Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 2/2004 НЕВРОЛОГИЯ

Некоторые практические аспекты терапии эпилепсии у взрослых


П.Н.Власов

Кафедра нервных болезней лечебного факультета МГМСУ

Актуальность проблемы эпилепсии не вызывает сомнений из-за широкой распространенности заболевания, ее тяжелой социальной и экономической стигматизации не только для больного и его родственников, но и для общества в целом. Эпилептология как синтетическая область нейронаук включает целый ряд нейродисциплин: клиническую неврологию, нейрофизиологию, нейрохимию, генетику, нейрохирургию, нейро- и общую фармакологию и является высокодинамичной наукой со значительными достижениями практически во всех сферах. Последние десятилетия охарактеризовались существенным расширением диагностических возможностей с расшифровкой на генетическом уровне целого ряда эпилептических синдромов и базовыми исследованиями в изучении феномена фармакорезистентности. Мощным прорывом явилось выделение экспертами Международной противоэпилептической лиги рубрики эпилептических энцефалопатий и их определение. И все же, пожалуй, наибольший успех достигнут в разработке, изучении эффективности новых антиэпилептических препаратов (АЭП) и внедрении их в практическую медицину. Преимущественно лекарственной терапии и будет посвящена данная лекция.
   Рациональная терапия предполагает обсуждение вопросов: стратегии и тактики лечения, инициации терапии, назначения препаратов первой и второй группы выбора при данной форме эпилепсии, комбинации с другими АЭП, терапии резистентных форм эпилепсии, срыва медикаментозной ремиссии, отмены терапии, назначения лечения в различных возрастных группах и физиологических состояниях организма с учетом сопутствующей патологии.
   Что следует считать эпилепсией? По современным воззрениям эпилепсией считается заболевание, характеризующееся повторными неспровоцированными припадками, в основе которых лежит гиперсинхронный электрический разряд нейронов коры головного мозга. При этом к генерализованным относятся эпилепсии, при которых в эпилептический припадок вовлекаются сразу оба полушария головного мозга. Фокальным (парциальным) эпилепсиям присуще начало приступа из определенной зоны коры головного мозга, что должно быть подтверждено клинической картиной, данными ЭЭГ и нейрорадиологическими исследованиями. В тех случаях, когда при помощи всех доступных методов исследования не удается отнести эпилепсию к генерализованной либо фокальной, следует ставить диагноз недифференцированной эпилепсии. Согласно полученным
нами данным у взрослого контингента больных абсолютно преобладает фокальная эпилепсия – 83%; на долю идиопатической генерализованной приходится 5,4%, на недифференцированную – соответственно 11,6%. Только при эпилепсии и при эпилептических энцефалопатиях (которые присущи в подавляющем большинстве детскому возрасту) показано проведение активной противоэпилетической терапии. Эпилептические энцефалопатии включают ряд нозологических форм, при которых эпилептиформные проявления сами по себе способствуют прогрессивному нарушению функций головного мозга в виде неврологической или психиатрической дисфункции; при этом эпилептические припадки могут и не регистрироваться.   

Основные принципы лекарственной терапии
   
Стратегия лечения эпилепсии предполагает достижение медикаментозной (а в последствии и полной) ремиссии при наивысшем качестве жизни. И если принципы индивидуальности, комплексности лечения, преемственности терапии, длительности ее проведения сформулированы на протяжении последних десятилетий, то приоритет
качество жизни больного – учитывается преимущественно в последнее время (В.А.Карлов, 1997). Вопрос обязательности терапии эпилепсии после постановки диагноза также не означает, что необходимо как можно раньше начинать лекарственную терапию, так как существует достаточно большое число доброкачественных эпилептических синдромов и целый ряд состояний, при которых терапию можно не проводить вообще либо начинать только при отрицательной динамике заболевания.
   Общие принципы терапии включают выбор адекватного АЭП, соответствующего форме эпилепсии, синдрому и типам припадков, подбор индивидуальной эффективной дозы препарата, при которой достигается медикаментозная ремиссия либо существенно понижается частота припадков. Использование этой дозировки предполагает
отсутствие побочных проявлений и осложнений приема АЭП. Регулярность приема учитывает фармакокинетику препарата. Скорость наращивания дозы также индивидуальна. Длительность проведения лекарственной терапии составляет в среднем 2–5 лет и зависит от целого ряда факторов, тем не менее до 30–40% больных вынуждены получать терапию на протяжении всей своей жизни. Важна преемственность терапии. Истинная фармакорезистентность на конечном этапе предполагает хирургическое лечение. В этом направлении в России работа только налаживается.
   Принятие решения о начале терапии всегда должно учитывать потенциальную опасность длительного приема АЭП, так как у любой терапии возможны побочные проявления. Лечащему врачу необходимо взвесить риск длительного приема АЭП. Если у больного регистрируются очень редкие эпилептические припадки во сне либо частота припадков составляет 1 в 2–3 года, то нецелесообразность назначения лекарственной терапии очевидна, так как за период лечения, который в среднем составляет 3 года, у больного и
так не было бы припадков. Начало терапии включает устранение провоцирующих факторов (депривацию сна, прием алкоголя, исключение специфического стимула при рефлекторных эпилепсиях).
   Существуют состояния, при которых применение АЭП нецелесообразно. Диагноз эпилепсии не ставится в случае:

   В своей работе все вопросы терапии мы обсуждаем с больным, но если при доброкачественном эпилептическом синдроме он настаивает на назначении АЭП, то врач не вправе ему отказать. Достаточно эффективной зарекомендовала себя диагностическая схема по 3 степеням риска развития заболевания (Л.Р.Зенков, 1990). Наличие 3-й степени риска предполагает проведение лекарственной терапии.
   Точная диагностика формы эпилепсии (эпилептического синдрома) и установление типа припадков являются основой для проведения эффективной терапии, так как выбор АЭП напрямую зависит от формы эпилепсии и вида эпилептических припадков. Дозировки препаратов и кратность приема должны соответствовать рекомендуемым (табл. 1). Достаточно распространенной ошибкой в случаях “псевдорезистентности” является назначение малых дозировок АЭП. Лечение эпилепсии обычно начинают с малых доз с постепенным увеличением суточных дозировок до полного прекращения эпилептических припадков. Скорость увеличения (титрования) дозы зависит от препарата, и в настоящее время выделяют 2 группы АЭП: 1) требующие быстрого назначения среднетерапевтической дозы и 2) препараты с медленным титрованием (табл. 2).
   На начальных этапах проводят монотерапию: суточную дозу препарата постепенно повышают до достижения медикаментозной ремиссии припадков либо появления дозозависимых побочных проявлений. При отсутствии достаточного эффекта от проводимой монотерапии и наличии признаков передозировки препарата его заменяют на другой. Возможно несколько вариантов постепенной замены одного АЭП на другой. Часто врачи снижают дозу первоначального препарата и наращивают дозу последующего. В своей работе мы преимущественно придерживаемся тактики назначения второго АЭП до достижения общепринятых дозировок с последующей постепенной отменой изначального АЭП. Данный подход позволяет более правильно интерпретировать клинический эффект, так как при первом варианте продолжение припадков возможно в результате уменьшения дозы первого АЭП либо недостатка дозы второго. Кроме того, не следует забывать о возможном непрогнозируемом парадоксальном учащении припадков на введение нового АЭП. Вместе с тем тезис приоритетности монотерапии совершенно недопустим при изначально труднокурабельных формах эпилепсий, и в этом случае уже на начальных этапах показана рациональная политерапия. По различным публикациям до 30–35% больных приходится проводить рациональную политерапию (обычно 2 препаратами) с учетом взаимодействия АЭП. Одним из высоко эффективных сочетаний следует признать ВК+ЛТД.
   Отдельно следует остановиться на декомпенсации медикаментозной ремиссии. Причинами срыва медикаментозной ремиссии обычно являются нарушение дозировки и регулярности приема АЭП больным либо самостоятельная отмена противоэпилептического препарата. В результате срыва медикаментозной ремиссии требуются более высокие дозировки АЭП либо переход на новый
АЭП.
   Применение лекарственного мониторинга (исследование концентрации АЭП в сыворотке крови) показано при значительной межиндивидуальный вариации фармакокинетических параметров в случаях: нелинейной кинетики препарата, например, при применении ФТ; узкого терапевтического коридора (опасность получения нежелательных побочных и токсических проявлений); специфического контингента пациентов (беременные и кормящие женщины, лица пожилого возраста, грудные дети и т.д.), у которых фармакокинетические параметры, а значит, и границы безопасного терапевтического коридора, значительно отличаются от обычных средних значений; нарушений функции почек, печени или желудочно-кишечного тракта, влияющих на фармакокинетические параметры; политерапии с учетом взаимовлияния нескольких препаратов; сомнения в регулярности приема АЭП пациентом. Однако лекарственный мониторинг является вспомогательным и приоритет клинической картины остается ведущим!
   Отмена препарата проводится, как правило, после достижения медикаментозной ремиссии через 2–5 лет и должна быть постепенной с учетом формы эпилепсии и ее прогноза.   

Лекарственная терапия
   
Несмотря на описание целого ряда мишеней, на которые воздействуют АЭП, механизмы противоэпилептического влияния АЭП полностью не изучены. Основные эффекты АЭП связаны с воздействием на ионные каналы, нейротрансмиттерные рецепторы и метаболизм нейротрансмиттеров. Причем у некоторых АЭП последней генерации доказано существование нескольких механизмов, которые реализуются синергично (табл. 3).
   В практике невролога в настоящее время применяются преимущественно КБЗ и ВК (используются более чем в 50% всех случаев эпилепсии), однако в терапии эпилепсии до сих пор широко используются барбитураты и сложные прописи, включающие 2 противоэпилептических препарата (смесь Серейского, паглюферал).
   Карбамазепин является базовым препаратом в терапии парциальных эпилепсий. Он также эффективен в отношении изолированных генерализованных тонико-клонических припадков. Обладая также аналгезирующим, антидепрессивным и тимолептическим действием, КБЗ широко применяется в неврологии при различных состояниях. Противоэпилептическим действием обладает также основной метаболит КБЗ 10,11 карбамазепин-эпоксид.
   Противопоказан: при абсансах и миоклонических припадках, гиперчувствительности к препарату, нарушении проводимости миокарда, глаукоме, простатите, заболеваниях крови. Недопустимо совместное применение с ингибиторами МАО и препаратами лития.
   Взаимодействие с другими АЭП: являясь индуктором микросомальных ферментов печени, КБЗ снижает концентрации других АЭП (табл. 4).
   Применение: назначается взрослым, начиная с 200 мг/сут при двукратном приеме с постепенным повышением суточной дозы на 200 мг в неделю до достижения эффекта, при отсутствии побочных проявлений (см. табл. 1, 2). Среднетерапевтические дозы составляют 600–1200 мг/сут, однако индивидуальная доза зависит от переносимости. Принимается препарат 3 раза в сутки. Терапевтическая концентрация в сыворотке крови составляет 4–12 мг/л. В настоящее время широко используются ретардные формы с контролируемым высвобождением активного вещества, позволяющие ограничиться 2-кратным приемом.
   Вальпроевая кислота является базовым препаратом в терапии генерализованных эпилепсий, эффективным в отношении практически всех форм эпилептических припадков. Абсолютно показан при регистрации в ЭЭГ генерализованных билатерально-синхронных пароксизмов пик-волна; билатерально-синхронных пароксизмов в центральных отведениях. Препарат выбора при эпилептических энцефалопатиях. В отличие от других АЭП не вызывает парадоксального учащения (аггравации) эпилептических пароксизмов.
   Противопоказания: нарушение функции печени и поджелудочной железы, острый и хронический гепатит, в том числе семейный лекарственный, тромбоцитопения, геморрагический диатез, порфирия, индивидуальная непереносимость препарата.
   Взаимодействие с другими АЭП: являясь ингибитором микросомальных ферментов печени, ВК повышает концентрации других АЭП (см. табл. 4).
   Применение: препарат титруется быстро на протяжении 5–7 дней, а при хорошей переносимости – быстрее. Средняя суточная доза может достигать 3000 мг и выше. Терапевтическая концентрация в сыворотке крови составляет 40–120 мг/л (см. табл. 1). В настоящее время широко используются формы с контролируемым высвобождением активного вещества при 2-кратном приеме.
   Практические неврологи обычно хорошо знакомы с использованием при эпилепсии барбитуратов (ФБ, БН, ГМД, БЗД, ФТ и ЭСМ), поэтому особенности их применения отражены во многих практических руководствах. Приходится
сожалеть о том, что в России отсутствует форма БЗД для ректального введения, так как препарат быстродействующий и высокоэффективный, особенно при экстренных состояниях.
   В отношении новых АЭП (ЛТД, ТПМ, ЛТЦ, ОКБЗ, ГБП, ТГБ, ВГБ, ФБМ, ЗНС) следует отметить, что их клиническая эффективность сопоставима с применяющимися в настоящее время АЭП, при лучшей переносимости и большей селективности первых. АЭП последней генерации часто имеют несколько синергичных механизмов действия. Расширение спектра противоэпилептических препаратов существенно увеличивает возможности медикаментозной терапии эпилепсии, в том числе ее труднокурабельных форм. Клиническое применение новых АЭП упрощено, так как в большинстве своем не требует определения концентрации препарата в крови вследствие относительно-линейной фармакокинетики. Вместе с тем новые АЭП также обладают существенно (иногда на порядок) более высокой стоимостью. При совместном назначении АЭП следует руководствоваться таблицей взаимодействия (см. табл. 4). В большинстве своем новые АЭП лицензированы в составе комплексной терапии эпилепсии, сведения относительно монотерапии накапливаются. Применение некоторых новых ЛТД, ТГБ, ЗНС и ТПМ требует более медленного титрования. Дальнейшие исследования позволят уточнить место каждого АЭП новой генерации в терапии эпилепсии.
   Как правило, спектр побочных эффектов различных АЭП включает симптомы со стороны нервной системы (сонливость, утомляемость, головокружение, атаксия, нистагм, тремор), системные и соматические проявления (кожные высыпания, тошнота, рвота, изменение показателей белой крови и ферментных систем печени). Часть из них является дозозависимыми, другая группа включает чисто специфические, присущие только определенному АЭП побочные проявления (например, ограничение полей
зрения при применении ВГБ). Суммарные побочные проявления и осложнения лекарственной терапии по соматическим системам отражены в табл. 5.
   В связи с изучением побочных проявлений АЭП очень важной является проблема провокации припадков и усугубления эпилепсии самими АЭП. О ней всегда следует помнить в качестве одной из причин труднокурабельности. Преимущественным механизмом, реализующим аггравацию припадков при генерализованных эпилепсиях, является идиосинкрастический, связанный с блокадой ионных каналов и увеличением ГАМК в головном мозге. На сегодняшний период наиболее доказанным считается аггравация абсансов КБЗ и генерализованных симптоматических эпилепсий ВГБ. Также описано учащение абсансов и тонико-клонических припадков при применении ФТ, а использование препарата при прогрессирующих миоклонических эпилепсиях, особенно при болезни Унферрихта–Лундборга может приводить к утяжелению припадков и развитию атаксии. Показано, что барбибураты могут провоцировать и усиливать абсансы. Опубликованы случаи отрицательной динамики при использовании БЗД в отношении тонических припадков, а также усиление миоклонических. ЭСМ может усиливать миклонические и тонико-клонические припадки. По поводу применения ГБП опубликованы наблюдения провокации препаратом абсансов и миоклонических припадков.
   Повышение частоты эпилептических припадков при фокальной эпилепсии после введения нового АЭП в качестве дополнительного позволил распределить риск обострения следующим образом: ТПМ
® ВГБ ® ГБП ® ЛТД ® ОКЗ ® ФТ ® ЭСМ ® ФБ ® гексамидин (ГМД) ® КБЗ ® ВК ® БЗД (в порядке убывания частоты). Как видно из приведенного ряда, наиболее благоприятными АЭП являются карбамазепин, вальпроевая кислота и бензодиазепины. Аггравация при фокальных эпилепсиях противоэпилептическими препаратами предполагает несколько другие механизмы: усиление припадков терапевтическими дозами АЭП, парадоксальная реакция на АЭП, интоксикация АЭП, энцефалопатия вследствие приема АЭП, несоответствующее применение АЭП типу эпилептических припадков и форме эпилепсии/эпилептического синдрома. Последний механизм характерен как для парциальной, так и для генерализованной эпилепсии. На практике всегда имеется потенциальная вероятность аггравации эпилепсии, поэтому при ее возникновении следует пересмотреть диагноз и обязательно скорректировать проводимую терапию как в отношении дозы, так и в отношении назначаемого АЭП. Анализ частоты обострений эпилептических припадков в зависимости от молекулярного механизма влияния АЭП свидетельствует, что вероятность обострений выше в случае одного (узкого) механизма действия АЭП; при нескольких же механизмах влияния АЭП вероятность ятрогенного обострения существенно понижается.   

Лечение эпилепсии у женщин
   
Одно из приоритетных направлений при эпилепсии у женщин по праву занимает лекарственная терапия, так как учет только соответствия назначаемого препарата форме эпилепсии и виду эпилептических припадков недостаточен. Лекарственный аспект предполагает учет взаимодействия нескольких совместно назначаемых противоэпилептических препаратов между
собой, с гормональными контрацептивами, влияние препаратов на менструальный цикл, показатели фертильности. Вопросы ведения беременности у больных эпилепсией включают специфику лекарственного протокола, прогноз рождения здорового ребенка, вероятность развития у него эпилепсии, профилактику возможных осложнений со стороны матери и ребенка. В последнее время активно изучается проблема терапии эпилепсии в менопаузе.
   Пубертатный период характеризуется началом циклического функционирования гипоталамо-гипофизарно-половой системы с альтернативным влиянием стероидных (эстрадиол и прогестерон) половых гормонов на эпилептическую активность (табл. 6) и значительным повышением обменных процессов. Тактика лечения эпилепсии в данный физиологический период заключается в
увеличении суточной дозы АЭП (желательно под контролем концентрации препарата в плазме крови) на 1/4–1/3, более частое ЭЭГ-исследование и осторожная отмена АЭП даже при медикаментозной ремиссии заболевания более 3 лет.
   Исходя из свойств стероидных половых гормонов, подтвержденных клинически, частота припадков может существенно варьировать на протяжении цикла. Жесткая приуроченность эпилептических припадков к менструальному периоду характерна для катамениальной эпилепсии, наблюдающейся с частотой около 1
0%. Анализ гормональных концентраций при катамениальной эпилепсии выявил несколько паттернов, в соответствии с которыми может быть применена дифференцированная гормонально-активная терапия. По полученным нами данным, коррекция гормонального статуса при эпилепсии у женщин показана при катамениальной эпилепсии, при труднокурабельной – как дополнительный терапевтический подход и при сопутствующих гормональных нарушениях в женской половой сфере. Коррекция статуса женских половых гормонов должна проводиться гинекологом-эндокринологом. Терапия катамениальной эпилепсии с использованием основных АЭП может осуществляться по следующим направлениям: увеличение дозы АЭП в перименструальный период (с 21–22-го дня цикла по 3–4-й день после окончания месячных) и перевод на препараты, не влияющие на концентрации стероидных половых гормонов – препараты 3-й и 4-й группы (см. табл. 4). В этом плане нами при катамениальной эпилепсии был с высокой эффективностью использован вальпроат. Применение АЭП у женщин также должно учитывать фармакогормональные взаимоотношения и потенциальные отклонения в гормональном статусе.
   В вопросах планирования семьи использование гормональных контрацептивов является одним из важных факторов предотвращения нежелательной беременности. Считается, что применение гормональных контрацептивов не оказывает влияния на частоту и тяжесть эпилептических припадков. Вместе с тем совместное назначение АЭП, обладающих энзиминдуцирующими свойствами (на систему цитохрома Р-450), и гормональных контрацептивов в 8–12% способствует возникновению нежелательной беременности. Снижение эффективности гормональных препаратов происходит за счет общих путей метаболизма и более быстрой их элиминации. Для предотвращения этого эффекта рекомендуется в комбинированных эстроген-гестагенных препаратах увеличивать суточную дозу эстрогенов до 0,05–0,08 мг по сравнению со стандартной 0,035 мг. Применение препаратов 3-й и 4-й группы (см. табл. 4) не снижает эффективность оральных контрацептивов. В отношении ОКБЗ, ТПМ и ТГБ описано дозозависимое влияние на эффективность оральных контрацептивов со снижением их эффективности при применении доз АЭП выше среднетерапевтических.
   Проблема подготовки и ведения беременности у больной эпилепсией женщины включает целый комплекс вопросов, достаточно полно отраженных в методических указаниях МЗ РФ N2001/130. Основные требования к противоэпилептической терапии при беременности включают: монотерапию на минимально эффективной индивидуальной дозе АЭП; частый дробный прием либо использование препаратов с контролируемым высвобождением активного вещества; коррекцию лечения должен проводить эпилептолог; до зачатия и на протяжении первых 12 нед беременности показано добавление к терапии фолиевой кислоты (обычно 3 мг/сут). Сразу после родов при приеме матерью энзиминдуцирующих АЭП показано введение витамина К. в дозе 1 мг/кг однократно.
   Учитывая, что прием АЭП во время беременности жизненно необходим, приведем некоторые показатели тератогенного влияния АЭП. В общей популяции больных эпилепсией женщин частота мальформаций на фоне приема АЭП во время беременности составляет 9%, без приема АЭП – приблизительно в 3 раза меньше (3%). Врожденные дефекты развития включают рубрики мальформаций (пороки развития, дисплазии, дизонтогении) и малых аномалий. Мальформации трактуются как стойкие морфологические изменения органа, системы или организма, выходящие за пределы их строения в результате нарушения развития зародыша. Вероятность врожденных пороков развития при приеме матерью АЭП во время беременности составляет для ГМД 1
4,3%, ВК 11,1%, ФТ 9,1%, КБЗ 5,7%, ФБ 5,1%. Малые аномалии определяются как незначительно варьирующие структурные отклонения от нормы, не требующие медицинской коррекции. Все они называются по принимаемому во время беременности препарату (карбамазепиновый, фенобарбиталовый и др.). В отношении новых АЭП материал накапливается. Отказ от грудного вскармливания новорожденного совершенно не обоснован, так как во время беременности попадание в кровь ребенка АЭП обычно выше, чем с молоком матери.
   Вопросы лекарственной терапии эпилепсии у женщин в менопаузе включают ряд моментов и чрезвычайно актуальны в настоящее время, учитывая общую тенденцию к увеличению среднего возраста населения. По результатам нескольких независимых исследований в 1/3 случаев менопауза приводит к учащению припадков, в 1/3 – к урежению и в 1/3 наблюдений не оказывает влияния на частоту пароксизмов. Кроме того, выявлено провоцирование припадков менопаузой до 20%. Считается, что при этом сама эпилепсия не влияет на менопаузу.
   Учащение эпилептических припадков либо дебют заболевания объясняются низким пароксизмальным порогом на фоне выраженных физиологических гормональных влияний; присоединением сосудистой патологии мозга; провокацией припадков гормональной замещающей терапией. В перименопаузальном периоде происходит падение концентрации эстрадиола и, следовательно, снижение его кардиопротективных свойств. Также нарушается обмен Са
++ с постепенной деминерализацией костной системы. Рассматривая возможности назначения замещающей гормональной терапии у данного контингента больных, рекомендуется использовать комбинированные эстроген-гестагенные препараты в отличие от периода менопаузы в общей популяции, когда в качестве замещающей гормональной терапии применяются эстрогены. Кроме того, в данной подгруппе больных эпилепсией женщин показано применение препаратов Са++ и витамина D. В отношении приема АЭП в периоде менопаузы следует по возможности перевести больных на препараты, не влияющие на систему цитохрома Р-450 (ВК, ЛТД, ГБП, ТГБ, БЗД).
   Таким образом, особое место в терапии эпилепсии у женщин занимает группа АЭП, которые не являются индукторами и индуцируемыми АЭП (ВК, ЛТЦ, ГБП, ЛТД, БЗД) и могут быть применены при катамениальной эпилепсии, совместном использовании с гормональными контрацептивами и в перименопаузальном периоде.   

Лечение эпилепсии у пожилых
   
В настоящее время считается установленным факт высокой заболеваемости и распространенности эпилепсии у лиц старше 60 и особенно старше 70 лет. В клинической картине абсолютно преобладает фокальная симптоматическая эпилепсия с парциальными и вторично генерализованными припадками. Лекарственная терапия эпилепсии у лиц пожилого возраста должна учитывать определенные особенности. Прежде всего это наличие целого спектра соматической, неврологической и нередко психиатрической патологии, по поводу чего пациентам приходится принимать одновременно несколько лекарственных препаратов. Скорость обменных процессов в пожилом возрасте понижается, поэтому суточная дозировка АЭП должна быть снижена на 1/3–1
/2 в зависимости от возраста. Исходная полипрагмазия часто затрудняет прогнозирование лекарственного эффекта, поэтому актуальным является исследование концентрации АЭП в сыворотке крови. Положительным является то обстоятельство, что эпилепсия у пожилых достаточно хорошо поддается противоэпилептической терапии. Ряд экспертов на VII конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Хельсинки, 2003 г.) на заседании, посвященном данной проблеме, рекомендовали считать препаратом выбора у данного контингента больных ВК.   

Эпилептический статус
   
Актуальность проблемы эпилептического статуса (ЭС) в настоящее время сместилась из диагностически-терапевтической плоскости преимущественно в организационную, связанную прежде всего с проблемами ранней госпитализации, так как несвоевременная медицинская помощь существенно ухудшает прогноз, а спектр инъекционных препаратов для купирования ЭС постоянно увеличивается. В России методологический подход диагностики и терапии судорожного ЭС разработан и совершенствуется проф. В.А.Карловым на протяжении последних 30 лет, и к настоящему моменту материал по эпилептическому статусу включает свыше 200 наблюдений. Предложенные автором мероприятия, основными из которых являются этапная патогенетическая терапия и госпитализация в реанимационные отделения многопрофильных больниц, позволили снизить летальность по Московскому региону с 25 до 5–7%.

Таблица 1. Клиническая характеристика АЭП при применении у взрослых (по J.Fisher, N.Graves, 1999, с дополнениями)

Препарат

Форма выпуска, мг

Начальные дозы

Среднесуточные дозы

Т стабилизации концентрации

Концентрация в плазме крови, мкг/мл

ВК

200, 300, 500

5–10 мг/кг*сут

15–60 мг/кг*сут

2–5 сут

40–120

КЮХ

100, 200, 400

3–4 мг/кг*сут

8–20 мг

Изначально 3–5 нед, после индукции 2–4 сут

4–12

ФБ

50, 100

0,5–1 мг/кг*сут

1 3 мг/кг*сут

8–24 сут

15–40

ФТ

100

4–5 мг/кг*сут

4–7 мг/кг*сут

5–21 сут

10–20

ЭСМ

250

4–10 мг/кг*сут

10–30 мг/кг*сут

6–12 сут

40–100

ФБМ

400–600

1200 мг/сут

1200–3600 мг/сут

5–7 сут

22–137 (контроль не требуется)

ЛМТ

25, 100, 150, 200

С энзиминдуцируемыми АЭП – 50 мг/сут, с ВК – 25 мг/сут

С энзиминдуцируемыми АЭП – 300–500 мг/сут

3–15 сут

Контроль не требуется

ТГБ

5, 10, 15

4 мг/сут

32–56 мг/сут

1–2 сут

– “ –

ТМП

25, 100, 200

По 50 мг/сут, увеличивая каждую неделю

200–600 мг/сут

4–5 сут

– “ –

ВГБ

500

500–1000 мг/сут

2000–4000 мг/сут

~3 сут

– “ –

ЗНС

100, 200

100–200 мг/сут

400–600 мг/сут

14 сут

20–30

ОКБЗ

150, 300, 600

300 600 мг/сут

900–3000 мг/сут

 

Контроль не требуется

ЛТЦ

500

1000 мг/сут

1000–3000 мг/сут

2 сут

– “ –

ГБП

100, 300, 400

1-й день 300 мг однократно, 2-й день 300 мг двукратно, 3-й день 300 мг троекратно

900–4800 мг/сут функции почек

1–2 сут при нормальной
– “ –

 

Примечание. Здесь и далее: ВК – вальпроевая кислота, КБЗ – карбамазепин, ФТ – фенитоин, ФБ – фенобарбитал, ЭСМ – этосуксимид, БЗД – бензодиазепины, ЛТД – ламотриджин, ФБМ – фелбамат, ТПМ – топирамат, ГБП – габапентин, ТГБ – тиагабин, ВГБ – вигабатрин, ОКБЗ – окскарбазепин, ЗНС – зонисамид, ЛТЦ – леветирацетам.
* – приведенная в таблице информация основана на результатах клинического применения и может несколько отличаться от рекомендаций фирмы-производителя, которую необходимо учитывать при использовании АЭП.

Таблица 2. Рекомендуемое назначение АЭП (по J.Ferrendelli, 2001)

Препараты, назначаемые с эффективной дозы:
ВК, ФТ, ОКБЗ, ГБП, ЛТЦ
Препараты, нуждающиеся в титровании до эффективной
дозы:

КБЗ, ЛТД, ТПМ, ТГБ, ЗНС

Таблица 3. Сравнительный профиль механизмов действия АЭП (по H.White 1999)

Предполагаемый механизм действия

Традиционные АЭП

Новые АЭП

На вольтажзависимые Na+-каналы

ФТ, КБЗ, ВК

ФБМ, ГБП, ЛТД, ТПМ, ОКБЗ, ЗНС

Усиление ГАМКергического торможения

ФБ, БЗД, ВК (?)

ВГБ, ТГБ, ГБП, ФБМ, ТПМ, ЗНС

На вольтажзависимые Сa++-каналы

ЭСМ, ВК (?)

ГБП, ЗНС, ФБМ, ЛТД, ОКБЗ

Снижение глутаматзависимого возбуждения

 

ФБМ, ТПМ

Таблица 4. Взаимодействие АЭП между собой

Группа

АЭП

Индуцирует АЭП

Ингибирует АЭП

Индуцируется

Ингибируется АЭП

1

КБЗ

Да

Слабо

Да

Да

ФБ

Да

ФТ (обычно слабо)

Да

Да

ФТ

Да

ФБ, ВК (обычно слабо)

Да

Да

2

ОКБЗ

Слабо

Слабо

Да

Нет

ТПМ

Слабо

ФТ (слабо)

Да

Нет

ЛТД

ВК (слабо)

ЗНС (слабо)

Да

ВК (очень сильно)

ЗНС

Нет

Нет

Да

ЛТД (слабо)

ТГБ

Нет

Нет

Да

ВК (слабо)

3

ВК

Нет

Да

Да

Да

ФФБМ

КБЗ, но ингибирует КБЗ-эпоксид

Да

Да

ВК (слабо)

4

ГБП

Нет

Нет

Нет

нет

ЛТЦ

Нет

Нет

Нет

Нет

Примечание. Группы АЭП: 1 – большие индукторы и индуцируемые; 2 – индуцируемые, обычно не индукторы; 3 – большие ингибиторы;

4 – не взаимодействуют.

Таблица 5. Побочные “соматические” проявления АЭП (по I.Leppik, 2001)

Системное влияние

Увеличение массы тела

ГБП, ВК

Уменьшение массы тела

ФБМ, ТПМ, ЗНС

Печень

Гепатит

Все АЭП, метаболизирующиеся в печени, но особенно ФБМ и ВК

Система крови

Апластическая анемия

ФБМ

Агранулоцитоз

Все другие с активными метаболитами(эпоксиды и т.д.)

Тромбоцитопения

ВК

Поджелудочная железа

Панкреатит

ВК

Ингибирование эффекта инсулина

ФТ

Повышение эффекта инсулина

ТПМ

Соединительная ткань

Гингивит

ФТ

Системная красная волчанка

ФТ

Контрактура Дюпюитрена

ФБ

Почки

Уролитиаз

ТПМ, ЗНС

 

Гипонатриемия

КБЗ, ОКБЗ

Покровные ткани

Сыпь

КБЗ, ФТ, ФБ

Синдром Стивенса–Джонсона

ЛТД и все АЭП с активными метаболитами

Алопеция

ВК

Гирсутизм

ФТ

Репродуктивная система

Тератогенез

ВК, КБЗ, ФТ, ФБ (новые АЭП могут быть менее тератогенными)

Поликистоз яичников

ВК*

Снижают эффективность гормональных

Все АЭП, индуцирующие систему

контрацептивов

цитохрома P-450

Снижение либидо

ФБ

Скелет

Остеопороз

ФТ

 

 

Желудочно-кишечный тракт

Тошнота, рвота

КБЗ, ФТ, ВК

Диарея

ВК

* – независимые исследования не подтверждают (J.Bauer и соавт., 2000).

Таблица 6. Молекулярные и нейрональные свойства эстрадиола и прогестерона (по M.Morrell, 1999, с изменениями)

Гормон

Молекулярные механизмы

Нейрональные эффекты

Эстрадиол

Блокирует ГАМК-рецептор
Понижает синтез ГАМК, влияя на скорость синтеза через аминодекарбоксилазу
Стимулирует NMDA-рецептор в СА-1-зоне гиппокампа
Снижает синтез ГАМК-рецепторов, блокируя РНК

Снижает электросудорожный порог
При корковом воздействии формирует эпилептический очаг
Усиливает тяжесть и длительность химически- спровоцированных припадков
Активирует “преклинические” эпилептические очаги

Прогестерон

Активирует ГАМК-рецептор
Повышает синтез ГАМК, влияя на скорость синтеза через аминодекарбоксилазу
Ослабляет возбуждающее свойство глутамата
Повышает синтез ГАМК-рецепторов, активируя РНК

Повышает электросудорожный порог
Противосудорожное влияние на киндлинг, при фокальной эпилепсии и припадках на фоне отмены алкоголя
Повышает порог химически-спровоцированных припадков
Седативные и анестетические свойства

Таблица 7. Терапия генерализованного судорожного ЭС (рекомендации Американской рабочей группы по изучению эпилептического статуса, 1993)*

Этап терапии

Стандартная схема

Альтернативная схема

Начальный

Лоразепам

Диазепам, клоназепам

Продолжающийся ЭС

Фенитоин

Фосфенитоин, вальпроат

Рефрактерный ЭС

Фенобарбитал

Мидазолам

Более 60 мин

Пентобарбитал, тиопентал

Пропофол

* Применяемые дозировки препаратов отражены в тексте.

   Не вдаваясь в эволюционные подробности определения эпилептического статуса, наиболее приемлемым и клинически обоснованным следует считать следующее: эпилептический статус – патологическое состояние, характеризующееся эпилептическими припадками длительностью более 5 мин, либо повторяющиеся припадки, в промежутке между которыми функции ЦНС полностью не восстанавливаются. Длительность 5 мин взята из соображений того, что, как правило, любой эпилептический припадок за это время самостоятельно заканчивается. С практической точки зрения виды ЭС соответствуют типу припадков, поэтому существует столько видов ЭС, сколько вариантов эпилептических припадков. Согласно принятой классификации эпилептических припадков выделяется генерализованный (первично или вторично) тип статуса: тонико-клонический, тонический, клонический, миоклонический, абсансный и фокальный тип статуса: простой фокальный и сложный фокальный (ILAE 1981). Однако в практической работе врачам чаще всего приходится сталкиваться с ЭС генерализованных судорожных припадков, статусом парциальных припадков и статусом абсансов, из которых генерализованный судорожный ЭС при типичности клинических проявлений обладает наихудшим прогнозом, в то время как статус парциальных припадков и статус абсансов могут представлять определенные диагностические трудности (особенно при дебюте заболевания с ЭС), но прогноз при них обычно благоприятный.
   Популяционные исследования устанавливают частоту ЭС у лиц белой расы в пределах 20 на 100 000; встречаемость статуса выше у мужчин, с преобладанием в раннем детстве и пожилом возрасте. Согласно
публикациям в мировой литературе суммарная смертность от ЭС генерализованных судорожных припадков находится в пределах 10–20% и достигает 80% при симптоматическом статусе (на фоне острого либо обострения/декомпенсации хронического церебрального процесса): инсульте, инфекционных заболеваниях ЦНС и тяжелых метаболических нарушениях, в то время такие причины ЭС, как нарушение режима приема АЭП, алкогользависимые и травматические ЭС, имеют более благоприятный прогноз. Отдельного рассмотрения требует понятие о рефрактерном ЭС, трактуемом в настоящее время как эпилептический статус, не купируемом в результате назначения препаратов первой и второй очереди выбора при длительности его более 30 мин.
   Диагностика судорожного ЭС обычно не представляет проблем ввиду специфичности его клинических проявлений. Цель аппаратных и лабораторных методов исследования заключается в уточнении симптоматического характера статуса либо подтверждения того, что статус развился на фоне существующей эпилепсии.
   Традиционно в России лекарственная терапия ЭС проводится этапно, начальные мероприятия – удаление протезов и других инородных предметов из полости рта, укладка больного на бок, при необходимости введение воздуховода, инъекции диазепама (2 мл раствора содержит 10 мг препарата) – внутривенно осуществляют на месте, после чего больного транспортируют в стационар. Диазепам вводят струйно медленно (10 мг на 20 мл 40% раствора глюкозы), при неэффективности – повторно. Основная цель – купирование гиперсинхронных разрядов и подавление судорожного синдрома. По показаниям применяют сердечные и другие препараты.
   В машине скорой помощи задачами лечения являются дальнейшее улучшение дыхательной и сердечной деятельности, в частности освобождение верхних дыхательных путей от аспирированных масс, временное или стойкое устранение судорожного синдрома и в случаях симптоматического ЭС применение соответствующих средств терапии основного заболевания. Вводят воздуховод (если это не было сделано на месте) и через него удаляют продукты аспирации из верхних дыхательных путей. При необходимости проводят интубацию, позволяющую осуществить полноценный дренаж трахеи.
   Если инъекция диазепама оказалась неэффективной или судороги возобновились, то следует повторно ввести препарат. На догоспитальном этапе при
тяжелом ЭС и задержке доставки больного в стационар можно также внутримышечно применить тиопентал-натрий или гексобарбитал. Содержимое флакона (1000 мг) растворяют в 10 мл физиологического раствора и вводят внутримышечно приблизительно 1 мл на 10 кг массы тела.
   В стационаре проводятся следующие мероприятия: обеспечение проходимости верхних дыхательных путей; ингаляция смесью с повышенным содержанием кислорода; повторное либо болюсное введение диазепама – 100 мг на 500 мл 5% раствора глюкозы капельно. При неудаче проводится внутривенный наркоз тиопенталом-натрием либо гексобарбиталом, при неэффективности – ингаляционный наркоз (I–II ступень хирургической стадии), а при отсутствии стойкого эффекта – сверхдлинный комбинированный наркоз с применением мышечных релаксантов и искусственной вентиляции легких. При невозможности проведения наркоза может быть применен лидокаин внутривенно (инфузия 100 мл в 250 мл 5% раствора глюкозы). Другие виды симптоматической терапии направлены на нормализацию гемодинамики, дыхания, церебрального метаболизма, КЩР, водно-электролитного баланса и вегетативных расстройств и применяются реаниматологами по схемам терапии ургентных состояний. В своей практике ингаляционный наркоз за последние годы мы не применяли.
   На Западе стандартное лечение генерализованного судорожного ЭС начинается с бензодиазепина длительного действия (лоразепам 0,1 мг/кг внутривенно со скоростью 2 мг/мин), при неэффективности которого вводят 15–20 мг/кг фенитоина со скоростью введения 50 мг/мин. При некупируемости статуса на данном этапе он считается рефрактерным и требует внутривенного введения фенобарбитала 10–30 мг/кг со скоростью 100 мг/мин, а если не помогает и он, то терапию проводят пентобарбиталом (12 мг/кг со скоростью введения   5 мг/кг/ч) либо тиопенталом (начальная доза 100–250 мг на протяжении 20 с, далее по 50 мг каждые 2–3 мин и продолженная инфузия 3–5 мг/кг/ч).
   Альтернативная схема лечения заключается во введении на первом этапе раствора диазепама 10–20 мг внутривенно за 2–5 мин либо внутривенно клоназепама (до 0,025 мг/кг со скоростью 1 мг за 5 мин). Следующим этапом вводят фосфенитоин (внутривенно 15–20 мг/кг) либо внутривенно вальпроат (20–25 мг/кг за 5–10 мин с последующим введением со скоростью
   2 мг/кг/ч). При статусе, рефрактерном к проводимой терапии, далее вводят мидазолам (0,15–0,2 мг/кг и поддерживающая доза 0,1–0,4 мг/кг/ч). На последнем этапе альтернативной терапии ЭС используют пропофол  (2 мг/кг со скоростью 6–12 мг/кг/ч). Суммарно стандартная и альтернативная схемы терапии генерализованного судорожного эпилептического статуса представлены в табл. 7.
   Внутривенные формы лоразепама, клоназепама, фенитоина, фенобарбитала и фосфенитоина в России отсутствуют, поэтому на начальном этапе терапию ЭС традиционно проводят диазепамом. Следует помнить, что препарат должен вводиться внутривенно медленно – за 3–5 мин, в растворе глюкозы. Быстрое введение препарата может вызвать остановку дыхания и снижение артериального давления (слабый симпатолитик). Препарат обладает также мощным седативным действием. Диазепам быстро метаболизируется и выводится из организма, что требует повторных введений препарата.
   За последний год в России стала активно применяться внутривенная форма ВК. Преимущества внутривенного вальпроата заключаются в высокой эффективности при ЭС различной природы. Недостаточная эффективность внутривенного ВК описана только при epilepsia partialis continua. Первоначально препарат вводится струйно 400–800 мг с последующим капельным введением до суточной дозы 25 мг/кг. Скорость введения зависит от приема сопутствующих АЭП. Если до применения внутривенно ВК пациент получал ферментиндуцирующие АЭП (ФБ, ФТ, КБЗ, ГСМ, БН, ЭСМ и др.), то скорость введения препарата составляет 2 мг/кг . ч, если же не использовались препараты, активирующие ферментную систему Р-450, скорость введения составляет 1 мг/кг . ч. Имеются публикации по применению и более высоких суточных дозировок – до 30–40 мг/кг (сут). Применение внутривенно ВК обычно не требует мониторирования уровня в крови, так как доза эквивалентна пероральной и пациент может быть легко переведен на энтеральную форму АЭП.
   Простота введения и высокая эффективность внутривенного вальпроата позволяет использовать его на любом этапе терапии (терапия на месте, в машине скорой помощи, в реанимационном отделении). Следует учитывать противопоказания: острый и хронический гепатит, гепатит (в том числе лекарственный) в семейном анамнезе, повышенная чувствительность к препарату.
   Статус абсансов (статус petit mal, пик-волновой ступор) может проявляться в различных клинических вариантах от незначительной неадекватности в поведении до глубокой заторможенности. Как уже говорилось, непосредственной опасности для жизни данный вариант статуса не представляет, так как для него не характерен синдром полиорганной недостаточности, развивающийся при затяжном статусе судорожных эпилептических припадков.
   В диагностике статуса абсансов помогает анамнез по эпилепсии и специфический электрографический паттерн в ЭЭГ: наличие генерализованных синхронных, симметричных
пароксизмов пик-волна 3/с с индексом до 100%.
   Купирование статуса абсансов проводится диазепамом и депакином для внутривенных вливаний в общепринятых дозах. При отсутствии внутривенных форм их введение может осуществляться ректальным либо пероральным способом. Лечебные мероприятия проводятся в палате интенсивной терапии.
   Диагностике статуса сложных парциальных припадков помогает указание на изначально парциальный характер эпилептических припадков до момента развития статуса. Клинические проявления статуса парциальных эпилептических припадков могут напоминать статус абсансов, различные психиатрические расстройства либо энцефалопатические (токсические, метаболические, сосудистые, посттравматические) проявления. Возможна асимметрия клинической (двигательной, чувствительной, вегетативной) симптоматики.
   При ЭЭГ-исследовании регистрируется амплитудная асимметрия и асинхронность генерализованных либо парциальных электрографических феноменов (пик-волна, острая волна – медленная волна, острые волны, медленные волны). Также при статусе сложных парциальных припадков могут регистрироваться изолированно (в одном или нескольких отведениях) фокальные медленные волны. При отсутствии эпилептического анамнеза данные ЭЭГ-исследования имеют решающее значение.
   Терапия
статуса сложных парциальных припадков осуществляется в палате интенсивной терапии по принципам, изложенным для судорожного ЭС. Необходимо обеспечить наряду с парентеральным введением медикаментов для экстренной терапии перорального приема противоэпилептических препаратов в соответствии с видом припадков и формой парциальной эпилепсии.
   Фактически в России для терапии ЭС традиционно применялся внутривенно транквилизатор из группы бензодиазепинов диазепам, при неэффективности которого на следующем этапе проводилась терапия препаратами для наркоза (внутривенно тиопентал-натрий, гексобарбитал либо ингаляционный наркоз). Внутривенных форм АЭП не было, поэтому появление высокоэффективного, не требующего специального оборудования для контроля за его введением препарата ВК для внутривенного введения существенно облегчает терапевтическую задачу. Достаточно распространенной ошибкой терапии ЭС является отсутствие контроля за регулярным введением основного АЭП, т.е. вводится диазепам либо средство для внутривенного наркоза, а фоновый препарат не назначается. Действие диазепама кратковременное, поэтому регулярное введение АЭП обязательно!
   В заключение хочется пожелать неврологам успехов в терапии этого сложного заболевания, чтобы повышение квалификации эпилептологов,
широкое использование новых методов диагностики и внедрение АЭП последней генерации неуклонно снижали долю фармакорезистентных эпилепсий.



В начало
/media/consilium/04_02/116.shtml :: Sunday, 18-Apr-2004 18:15:07 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster