Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 2/2004 РЕВМАТОЛОГИЯ

Диклофенак натрия при болезнях мягких тканей плечевого пояса


В.А.Насонова

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

При болезнях мягких тканей (М70–М79 МКБ-10) патология плечевого пояса занимает достаточно большое место, поскольку в эту группу включаются поражения плеча (М75) в виде адгезивного капсулита плеча (“замерзшее плечо”, периартрит), синдром сдавления ротатора плеча, а также тендиниты (двуглавой мышцы, кальцифицирующий тендинит плеча) и бурситы. Перечисленные патологические синдромы нередко развиваются внезапно, сопровождаясь не только значительными болями в этой области при движении, но и в покое, а также нарушениями движений собственно в плечевом суставе, а порой и их невозможностью – не только активных, но и пассивных. Необходимо обратить внимание на то, о чем сообщают многие авторы, что в острый период болей в области плечевого пояса не всегда бывает легко отграничить патологию мягких тканей от связанных с изменениями в шейном и верхнегрудном отделах позвоночника, при которых боли могут иррадиировать в область плечевого сустава, плечо, надплечье и, соответственно, определять болевое ограничение подвижности в плечевом суставе [1].
   Особенностью поражения мягких тканей плечевого пояса является возникновение болей (нередко внезапное, острое) в плечелопаточной зоне в связи с профессиональными физическими перегрузками или нагрузками положением плечелопаточной области, что в литературе обозначается как нарушения, связанные с повторными сухожильно-мышечными растяжениями или накапливающимися (кумулятивными) микротравматическими воздействиями. Небезынтересно, что в последней группе среди причин болевого синдрома обращается внимание на значение психоэмоциональных проблем, таких как неудовлетворенность работой или необходимость работы в неудовлетворительной эргономической позе (например, с длительно поднятыми руками или при неудобном повороте туловища). В то же время следует помнить, что описанные локальные перегрузки и микротравмы чаще возникают на фоне врожденных или приобретенных аномалий скелета, гипермобильном синдроме, а также при возрастном изменением мягких тканей [1]. Поэтому не случайно, по мнению Jayson (1997 г.), боли в области плечевого сустава разного генеза отмечаются нередко у 7% среди обследованной популяции.
   При перечисленной патологии анальгетики применяются издавна, а диклофенак, в первую очередь как высокообезболивающий препарат, стал применяться при болезнях мягких тканей, в том числе при локализации в области плечевого пояса, уже в середине 70-х годов, когда были проведены первые рандомизированные исследования по сравнению диклофенака с уже хорошо известным к тому времени индометацином. В одном из первых многоцентровых исследованиях в Германии вольтарен в дозе 75 мг (25мг 3 раза в день) сравнивался с индометацином в той же дозе, также при троекратном приеме у 345 больных с различными болезнями мягких тканей. При двухнедельном лечении в группах диклофенака и индометацина улучшение наступило у 90% больных при явно лучшей переносимости диклофенака, но и среди получавших плацебо – у 78%. Однако позже в группах леченых 38% полностью освободились от болей и связанных с ними нарушений против 23% в группе плацебо [2]. Также было показано преимущество диклофенака в свечах по 100 мг против индометацина в той же форме и дозе в однонедельном сравнительном исследовании у 39 больных с различными болезнями мягких тканей. Как и в первом упоминаемом исследовании, эффективность была чуть выше в группе диклофенака и переносимость явно лучше [3]. Аналогичные результаты по эффективности перорально применяемого диклофенака были получены в группе из 3976 больных, среди которых 993 страдали плечелопаточным периартритом и 262 – шейно-брахиальным синдромом. Отличные и хорошие результаты в отношении снижения болей в плечелопаточной области и улучшения функции в плечевом суставе, в том числе и в случаях плечелопаточного периартрита, отмечены у 810 и 210 больных соответственно [4].
   Последующие сравнительные исследования диклофенака с ибупрофеном, напроксеном, пироксикамом и другими НПВП при болезнях мягких тканей, в том числе в области плечевого пояса, показали, что диклофенаку свойственно более быстрое начало уменьшения боли и улучшения функции. Не случайно в конце ХХ – начале XXI в. пероральный диклофенак натрия стал считаться “золотым стандартом
среди неселективных НПВП, с которыми, кстати, в настоящее время сравниваются все вводимые в клиническую практику селективные препараты.
   Следует подчеркнуть, что в показания к назначению таблетированных форм диклофенака, как и вводимых парентерально, и
ректально, в “Руководстве по рациональной терапии ревматических болезней” включены заболевания внесуставных тканей, а в наружно применяемые – ревматические поражения мягких тканей (с.187). И эта позиция вполне обоснована и с точки зрения прошлого и накопленного за последние годы опыта.
   Доступная локализация патологии плечевого пояса всегда была привлекательной для местных процедур, включая повязки, мази и др., поэтому одно из первых исследований эффективности вольтарена эмульгеля было проведено именно при болезнях мягких тканей [5].
   Вольтарен эмульгель был введен в клиническую практику в середине 80-х годов и представляет собой масляную эмульсию диклофенака диэтиламина в 1,16% водосодержащем геле, что соответствует концентрации 1% диклофенака натрия в
препарате. Аппликация эмульгеля наносится на пораженную область 3–4 раза в день в количестве, соответствующем размеру вишни или грецкого ореха, которого достаточно для лечения зоны в 400–800 см2.
   Еще в начале введения в практику вольтарена эмульгеля было показано, что при повторных аппликациях диклофенак хорошо всасывается через кожу и подлежащие ткани и обнаруживается в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости леченого сустава. Так, при нанесении вольтарена эмульгеля на палец кисти в синовиальной оболочке было обнаружено в среднем 1065 нг/г диклофенака с колебаниями от 121 до 2552 нг/г, несколько меньше в синовиальной жидкости – в среднем 770 нг/мл (с колебанием от 110 до 2960 нг/мл), но и в плазме уровень диклофенака достигал 27,6 нг/мл. Меньшие концентрации отмечены в около- и внутрисуставных тканях при нанесении вольтарена эмульгеля на коленный сустав – 20,4 и 15,4 нг/мл соответственно в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости, но в околосуставной мышце концентрация была наиболее высокой –
63,5 нг/г. Представленные данные показывают возможность оказания локального лечебного эффекта геля, но и в этом случае в плазме обнаружено 14,4 нг/мг [6].
   Проводилось многоцентровое исследование вольтарена эмульгеля и геля индометацина, которые наносились на пораженные ткани 3–4 раза в день в течение 2 нед 86 больным. В группе вольтарена эмульгеля были выявлены более высокая анальгетическая активность и более расширенный объем пассивных движений, а в целом 86% больных в группе вольтарена эмульгеля и 74% больных в группе индометацина отметили хорошие или отличные результаты. Однако в группе индометацина у 8 больных лечение было прекращено из-за отсутствия эффекта [7].
   Привлекает к себе внимание большое исследование, включившее более 6000 больных, из них
3636 страдали различными болезнями мягких тканей, которое было направлено на тщательное исследование быстроты снижения боли вплоть до ее полного исчезновения. Если в 1-й день тяжелыми болями страдало 2500 человек, а болями средней выраженности – остальные, то к 3-му дню сильную боль отметили в 5 раз меньше больных (500 человек), но умеренная боль беспокоила все еще 3000 больных, у остальных боли были слабыми и у 50 больных полностью исчезли. На 8-й день лечения сильные боли отмечены у 50 человек, а почти 1000 больных полностью освободились от болей. При этом 81% больных, страдавших болезнями мягких тканей, отметили отличные и хорошие результаты лечения [8]. Аналогичные результаты получены и в другом исследовании, включившем более 13 000 человек, из которых 5186 страдали болезнями мягких тканей [9].
   Практически для всех болезней мягких тканей характерна так называемая периферическая боль, которая связана с повышением чувствительности специализированных, локальных нейронов, обозначаемых как ноцицепторы, создающие сигнал, распознаваемый как боль. Однако повышение чувствительности первичного ноцицептора в пораженной периферической ткани приводит к повышению активности нейронов, посылающих сигнал в задние рога спинного мозга и центральную нервную систему (ЦНС).
Роль простагландинов в периферическом очаге воспаления состоит в том, что они как бы включают нормальные (“молчаливые”) ноцицепторы, делая их легко возбудимыми под влиянием индукторов болевой чувствительности, каковыми являются различные биологически активные компоненты, как правило, обнаруживаемые в очаге воспаления (брадикинин, нейрокины, гистамин и др.).
   Однако особенность периферической боли в том, что активируется ЦОГ-2 не только локально в очаге воспаления, но ее активность распространяется и на задние рога спинного мозга и на ЦНС, где и в норме присутствует ЦОГ-2, но при сигнале с ноцицептора происходит повышение активности и индукция всех участков прохождения болевого стимула – локального, спинального и центрального, т.е. происходит трансмиссия болевого импульса в ЦНС, что объясняет столь значительный анальгетический эффект локальных и общих НПВП и вольтарена эмульгеля, в частности, подавляющих активность ЦОГ-2 на всех участках болевого импульса.
   Понимание механизмов снижения болевого импульса при локально и системно вводимых НПВП раскрывают недавние исследования антигипералгического эффекта диклофенака на примере экспериментально вызванной боли у человека. В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование были включены 10 добровольцев (6 женщин и 4 мужчины) в среднем возрасте 25 лет. В качестве модели использовали кожную гипералгезию, полученную при прикладывании на предплечье пластинки 15х15 мм, охлажденной до -30 0C модели (модель freese-lesion). В качестве лечебных препаратов использовали диклофенак (Dispers) 100 мг и эмульгель с содержанием в топической дозе 65 мг диклофенака. В течение опыта измеряли механический порог боли и производили микродиализ локальных концентраций диклофенака в тканях и крови. Вольтарен эмульгель через 1 ч после нанесения был более эффективен в отношении снижения боли, чем плацебо и перорально принятый диклофенак, при этом тканевая концентрация диклофенака после эмульгеля составляла 46,1 нг/мл против 11,4 нг/мл при приеме диклофенака внутрь. Но через 2–2,5 ч после приема диклофенака внутрь анальгетический эффект был более высоким, однако локальные концентрации диклофенака остались прежними. Наиболее выраженный анальгетический эффект наблюдали через 3 ч после пероральной дозы, и он был в 1,7 раза выше, чем после локальной дозы. В целом концентрация диклофенака в микродиализной пробе при обоих способах поступления препарата внутрь почти не менялась, что свидетельствует о главенствующей роли центральных механизмов развития гипералгезии и соответственно аналгезии [10].
   Безусловный интерес этого исследования для клиницистов в том, что сочетанное местное и системное применение диклофенака позволит получить уменьшение болей намного раньше и выраженнее, а возможно и позволит снизить дозировку
перорального приема диклофенака.
   Таким образом, НПВП, включая и диклофенак в различных его фармакологических формах, в отличие от простых анальгетиков оказывают истинное патогенетическое действие, снижая активность ЦОГ-2, и подавляя таким образом стимуляцию ноцицепторов, а также спинальные и центральные механизмы боли.
   Понятным образом, при разнообразии болезней мягких тканей и нередко затяжном характере течения, как при плечелопаточном периартрите, “замороженном” плече, бурситах и т.д., локальное лечение не всегда может быть достаточно эффективным, особенно в случаях, когда большой удельный вес занимают воспалительные изменения в пораженных тканях. В этом случае системное применение наряду с нередко необходимыми локальными инъекциями глюкокортикостероидов (ГК) в сущности становится обязательным.
   Еще в 1972 г. Koshiish и соавт. показали, что диклофенак (тогда еще номерной препарат) был достаточно эффективен при цервикобрахиальном синдроме. С тех пор опубликованы многочисленные данные об эффективности и переносимости диклофенака. Так, при сравнительной перекрестной оценке диклофенака и индометацина в свечах по 100 мг и плацебо в течение 7 дней у 39 больных отмечены в обеих группах, получавших лекарственные препараты, хорошие и отличные результаты. Но переносимость у больных, принимавших диклофенак, была лучше [11].
   В большом постмаркетинговом исследовании диклофенака в свечах по 100 мг в Японии приняли участие 3469 больных, страдающих болезнями мягких тканей, из них 1160 – в области плечевого пояса.
В последней группе отмечено снижение спонтанных болей и болей при движении у 85,9 и 84,1% больных, при этом отличные и хорошие результаты установлены у 60 и 34% больных. Аналогичные данные касались и болей при давлении, а также отмечено уменьшение ограничения подвижности у 81% больных, из них у 57% – значительное [11].
   Накоплен определенный опыт по оценке ретардных форм диклофенака (по 100 мг в день однократно) при болезнях мягких тканей. Из 135 больных в течение 2 нед у 80% отмечено улучшение уже к концу 1-й недели, а к концу 2-й недели у 55% полностью исчезли боли и восстановилась функциональная активность, в последующем улучшение отмечено еще у 35% больных. Побочные реакции, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта, были отмечены у 10% больных, но они не потребовали отмены лечения [12].
   Более чем у 10 000 больных, среди которых 1105 страдали болезнями мягких тканей, проводили лечение внутримышечным введением диклофенака (по 75 мг 2 раза в день). Отмечено быстрое начало клинического эффекта у 86% больных, а к концу лечения, которое продолжалось в выраженных случаях до 10 дней, отличные и хорошие результаты достигнуты у 83%. Подчеркивается отличная локальная переносимость (в месте инъекции) у 90% больных, но у 21% развилась НПВП-гастропатия, не требовавшая отмены препарата [13].
   Подводя итоги перечисленным данным литературы, необходимо подчеркнуть, что и другие большие наблюдения показывают высокую эффективность практически всех форм выпуска диклофенака в средних дозах (пероральные не превышают, как правило, 100 мг в сутки) примерно у 8 из 9 леченых больных при сравнительно коротких курсах лечения (не более 10–14 дней) и относительно удовлетворительной переносимости. Но, понятным образом, нужны дальнейшие исследования при болезнях мягких тканей, поскольку эти крайне болезненные патологические процессы в различных структурах плечевого пояса занимают достаточно большой удельный вес в общей популяции населения.
   Целесообразно также остановиться на сочетанном приеме диклофенака и тизанидина.
Эта комбинация уже более 10 лет применяется достаточно широко преимущественно при болях в нижней части спины. Недавно опубликованы результаты рандомизированного исследования двух групп больных, из них в группе А получали тизанидин (2 мг 2 раза в сутки) и диклофенак (50 мг 2 раза в сутки), а в группе В – плацебо и диклофенак (также 2 раза в сутки по 50 мг), в которое были включены 185 и 176 больных соответственно, среди них 47 и 50% соответственно страдали болями в шее и плече. Длительность лечения составила 7 дней. Оказалось, что в целом у всех больных, включенных в обе группы, отмечено отчетливое снижение балльных показателей боли в покое, при движении и ночью, но оно было более выраженным в группе А (p<0,05), а по болезненности пальпации – еще более значительным (p<0,001). К концу лечения у 79% больных группы А и только у 58% группы В эффективность лечения была высокой. Но особенно интересно, что побочные реакции были менее частыми в группе А – гастропатия отмечена у 12% против 32% в группе В. В то же время у больных, принимавших комбинацию диклофенака и тизанидина, чаще была сонливость (12%), чем в группе В (3%). Учитывая изложенное, трудно не согласиться с авторами, что эффективность комбинированной терапии тизанидином и диклофенаком значительно выше, а переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта лучше. При этом эффективность комбинации агониста a2-адренорецептора (тизанидин), который обладает центральным миоспастическим действием, и диклофенака авторы связывают с синергическим или аддитивным действием обоих препаратов, а гастропротективная активность тизанидина обусловлена его антисекреторным действием, так как он является селективным агонистом a2-адренорецепторов [14].
   Таким образом, применение диклофенака в его различных фармакологических формах (пероральных – коротких и ретардных, внутримышечных, свечевых и локальных) для лечения болезней мягких тканей, включая больных, страдающих плечелопаточным периартритом, бурситами, теносиновитами, как и другими болевыми синдромами в области плечевого пояса, придает диклофенаку характер “ежедневной практики” благодаря быстрому эффекту и сравнительно хорошей переносимости. Но поскольку нежалательные реакции системно принимаемых форм имеют место, следует обратить внимание на возрастающий интерес к локальной его форме в виде вольтарена эмульгеля, комбинации локальной и системной форм диклофенака и комбинации с миорелаксантами при болезнях мягких тканей, при которых вторичный миоспастический эффект всегда имеет место, но отмечается и лучшая переносимость.   

Литература
1. Бунчук Н.В. В кн.: Ревматические болезни. Под ред. В.А.Насоновой и Н.В.Бунчука, глава 16, с. 412–30.
2. Bethlen L, Dannhorn R et al. Therapie-woche 1976; 26: 2966–72.
3. Schubinger BJ, Ciccolunghi SN, Tanner K. Pharmatherapeutica 1978; 2: 114–
9.
4. Rivet J-P, Richard A. Gaz Med Fr 1977; 84: 3547–54.
5. Ammer K. Diclofenac diaethylamine Emulgei versus etofenamat (Rheumon-Gel) in treatment of soft tissue rheumatism. EULAR. Symp. Rheum. Wien 1985; p. 178.
6. Jondolph-Zink B, Gronwold U. Rheummatol 1996; 21: 298–304.
7. Ammer K. Therapie-woche Osterreich 1991; 6: 412–9.
8. Mucha C. Welt 1987; 38: 1206–9.
9. Saal JG. Patienten Rheuma 1990; 10: 166–9.
10. Burian M, Tegede J et al. Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 113–20.
11. Maeda T, Yoshida A, Ued T et al. Jap J Inflammation 1990; 10: 213–26.
12. Jaffer NA. J Pakist Med Ass 1983; 32: 35–49.
13. Serratrice J. Trib Med 1982; 46: 43–8.
14. Efficacy and gastroprotective effects of tizanidine plus diclofenac versus placebo plus diclofenac in patients with painful muscle spasms. Sirdalud Ternelin Asia-Pacific Study Group." Current Treapeutic Research January 1998; Vol. 59, No 1: 13–22.



В начало
/media/consilium/04_02/105.shtml :: Sunday, 18-Apr-2004 18:15:08 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster