Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 2/2004 РЕВМАТОЛОГИЯ

Реферат: Новый комбинированный анальгетик –трамадол и парацетамол


Необходимость адекватной аналгезии при острой или хронической боли не вызывает сомнения. Восприятие боли – многофакторный процесс, в котором принимают участие разные нейромедиаторы и рецепторы. В связи с этим, часто сложно добиться полного контроля над болью с помощью только одного анальгетика. Использование двух анальгетиков с взаимодополняющими механизмами действия позволяет усилить обезболивающий эффект и снизить риск побочных эффектов (за счет возможности уменьшения дозы каждого лекарства), а их одновременное применение в составе комбинированного препарата позволяет повысить комплаентность.
   Данный обзор посвящен новому комбинированному анальгетику, содержащему фиксированные дозы трамадола (37,5 мг) и парацетамола (325 мг).

Фармакодинамика
   
Трамадол – синтетический опиоидный анальгетик центрального действия. Представляет собой смесь двух энантиомеров, обладающих разными, но взаимодополняющими механизмами действия. Трамадол стимулирует m-опиоидные рецепторы, а также подавляет обратный захват норадреналина и серотонина в ноцицептивных путях ЦНС. Аффинность трамадола к m-рецепторам значительно ниже (в 600 раз), чем у морфина.
   Основной О-деметилированный метаболит трамадола (М1), образующийся под влиянием фермента CYP 2D6, также обладает обезболивающим эффектом, причем его аффинность к опиоидным рецепторам почти в 200 раз больше, чем у исходного вещества.
   Парацетамол (ацетаминофен) – неопиоидный анальгетик, механизм действия которого окончательно не выяснен. Предполагают, что он обладает центральным действием, подавляя синтез окиси азота и высвобождение простагландина Е2 в ЦНС.
   Парацетамол и трамадол в используемой комбинации доз (1:8,67) обладают синергизмом в отношении обезболивающего действия.

Фармакокинетика
   
Исследования на здоровых лицах не выявили изменений фармакокинетики трамадола и парацетамола при их одновременном однократном пероральном приеме по сравнению с изолированным приемом. Время достижения максимальной концентрации для (+)-трамадола, (-)-трамадола и парацетамола составило 2 ч, 2 и 1 ч, соответственно, а периоды полувыведения – 5,8 ч; 5,2 и 2,8 ч, соответственно. Не отмечено также отклонений в кинетике метаболита трамадола М1.
   При повторном пероральном введении 37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола до достижения их равновесных концентраций биодоступность парацетамола не менялась, тогда как биодоступность трамадола и М1 оказалась несколько меньше, чем при изолированном приеме. Период полувыведения рацемата трамадола при длительном его применении увеличился до 7–9 ч.
   У лиц с дефицитом CYP 2D6 клиренс трамадола снижается, а образование М1 уменьшается почти на 70%. У пациентов с нарушениями функции печени и почек, а также у детей фармакокинетика комбинации трамадола и парацетамола не изучалась. Однако, учитывая фармакокинетические особенности обоих веществ при изолированном приеме, комбинированный препарат не следует назначать лицам с тяжелой печеночной или почечной (клиренс креатинина < 0,6 л/ч) недостаточностью. У лиц с умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 0,6 – 1,8 л/ч) дозировочный интервал должен быть увеличен до 12 ч.   

Терапевтическая эффективность
   Кратковременный прием при хронической боли
   В рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании, результаты которого опубликованы J.C. Silverfield с соавт. (2002 г.), пациентам с остеоартрозом, предъявляющим жалобы на эпизодические обострения суставных болей, несмотря на постоянный прием НПВС или ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), дополнительно в течение 10 сут несколько раз в день назначали трамадол/парацетамол 37,5/325 мг, 75/650 мг или плацебо. Было продемонстрировано, что добавление трамадола/парацетамола достоверно значительно более эффективно, чем плацебо (р<0,001), уменьшает такие боли, в том числе и у пожилых пациентов. Кроме того, у пациентов, принимавших трамадол/парацетамол, значительно и статистически достоверно по сравнению с плацебо улучшились показатели качества жизни, самочувствие и физикальные функциональные показатели (во всех случаях р < 0,05).
   S. Perrot и соавт. в 2002 г. в 10-дневном рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании с титрованием доз продемонстрировали сходную обезболивающую эффективность трамадола (50 мг) и трамадола/парацетамола (37,5/325 мг) у пациентов с подострыми болями в спине.   

Длительное лечение хронической боли
   
В двойном слепом рандомизированном исследовании (W.Mullican и соавт., 2001) пациентам, страдающим хроническими болями в пояснице и/или остеоартрозом, назначался трамадол/парацетамол в таблетках 37,5/325 мг или кодеин/парацетамол в капсулах 30/300 мг в течение 4 нед. Препараты назначались каждые 4–6 часов, до 10 таблеток/капсул в сутки. Различий между обеими комбинациями в анальгетической эффективности выявлено не было. Общий показатель эффективности, оцениваемый по 5-балльной шкале (от 1 – низкая до 5 – отличная), при оценке пациентами оказался одинаков в обеих группах (в среднем 2,9), а при оценке исследователями составил 3 против 2,9 (в группах трамадол/парацетамол и кодеин/парацетамол соответственно).
   Открытое 23-месячное продолжение этого исследования показало, что эффективность трамадола/парацетамола стабильно сохраняется на протяжении всех 2 лет его приема, причем 39% больных и 40% исследователей оценили его эффективность как “очень хорошую” или “отличную”. Необходимая средняя суточная доза (251/2178 мг/день) была значительно ниже максимальной разрешенной дозы.
   Назначение трамадола/парацетамола (максимум до 8 таблеток в сутки) в течение 91 дня пациентам с остеоартрозом дополнительно к терапии ингибиторами ЦОГ-2 (данные опубликованы N.Rosenthal и соавт., 2002) показало, что трамадол/парацетамол вызывает существенно большее уменьшение боли, чем плацебо, согласно показаниям пациентов по визуально-аналоговой шкале (41,5 против 48,3 мм, р = 0,025).
   По результатам того же исследования был сделан вывод, что длительное добавление к терапии трамадола/парацетамола вызывает, по сравнению с плацебо, значительное улучшение качества жизни пациентов (P.Peloso и соавт., 2002)    

Однократное применение при зубной боли
   
В большинстве клинических исследований трамадола/парацетамола обезболивающий эффект оценивался на модели острой зубной боли после экстракции зуба.
   Согласно метаанализу трех крупных исследований, включившему данные по 1197 пациентам (R.A.Medve и соавт., 2001), две таблетки трамадола/парацетамола (суммарная доза – 75/650 мг) обеспечивают у пациентов с зубной болью более быстрое наступление анальгезии и большую ее продолжительность, чем 75 мг одного трамадола. Начало обезболивающего эффекта при приеме трамадола/парацетамола, трамадола и парацетамола составляет в среднем 17, 51 и 18 мин соответственно; показатели длительности обезболивающего эффекта составили 5,03; 2,03 и 3,05 ч соответственно.
   Суммарная анальгетическая эффективность в течение 8 ч, оцениваемая в баллах, для трамадола/парацетамола составила в среднем 12,1 балла, что существенно больше, чем у одного трамадола (6,7 балла) или парацетамола (8,6 балла), во всех случаях р < 0,0001.
   Данные о большей обезболивающей эффективности комбинации трамадола и парацетамола в сравнении с их изолированным приемом подтверждены также в метаанализе данных по 1376 пациентам после экстракции зуба, проведенном J.Edwards и соавт. (2002)
   Согласно результатам рандомизированного двойного слепого исследования, включившего 200 пациентов с зубной болью после экстракции зуба (Fricke J.R. с соавт., 2002), две таблетки трамадола/парацетамола обладают той же анальгетической активностью, что и таблетка гидрокодона/парацетамола 10/650 мг. Оба комбинированных средства в течение 8 ч после приема оказывают обезболивание достоверно большее, чем плацебо (р < 0,05). Среднее время наступления обезболивающего эффекта двух таблеток трамадола/парацетамола было несколько больше, чем у гидрокодона/парацетамола (34 против 25,4 мин); различий же в продолжительности и интенсивности аналгезии не наблюдалось.

Переносимость
   При однократном приеме

   Согласно результатам метаанализа R.A. Medve и соавт. (2001) у пациентов с болями после экстракции зуба переносимость трамадола/парацетамола 75/650 мг сходна с переносимостью трамадола (75 мг). Наблюдавшиеся побочные эффекты были, как правило, преходящими, легкой или умеренной интенсивности. Наиболее часто регистрировались тошнота (23% против 24%), рвота (21 и 21%), головокружение (5 и 5%). При приеме плацебо те же побочные эффекты наблюдались в 16, 10 и 4% случаев, соответственно.
   Согласно данным J.Fricke и соавт. (2002) по результатам исследования на 200 пациентах с болью после экстракции зуба, комбинация трамадола и парацетамола переносилась лучше, чем комбинация гидрокодона и парацетамола: побочные эффекты регистрировали в 34 и 56% случаев соответственно. Тошнота и рвота при приеме одной или двух таблеток трамадола/парацетамола наблюдались приблизительно в 2 раза реже, чем при приеме одной таблетки гидрокодона/парацетамола (10/650 мг), (р < 0.05).
    Метаанализ данных из 7 исследований, проведенный J.Edwards и соавт. (2002) и включивший данные более чем 1300 пациентов с послеоперационной зубной болью продемонстрировал, что побочные эффекты при приеме 75/650 мг трамадола/парацетамола и 75 мг трамадола наблюдались чаще, чем при приеме 650 мг парацетамола или 400 мг ибупрофена (35,8%, 37,1%, 15,9% и 12,1%, соответственно). Наиболее часто при комбинированной терапии отмечались рвота (27% пациентов), тошнота (26%), головная боль (6%), головокружение (4%) и сонливость (1,5%).

При длительном приеме
   
По данным J.Silverfield и соавт. (2002 г.), у пациентов с остеоартрозом при приеме одной-двух таблеток трамадола/парацетамола на протяжении 10 дней наиболее часто отмечались тошнота (17,3%), головокружение (11,7%) и рвота (9,1%). Соответствующие побочные эффекты у реципиентов плацебо наблюдались в 3,6%, 4,5% и 1,8% случаев. Прекратить лечение трамадолом/парацетамолом из-за побочных эффектов были вынуждены 12.7% пациентов. Серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было. В этом же исследовании было отмечено, что частота побочных эффектов значительно меньше при приеме 37,5/325 мг трамадола/парацетамола, чем при приеме 50 мг трамадола (р < 0,01), особенно это касается сухости во рту, запоров, тошноты, рвоты, снижения аппетита, головокружений.
   По данным W.Mullican и соавт. (2001) пациенты, получавшие на протяжении 4 нед 37,5/325 мг трамадола/парацетамола, отмечали запоры и сонливость статистически значимо реже, чем пациенты, получавшие 30/300 мг кодеина/парацетамола. Наиболее типичными (частота і 5%) для обеих групп побочными эффектами были сонливость, тошнота, головокружение, запоры, головная боль, рвота, диарея, сухость во рту, слабость и диспепсия.   

Режим дозирования
   
В Европе комбинированная таблетированная форма трамадол/парацетамол (37,5/325 мг) рекомендуется взрослым и подросткам (старше 12 лет) для симптоматического лечения умеренных и интенсивных болей. В США трамадол/парацетамол рекомендуется для кратковременного лечения острой боли лицам старше 16 лет. Начальная рекомендуемая доза – две таблетки. Максимальная суточная доза – 8 таблеток; интервал между приемами должен быть не менее 6 ч.   
   Итак, комбинация трамадола и парацетамола – эффективный при болях умеренной и высокой интенсивности и хорошо переносимый пациентами анальгетик, что к настоящему времени неоднократно доказано клиническими испытаниями.   

Литература: McClellan K. and Scott L.J. Tramadol/paracetamol. Drugs 2003; 63 (11): 1079–86.
Реф.: Елагин Р.И.



В начало
/media/consilium/04_02/103.shtml :: Sunday, 18-Apr-2004 18:15:08 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster