аппарата [1].
   Остеоартроз (ОА; по международной классификации – остеоартрит) – самое частое заболевание суставов, клинические проявления которого отмечаются почти у 20% населения земного шара, является одной из основных причин временной нетрудоспособности и инвалидности, уступая только ишемической болезни сердца. Современная ревматология рассматривает остеоартрит как “гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и исходом, приводящими к полной потере хряща и повреждению субхондральной кости, синовиальной оболочки, внутрисуставных связок, суставной капсулы и периартикулярных мышц” [2–4].
   Сложность патогенеза ОА определяется особым строением хрящевой ткани, важнейшая функция которой заключается в адаптации сустава к механической нагрузке и обеспечении движения. Гиалиновый суставной хрящ состоит из соединительнотканного матрикса и клеточных элементов – хондроцитов, которым отводится ключевая роль в поддержании равновесия между синтетическими (анаболическими) и деструктивными (катаболическими) процессами [5]. При возникновении ОА баланс нарушается в сторону преобладания катаболических процессов над анаболическими [6]. Значительную роль при этом играют “провоспалительные” цитокины, прежде всего интерлейкин-1 (ИЛ-1), под воздействием которого хондроциты продуцируют протеолитические ферменты (матриксные металлопротеиназы), вызывающие дегенерацию коллагена и протеогликанов. При ОА происходит гиперпродукция хондроцитами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) – фермента, индуцирующего синтез простагландинов, принимающих участие в развитии воспаления и индуцибельной формы синтетазы оксида азота (фермент, регулирующий образование оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ и вызывающего апоптоз хондроцитов) [7]. О важной роли воспаления в развитии ОА свидетельствуют наличие гиперплазии и мононуклеарной инфильтрации синовиальной оболочки, неотличимой от таковой при ревматоидном артрите; увеличение экспрессии онкопротеинов и фактора транскрипции NF-kB, регулирующего синтез “провоспалительных” медиаторов, определенная связь между стойким повышением уровня СРБ и прогрессированием ОА [8]. Выделение особого типа “воспалительного” ОА [9], для которого характерны стойкая утренняя скованность, стойкий синовит (нередко с выпотом в полость сустава), хроническая (в том числе ночная) боль, умеренной и даже выраженной интенсивности, свидетельствует о необходимости проведения адекватной антивоспалительной терапии.
   Современная концепция механизма действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) заключается в том, что анальгетический и противовоспалительный эффекты препаратов данной группы зависят от ингибиции ЦОГ-2, а развитие побочных реакций определяется подавлением ЦОГ-1 – изоформ ЦОГ, регулирующих “провоспалительные” и “цитопротективные” простагландины [10]. Данная концепция послужила основой для разработки нового класса НПВП, так называемых селективных ингибиторов ЦОГ-2, позволяющих диссоциировать понятие эффективности и безопасности при избирательном подавлении ЦОГ-2.
   В последние годы получены новые факты о роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в норме и патологии, а также о ЦОГ-независимых механизмах эффективности действия НПВП: ингибиция провоспалительных цитокинов; образования супероксидных радикалов оксида азота, фосфолипазы С; фактора транскрипции NF-kB, участвующего в регуляции синтеза провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, что служит дополнительным (пусть пока на уровне эксперимента) обоснованием применения НПВП при ОА [11–13].
   Обосновано предположение, что препараты со “сбалансированной” ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут иметь преимущество перед специфическими ингибиторами ЦОГ-2 (так называемые коксибы), поскольку имеются данные, что в развитии воспаления и боли участвует не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, и установлена физиологическая роль ЦОГ-2-зависимого синтеза простагландинов в заживлении язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта, овуляции, образовании простациклина (PGI2) клетками сосудистого эндотелия (снижение антитромботического эффекта) [14].
   Углубление знаний и накопление клинических данных о механизмах действия НПВП позволили сформировать рабочую классификацию [15] и разделить все существующие НПВП на четыре группы:
   1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты)
   2. Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство “стандартных” НПВП)
   3. Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид)
   4. Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб)
   При назначении НПВП пациентам ОА необходимо учитывать данную классификацию, поскольку основной целью терапии является достижение максимального лечебного эффекта и минимизация частоты и тяжести побочных реакций (ПР), т.е. безопасность лечения, так как хронический характер боли вынуждает пациентов принимать НПВП по существу непрерывно на протяжении всей жизни. Однако даже кратковременный прием НПВП (даже в низких дозах) может приводить к развитию побочных реакций, угрожающих здоровью и жизни больных ОА. Проблема безопасности применения НПВП особенно актуальна для пациентов ОА, которые часто страдают другими болезнями (у 50% больных ОА, в частности, отмечается артериальная гипертензия), и вынуждены принимать различные лекарственные препараты. Необходимо знать, что большинство НПВП обладает способностью повышать артериальное давление, снижая эффективность ингибиторов АПФ и диуретиков, а также усугублять (или выявлять) застойную сердечную недостаточность (ЗСН). Риск обострения ЗСН у пациентов со скрытым течением ЗСН примерно равен риску тяжелых поражений желудочно-кишечного тракта, в связи с чем назначение НПВП отрицательно влияет на выживаемость больных. Следует учесть, что совместный прием НПВП и малых кардиопротективных доз ацетилсалициловой кислоты, с одной стороны, увеличивает риск развития гастропатий, с другой – является необходимым у лиц с поражением сердечно-сосудистой системы (антитромботический эффект) [16, 17]. Поэтому применение НПВП при ОА является сложной и неоднозначной проблемой. При выборе НПВП для лечения больных ОА следует [15] учитывать факторы риска возникновения побочных реакций (пожилой возраст, наличие “язвенного” анамнеза, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, прием непрямых антикоагулянтов и низких доз ацетилсалициловой кислоты), селективность препаратов в отношении ЦОГ-2, совместимость с другими лекарственными средствами и возможное негативное влияние на хрящ (см. таблицу). Единого мнения о воздействии НПВП на гиалиновый хрящ нет. По последним обобщенным данным [18], в исследованиях in vitro, индометацин и салицилат натрия подавляют синтез компонентов матрикса хряща, а мелоксикам и нимесулид увеличивают синтез компонентов матрикса хряща и предотвращают апоптоз хондроцитов. В клинических исследованиях отрицательное влияние на течение ОА подтверждено только для индометацина, в связи с чем он не показан для терапии данного заболевания. Наибольшими негативными свойствами из стандартных НПВП обладает пироксикам, в связи с чем его применение следует максимально ограничить при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов риска ПР. Очень высок риск возникновения тяжелых гастроэнтерологических осложнений у кеторолака триметамина [19], поэтому его применение для уменьшения “хронической” боли нежелательно.
   У пожилых пациентов с ОА с факторами риска возникновения ПР, а также у лиц с сопутствующей патологией препаратами выбора, несомненно, являются ингибиторы ЦОГ-2, которые в настоящее время рекомендованы Американской коллегией ревматологов, Комитетом экспертов Европейской антиревматической лиги для лечения ОА крупных суставов [20, 21].
   К препаратам данной группы относятся нимесулид, применяемый в суточной дозе 200 мг, и проявляющий анальгетическую и антивоспалительную активность, сопоставимую с диклофенаком и пироксикамом. По спектру и частоте ПР (особенно у лиц старше 65 лет при наличии артериальной гипертензии и сердечной недостаточности) препарат близок к группе так называемых коксибов [22]. Первый коксиб, внедренный в клиническую практику, – целекоксиб (в суточной дозе 100–200 мг), обладающий лучшим гастроэнтерологическим профилем переносимости по сравнению с ибупрофеном и диклофенаком, низкой частотой печеночных и почечных ПР [23]. Для снижения риска тромботических осложнений, как следует из опубликованных исследований [9], у пациентов с факторами риска целекоксиб следует сочетать с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты.
   Наиболее широко и разносторонне изученным является первый селективный ингибитор ЦОГ-2 – мелоксикам [24–26].
   Селективность мелоксикама в отношении ЦОГ-2, продемонстрированная с использованием всех существующих экспериментальных методов, сопоставима с коксибами. Мелоксикам используется в клинической практике с 1995 г. Эффективность и безопасность мелоксикама установлены с соблюдением всех современных требований доказательной медицины в более чем 230 клинических исследований длительностью до 1,5 года, в том числе при ОА. Результаты клинических исследований подтверждены данными применения препарата в широкой клинической практике.
   Среди всех препаратов, избирательно подавляющих ЦОГ-2, только мелоксикам рекомендован для лечения ОА, ревматоидного артрита и болезни Бехтерева, и к настоящему времени более 100 млн больных большинства стран мира получают лечение именно этим препаратом. Очень важно, что результаты применения мелоксикама в широкой клинической практике, в том числе у больных с факторами риска возникновения побочных реакций (пожилой возраст, язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки в анамнезе, одновременный прием “кардиопротективных” доз ацетилсалициловой кислоты и др.), подтвердили, что препарат обладает оптимальным соотношением “польза/риск” и его назначение дает фармакоэкономическую выгоду.

Характеристика НПВП, рекомендованных для лечения остеоартроза

Название

Фармакокинетика

Диапазон доз, мг/день

Анальгетический эффект, %

Совместимость с другими препаратами

Кратность приема

начало действия, мин

Т 1/2, ч

Диклофенак

30

1–2

75–150

80–85

[3, 5, 6, 7]*

2–3

Ибупрофен

30

1,2–2,1

1200–2000

60–70

2, 3, 4, 6, 7

3–4

Кетопрофен

   

100–200

75–80

[2, 5, 6]*

2–3

Лорноксикам

 

3–5

8–16

80–85

[2, 3, 4, 5, 6, 7]*

2

Мелоксикам

30–45

20

7,5–15

80–85

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

Однократно

Напроксен

   

500–750

70–80

[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]*

2–3

Нимесулид

   

100–200

80–85

[3, 5]*

1–2

Целекоксиб

120–180

11,2

100–200

80–85

[2]*

1–2

Примечание. * – при совместном использовании необходим клинический и лабораторный мониторинг; 1 – антидепрессанты; 2 – непрямые антикоагулянты; 3 – b-блокаторы; 4 – оральные гипогликемические препараты; 5 – гипотензивные средства; 6 – диуретики; 7 – сердечные гликозиды.

   Фармакокинетические свойства мелоксикама дают возможность принимать препарат 1 раз в день, что способствует соблюдению пациентами режима лечения, особенно при непрерывной терапии тяжелых хронических ревматических заболеваний (РЗ). Мелоксикам может применяться у лиц пожилого возраста, при небольших нарушениях функции почек и печени, так как обладает очень низкой нефро- и гепатотоксичностью. Всасывание и распределение мелоксикама при его сочетанном применении с антацидами, циметидином, дигоксином и фуросемидом не ухудшается, что особенно важно для больных пожилого возраста.
   При проведении метаанализа 10 рандомизированных строго контролируемых исследований у более чем 20 тыс. больных установлено, что терапия мелоксикамом позволяет уменьшить риск возникновения желудочно-кишечных осложнений на 36%, снизить частоту тяжелых поражений (язвы, перфорации, кровотечения) на 48% по сравнению с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном [24].
   Риск возникновения гастроэнтерологических ПР меньше даже у лиц, получающих сочетанную терапию мелоксикамом и кардиопротективными дозами ацетилсалициловой кислоты [25].
   Особый интерес представляют данные, обобщающие результаты применения различных доз мелоксикама у 27 тыс. больных, которые подтверждают, что терапия мелоксикамом (по сравнению со стандартными НПВП) не увеличивает риск развития кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда, ЗСН, артериальная гипертензия) и не обладает нефро- и гепатотоксичностью. Кроме того, в последнее время получены очень интересные данные о возможном кардиопротективном действии мелоксикама у больных с острым коронарным синдромом. Это исследование подтверждает принципиальное отличие мелоксикама от других ингибиторов ЦОГ-2, назначение которых может, по некоторым данным, приводить к увеличению частоты инфаркта миокарда и тромботических осложнений.
   При сравнении частоты тромбоэмболических осложнений (ТЭО) (сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и тромбозов периферических вен) в обычных клинических условиях, когда пациентам с ОА крупных суставов назначали мелоксикам или целекоксиб и в дальнейшем проводили в течение 6 мес мониторинг нежелательных явлений, различий в частоте тромбозов периферических вен и сердечно-сосудистых осложнений не выявлено [27]. Было обнаружено относительное повышение частоты цереброваскулярных ТЭО при приеме целекоксиба по сравнению с мелоксикамом.
   В отличие от других ингибиторов ЦОГ-2 мелоксикам обладает особыми преимуществами. Недавно разработанные парентеральные формы позволяют обоснованно рекомендовать мелоксикам для купирования обострения хронической боли при ОА [26]. При внутримышечном введении обезболивающий и противовоспалительный эффекты проявляются через 30–50 мин и сохраняются как минимум 5–6 ч. При внутримышечном введении любого НПВП необходимо убедиться в хорошей местной и системной переносимости, поскольку последняя не зависит от пути введения. Мелоксикам не вызывает очагового некроза в месте введения, и его внутримышечное введение не приводит к повышению уровня креатинфосфокиназы в отличие от кетопрофена, диклофенака и пироксикама.
   Системные побочные реакции при назначении мелоксикама внутримышечно (15 мг в 1,5 мл) от 3 до 7 дней по частоте и спектру не отличались от плацебо.
   Последовательное, “ступенчатое” назначение мелоксикама внутримышечно, затем per os является эффективной схемой лечения обострения хронической боли при РЗ и может быть альтернативой применения стандартных НПВП.
   Особый аспект безопасного применения мелоксикама – это возможность его назначения при проведении ортопедических операций, так как недавно было установлено, что использование мелоксикама позволяет в среднем снизить кровопотерю на 17% по сравнению с диклофенаком и набуметоном.
   Преимуществом мелоксикама является также отсутствие отрицательного влияния на суставной хрящ, так как в терапевтических концентрациях он не подавляет образование полноценных протеогликанов в отличие от других НПВП, снижает уровень ряда ферментов, разрушающих хрящ, и может рассматриваться как “хондронейтральный” и даже как “хондропротективный” препарат.
   Поскольку лечение ОА является очень сложной, по существу общетерапевтической проблемой, использование мелоксикама представляется реальной перспективой минимизации риска осложнений при сохранении высокой эффективности.   

Литература:
1. Насонова В.А., Халтаев Н.Г. Тер. арх. 2001; 5: 5–7.
2. Osteoarthritis. Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS et al. Oxford Univ. Press, 1988.
3. Felson DT, Lawrence RC et al. Ann Intern Med 2000; 133: 653–46.
4. Creamer P, Hocbberg MC. Lancet 1997; 350: 503–8.
5. Pelletier J-P, Martel-Pelletier J, Howell DS. In Koopman ad. Arthritis and Allied Conditions. A Textbook of Rheumatology. Williams@Wilkins. Baltimore. 1993; 2: 1969–84.
6. Lawrence RC, Helmick CG, Arnet FC et al. Arthritis Rheum 1996; 41: 778–99.
7. Amin AR, Abramson SB. Curr Opin Rheumatol 1998; 10: 263–8.
8. Насонов Е.Л. Consilium medicum 2001; 3 (9): 408–14.
9. Насонова В.А. МРЖ 2002; 10 (6): 302–7.
10. Brooks P, Emery P, Evans JF et al. Rheumatol 1999; 38: 779–88.
11. Dubois RN, Abramson SB, Crofford L et al. FASEBJ 1998; 12: 1063–73.
12. Smith CJ, Zbang Y, Kobold CM et al. Proc Natl Acad Sci 1998; 95: 1313–8.
13. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине) М., 2000.
14. Catella-Lawson F, Reilly MP et al. N Engl J Med 2001; 345: 1809–17.
15. Насонова В.А. МРЖ 2000; 8 (17): 714–7.
16. Ray WA, Stein CM, Hall K et al. Lancet 2002; 359 (Jan 2): 118–23.
17. Whelton A, Fort JG, Puma JA et al. Amer J Therap 2001; 8: 285–95.
18. Ding C. Inflammation 2002; 26 (3): 139–42.
19. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Consilium medicum 2001; 2 (12): 509–14.
20. American Coll. Rheumatol. Subcommittee on OA Guidelines.Recommendations for the medical management of the hip and knee. Arthritis Rheum 2000; 43: 1905–15.
21. Jordan KM, Arden NK et al. Ann Rheum Dis 2003; 62 (12): 1145–55.
22. Bennet A, Villia W. Exp Opin Pharmacotherapy 2000; 1: 277–86.
23. Насонов Е.Л. Рус. мед. журн. 1999; 12: 580–5.
24. Schoenfeld P. Am J Med 1999; 107: 485–545.
25. Degner F, Lanes S et al. Therapeutic roles of selective COX-2 inhibitors. Ed.Vane J.R. and Batting R.M., 2001; part 23: 498–523.
26. Del Tacca M, Calucci R et al. Clin drug invest 2002; 22 (12): 498–523.
27. Layton D, Hughes K et al. Rheumatology 2003; 42: 1–11.



В начало
/media/consilium/04_02/100.shtml :: Sunday, 18-Apr-2004 18:15:08 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster