Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 2/2004 НЕВРОЛОГИЯ

Вторичная профилактика ишемического инсульта: письмо в редакцию


Здравствуйте, уважаемая редакция!
   
Я – врач. В своей работе стараюсь использовать препараты, показавшие эффективность в серьезных контролируемых исследованиях.
   Учитывая, что Consilium Medicum – "журнал доказательной медицины для практикующих врачей", я – постоянный Ваш читатель.
   Недавно мне попалась статья Л.В.Стаховской, В.И.Скворцовой, И.Е.Чазовой "Вторичная профилактика ишемического инсульта", опубликованная в журнале “Consilium Medicumтом” № 8 2003 г. В ней рекомендуется использовать дипиридамол у разных групп пациентов, в различных дозировках (в основном в малых). На какие исследования ссылаются уважаемые авторы, непонятно. Было проведено исследование ESPS-2, в котором продемонстрирована эффективность дипиридамола для вторичной профилактике инсульта, однако дипиридамол использовался в дозировке 400 мг/сут в виде особой медленно высвобождающейся формы, которой в России пока нет. Откуда взялась информация, что дипиридамол может быть заменителем аспирина при непереносимости последнего? Ведь авторы сами же ссылаются на систематизированный обзор Antiplatelet Trialists Collaboration, где говорится, что дипиридамол менее эффективен. Почему бы тогда не рекомендовать клопидогрель, который лучше аспирина? И еще вопрос по поводу дозы аспирина – 50 мг. Опять же ссылаясь на Antiplatelet Trialists Collaboration, можно говорить о том, что современные рекомендации –75–150 мг/сут. Очень жаль, что такое солидное издание, которому доверяют врачи, допускает такие неточности, тем более, что их применение в практике может стоить нашим пациетам жизни. Если я не прав, извините.   

С уважением, Александр Мягков.

На письмо А. Мягкова отвечает д-р. мед. наук, проф. В.И. Скворцова

Уважаемые читатели!
   Во всем мире в год от инсультов погибает пять миллионов человек, это третья по частоте причина смертности. По общепринятым оценкам, в Соединенных Штатах в год происходит 731 000 первых или повторных инсультов. Диагноз инсульт ставится в том случае, если наблюдается внезапное появление неврологических симптомов с продолжительностью минимум 24 ч или если при обследовании мозга были получены свидетельства нового мозгового инфаркта. Во всем мире инсульт является первой по значимости причиной неврологических нарушений. По данным исследования Framingham Heart Study, 31% пациентов, перенесших инсульт, требуют посторонней помощи для ухода за собой, а 20% не могут самостоятельно ходить. Что касается стоимости лечения, то в 1996 г. в США средние затраты на одного больного с инсультом от поступления в больницу до выписывания составили 18 244 доллара. По данным администрации по финансированию системы здравоохранения США, в 1998 г. общая сумма, затраченная организациями здравоохранения в связи с инсультами, составила 3,6 миллиарда долларов.
   Проведенный Antithrombotic Trialists’ Collaboration совместный метаанализ рандомизированных исследований эффективности антиагрегантной терапии для предупреждения смерти, инфаркта миокарда и инсульта у пациентов высокого риска показал, что аспирин (или другой оральный антиагрегант) проявляет защитный эффект у большинства пациентов с повышенным риском окклюзионных сосудистых событий, включая острый инфаркт миокарда, острый ишемический инсульт, нестабильную или стабильную стенокардию, предыдущий инфаркт миокарда, инсульт, церебральную ишемию, периферический атеросклероз, мерцательную аритмию.
   Инсульты делятся на геморрагические и ишемические. Примерно 85% всех инсультов относятся к ишемическим. Около 17% инсультов являются вторичными, то есть развиваются уже во второй раз или более, и оцениваемая частота повторных инсультов составляет от 4 до 17% в год. Как с точки зрения сохранения качества жизни, так и с точки зрения затрат на лечение пациентов, перенесших инсульт, очень важной задачей представляется предотвращение повторных инсультов.
   Расшифровка ключевой роли кровяных пластинок в процессах тромбообразования, а также определение значимости тромбоцитарных дисфункций и нарушений тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в патогенезе ишемических цереброваскулярных заболеваний способствовали формированию в последние десятилетия нового направления антитромботического воздействия – антиагрегантной терапии. Основной целью фармакологической коррекции, основанной на регуляции свойств тромбоцитов, является прекращение тромбообразования на стадии формирования тромбоцитарных агрегатов.
   Однако, несмотря на наличие широкого арсенала средств антитромбоцитарного действия, эффективность антиагрегантов и их использование в клинической практике зачастую сталкивается с рядом нерешенных и спорных вопросов. К примеру, до 50% больных, леченных аспирином, который на сегодняшний день признается препаратом первого выбора, резистентны к его воздействию, а около 20% пациентов на фоне лечения аспирином демонстрируют парадоксальный проагрегантный ответ. Кроме того, до 75% сосудистных событий возникают на фоне продолжающейся аспиринотерапии, что приводит к необходимости поиска других антитромбоцитарных лекарственных средств.
   Таблетки клопидогреля, которые также называют “Плавикс” или “Искавер”, содержат бисульфат клопидогреля в количестве, эквивалентном 75 мг клопидогреля в виде основания. Механизм действия клопидогреля заключается в ингибировании тромбоцитов за счет селективной необратимой модификации рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), что препятствует связыванию АДФ с тромбоцитами. При этом блокируется активация комплекса гликопротеина IIb/IIIa, а это ведет к ингибированию агрегации тромбоцитов (R02-1127). Данный механизм ингибирования тромбоцитов отличается от механизма действия и аспирина, и дипиридамола. Начиная с конца 1990-х годов в США и других странах клопидогрель назначается “для снижения риска атеросклеротических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, смерть по причине сосудистого заболевания) у больных атеросклерозом, которые недавно перенесли инсульт, инфаркт миокарда или которые страдают диагностированным заболеванием периферических артерий”.
   Препарат был одобрен, исходя из результатов исследования CAPRIE (клопидогрель по сравнению с аспирином у пациентов с повышенным риском ишемических событий). Это было крупное международное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах по сравнению клопидогреля (прием дозы один раз в день) с аспирином (325 мг один раз в день). Всего было рандомизировано 19 185 пациентов, а период наблюдения составил от 1 года до трех лет (в среднем 1,91 года). В исследование включали три группы пациентов: недавно перенесшие инфаркт миокарда (за последние 35 дней), недавно перенесшие ишемический инсульт (минимум через 7 дней после его диагностирования и в течение 6 месяцев после диагностирования) и пациенты с объективно установленным заболеванием периферических сосудов. Результаты исследования CAPRIE показали, что частота развития одного или более событий из составной конечной точки (инфаркт миокарда, инсульт или смерть по причине сосудистого заболевания) в группе аспирина составляет 5,83% в год, а в группе клопидогреля – только 5,32% в год. Эта разница была статистически достоверной: p<0,05 (p=0,043), и снижение относительного риска при использовании клопидогреля составило 8,7%. На основе этих результатов клопидогрель был одобрен для продажи. Для данного исследования особенно важен дополнительный анализ результатов исследования CAPRIE в отношении повторного инсульта (у 6431 из 19 185 рандомизированных пациентов), показавщий тенденцию к снижению относительного риска повторного инсульта для клопидогреля по сравнению с аспирином в подгруппе пациентов, недавно перенесших инсульт (8%, p=0,28). Хотя это различие и не было статистически достоверным, необходимо заметить, что данное исследование было рассчитано на проведение основного анализа, а не данного специфического дополнительного.
   Антитромбоцитарный механизм действия дипиридамола отличается от механизма действия клопидогреля и может оказаться гораздо более сложным, чем предполагалось исходно. Механизм действия дипиридамола связан с ингибированием тромбоцитов за счет блокады захвата аденозина, что приводит к повышению содержания циклического 3',5'-аденозинмонофосфата в них и, следовательно, к снижению реактивности тромбоцитов. Кроме того, дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу гуанозинмонофосфата, что ведет к повышению уровня циклического гуанозинмонофосфата. Это также ведет к снижению активности тромбоцитов, вероятно, за счет снижения входа кальция в тромбоциты. Установлено, что дипиридамол обладает и дополнительными фармакологическими свойствами: тормозит экспрессию провоспалительных цитокинов и металлопротеиназы-9, участвующей в индукции процесса тромбогенеза.
   Исследование ESPS2 продемонстрировало, что монотерапия аспирином эффективно снижает риск инсульта у пациентов, ранее перенесших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения (ПНМК): снижение относительного риска для аспирина по сравнению с плацебо составило 18,9%. Снижение относительного риска при применении только дипиридамола с замедленным высвобождением (ДП-ЗВ) составило 16,5% по сравнению с плацебо. Однако при одновременном приеме аспирина (50 мг/день) и ДП-ЗВ относительный риск уменьшался на 36,8% по сравнению с плацебо, т.е. данные препараты обладали выраженным аддитивным действием.
   Хотя прямого сравнения клинических эффектов дипиридамола и сочетания клопидогрель + аспирин не проводилось, сравнение результатов исследований ESPS2 и CURE позволяет предполагать, что сочетание дипиридамола и аспирина может превосходить сочетание "клопидогрель + аспирин" по способности предотвращать инсульт. Поскольку эти два исследования проводились у разных популяций пациентов (ESPS2 у пациентов, недавно перенесших инсульт или ПНМК; CURE у пациентов с острым коронарным синдромом), необходимо соблюдать большую осторожность, сравнивая снижение относительного риска в этих двух исследованиях. В исследовании CURE снижение риска инсульта у пациентов, получавших клопидогрель + аспирин, по сравнению с получавшими только аспирин составило 14%. В исследовании ESPS2 среди пациентов, которые перенесли инсульт (то есть исключая тех, которые перенесли ПНМК), снижение риска повторного нарушения мозгового кровообращения у пациентов, получавших дипиридамол + аспирин, по сравнению с получавшими только аспирин, составило 25,2% .
   Однако при анализе имеющихся результатов рандомизированных исследований можно определить, что клопидогрель наиболее эффективен для профилактики ишемии, связанной с поражением периферических сосудов, и низко достоверно эффективен – для профилактики инфаркта миокарда и инсульта, в то время как при применении дипиридамола и комплекса дипиридамол+аспирин имеет место более выраженный профилактический эффект в отношении повторного инсульта. Указанные различия могут быть связаны не только с различными механизмами антиагрегантного действия препаратов, но и их сопутствующими эффектами (например, противовоспалительное действие дипиридамола, его влияние на кальциевые каналы клетки и др.), а также анатомическими особенностями церебральных сосудов.
   Собственные наблюдения авторов статьи показали, что при уменьшении дозы дипиридамола не теряется его профилактический эффект (ранее это было показано другими исследованиями для аспирина), более того, улучшается переносимость препарата, достоверно урежается возникновение головной боли и других нежелательных побочных явлений, повышается приверженность к лечению.
   Таким образом, анализ имеющихся международных исследований эффективности антиагрегантной терапии для профилактики сосудистых эпизодов, собственные научные разработки авторов и их многолетний опыт ведения больных с цереброваскулярной патологией позволили рекомендовать в клиническую практику различные схемы антиагрегантной терапии, так как предотвращение повторного инсульта остается важной задачей развития терапии и направлено как на облегчение страданий людей, так и на снижение экономических затрат.
   Мы благодарим доктора Александра Мягкова за дискуссию, развернутую на страницах журнала, и надеемся, что это станет доброй традицией и поможет принятию наиболее грамотных решений.



В начало
/media/consilium/04_02/136.shtml :: Sunday, 18-Apr-2004 18:15:06 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster