Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 2/2004 НЕВРОЛОГИЯ

Болезнь Альцгеймера: новые терапевтические возможности


С.И.Гаврилова

Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН

В последнее десятилетие предпринимались попытки целенаправленного воздействия как на уже известные звенья патогенеза нейродегенеративного процесса, лежащего в основе БА, так и на последствия тех дисфункций, которые возникают на клеточном и молекулярном уровне в ходе его развития. Это привело к разработке нескольких основных направлений патогенетической терапии болезни Альцгеймера (БА). Наиболее хорошо разработанными из них являются следующие: 1) компенсаторная (заместительная) терапия, направленная на преодоление нейротрансмиттерного дефицита в различных нейрональных системах, которые в большей или меньшей степени страдают при БА; 2) нейропротективная терапия, способствующая повышению жизнеспособности (“выживаемости”) нейронов и нейрональной пластичности; 3) вазоактивная терапия; 4) противовоспалительная терапия; 5) гормональная терапия.
   Основные направления в разработке фармакологических методов лечения БА связаны с попытками коррекции холинергического дефицита. К настоящему времени установлено, что в развитии когнитивных дисфункций, а позднее и тотального слабоумия – основного клинического проявления БА – важную роль играет дефицит центрального ацетилхолина. Показано, что выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции, гибелью нейронов, числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков – основных морфологических признаков БА. Последние экспериментальные данные доказали, кроме того, что дефицит центральных холинергических систем может способствовать отложению в веществе головного мозга патологического белка
b-амилоида, обладающего нейротоксическими свойствами. Поэтому именно холинергическая гипотеза патогенеза БА положена в основу разработки заместительной патогенетической терапии БА холиномиметическими средствами. Указанные вещества могут действовать различными путями. Во-первых, путем повышения синтеза и выхода ацетилхолина под влиянием увеличения содержания в организме его предшественников (холин, лецитин). Во-вторых, вторжением в синапс или рецепторную сеть [ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и бутирилхолинэстеразы (БуХЭ), мускариновые агонисты]. Однако предшественники ацетилхолина, как и ингибитор АХЭ первого поколения физос-тигмин, не оправдали терапевтических ожиданий либо в связи с недоказанной клинической эффективностью, либо из-за тяжелых побочных эффектов. Столь же серьезное побочное действие оказывает такрин, также относящийся к классу ингибиторов АХЭ. Несмотря на полученные доказательства терапевтической эффективности, его клиническое применение ограничено из-за гепатотоксичности. При лечении такрином у 25–40% больных отмечается повышение активности печеночных трансаминаз, которое зависит от дозы препарата.
   В начале 80-х годов был синтезирован, а с 1990 г. разрешен к применению при БА отечественный препарат “Амиридин”, являющийся, как и такрин, ингибитором АХЭ.
   Клинические испытания амиридина доказали его безопасность и эффективность в клинической практике. Положительный эффект в отношении когнитивного функционирования был отмечен более чем у половины больных. Применение препарата сопровождается повышением спонтанной активности пациентов и улучшением их повседневного функционирования. Выраженное и умеренное улучшение отмечено почти в 2 раза чаще при высоких (80 мг), а не при низких (20 мг) дозах амиридина. По данным Е.Е.Букатиной и соавт. (1991 г.), при длительном (в течение года) лечении амиридином наблюдается снижение темпа прогрессирования слабоумия. В отечественных исследованиях было установлено отсутствие гепатотоксического действия препарата при применении его в дозе 60–80 мг/сут. Тем не менее применение препарата требует контроля за частотой сердечных сокращений в связи с его способностью вызывать брадикардию.

Рис. 1.Эффективность терапии ривастигмином по общему клиническому впечатлению исследователя и лица, опекающего больного.

Рис. 2.Улучшение состояния когнитивных функций по шкале MMSE в процессе лечения ривастигмином.


   Дальнейшие исследования показали, что амиридин наряду с активностью АХЭ обладает способностью блокировать калиевые каналы и воздействует на постсинаптическую передачу нервного импульса, увеличивая активность м-холинорецепторов, а также оказывает влияние на катехоламиновую систему (Ю.В.Буров и соавт., 1993). Указанные обстоятельства позволяют говорить о полимодальном действии препарата, что и определяет перспективность его применения при лечении БА.
   К новому поколению ингибиторов АХЭ относится ривастигмин – центрально избирательный псевдообратимый (медленно обратимый) ингибитор холинэстеразы карбаматного типа, имеющий двойное действие. Ривастигмин ингибирует как АХЭ, так и БуХЭ и обладает тропностью к клеткам гиппокампа и коры больших полушарий, т.е. к тем областям головного мозга, которые в наибольшей мере вовлекаются в патологический процесс при БА. Эта специфичность воздействия ривастигмина предположительно объясняется преимущественной тропностью его к G1-молекулярной форме АХЭ. В
отличие от донепезила и галантамина препарат подвергается минимальному метаболизму цитохромом Р-450 в печени и в основном метаболизируется ферментами-мишенями воздействия – АХЭ и БуХЭ (R.Polinsky, 1998).
   При пероральном приеме препарат быстро и полностью абсорбируется. Пик концентрации в плазме наступает через 1 ч. Он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и экстенсивно метаболизируется (период полужизни в плазме равен 1 ч). В моче неизмененный ривастигмин не обнаруживается. Экскретируются метаболиты главным образом почками. 90% ривастигмина выводится почками через 24 ч. Токсические свойства препарата возрастают в дозозависимой пропорции (N.Culter и соавт., 1998). Ривастигмин имеет низкий аффинитет к белкам крови (примерно 40%). Максимальная терапевтическая доза препарата – 12 мг/сут (6 мг дважды в день).
   Установлено, что после приема 3 мг препарата АХЭ активность в спинномозговой жидкости значительно снижается уже через 1,2 ч, достигая максимального уровня ингибирования (примерно на 40%) через 2,4 ч. Спустя 9 ч активность фермента возвращается к первоначальному уровню. У больных БА наиболее высокий уровень ингибирования АХЭ в спинномозговой жидкости отмечается после назначения суточной дозы экселона, равной 12 мг (R.Anand и соавт., 1996). Установлено, что ривастигмин ингибирует АХЭ как у дементных, так и недементных испытуемых, в то же время его влияние на БуХЭ оказывается более выраженным у больных с деменцией (M.Farlow, R.Anand, 2000).
   Необходимо отметить, что селективное ингибирование АХЭ ранее рассматривалось как необходимое условие терапевтического воздействия на холинэстеразные системы, так как предполагалось, что побочные эффекты обусловлены именно ингибированием периферической БуХЭ. Однако в настоящее время большинство авторов это положение не поддерживают (E.Zurad, 2001). В эксперименте селективное ингибирование БуХЭ у трансгенных мышей не приводило к появлению холинергических побочных эффектов, указывая на то, что положительные последствия ингибирования БуХЭ явно превалируют над возможным появлением побочных эффектов (C.Ballard, 2002).
   Важно отметить, что препарат мало взаимодействует с другими лекарственными средствами, так как минимально метаболизируется цитохромом Р-450 (R.Anand и соавт., 1996). Он обладает коротким периодом полувыведения из периферической крови, низким аффинитетом к белкам крови и высокой тропностью к нейронам головного мозга. Указанные свойства препарата позволяют сочетать ривастигмин с иными лекарственными средствами, необходимость назначения которых по сопутствующим показаниям является весьма актуальной для пожилых больных.
   В зарубежных клинических исследованиях было убедительно показано, что ривастигмин вызывает такие существенные позитивные симптоматические эффекты, как улучшение когнитивной деятельности и уменьшение поведенческих расстройств, причем не только у больных с мягкой и умеренной стадией БА (S.Auriacombe и соавт., 2002), но даже у пациентов с умеренно-тяжелой деменцией, находящихся в интернатах (J.Cummings и соавт., 2000; R.Bullock и соавт., 2001; B.Etemad и соавт., 2001). Кроме того, терапевтический эффект ривастигмина был установлен также у больных с деменцией с тельцами Леви (I.McKeith и соавт., 2000) и при субкортикальной сосудистой деменции (R.Moretti и соавт., 2002). Уже в первых клинических исследованиях препарата были отмечены дозозависимый эффект ривастигмина и его хорошая переносимость.
   В двойном слепом двухфазном исследовании M.Farlow и соавт. (2000 г.) показали, что и при более длительном применении препарата (на протяжении 52 нед) также отмечается достоверное улучшение когнитивных функций больных. Более того, к концу наблюдения улучшение по шкале ADAS-cog оказалось большим, чем к 26-й неделе того же исследования (на 5,7 и 4,9 балла соответственно). Положительное влияние на когнитивное функционирование было выявлено также и у тех больных, которые получали плацебо на протяжении первой фазы исследования (26 нед), и только после этого лечились ривастигмином в течение следующих 26 нед. У таких больных улучшение по шкале ADAS-cog оказалось меньшим, чем у пациентов, получавших препарат с начала исследования, однако различия в позитивном эффекте у них были достоверно положительными по сравнению с группой плацебо (на 4,3 балла). Авторы исследования пришли к выводу, что ривастигмин может оказывать положительное действие даже на более тяжелых стадиях заболевания. Позднее это предположение было подтверждено в исследовании M.Doraiswamy и соавт. (2002 г.). По данным авторов, улучшение когнитивных функций, оценивавшееся по шкале ADAS-cog, при применении ривастигмина составляло 8 баллов даже у больных с умеренной деменцией. К настоящему времени это самый высокий терапевтический показатель для холинэстеразных ингибиторов, описанный в литературе.
   Исследование клинической эффективности и безопасности применения ривастигмина при лечении пациентов с БА было проведено в России в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН (И.В.Колыхалов и соавт., 1999; С.И.Гаврилова, 2003). Исследование проводилось как простое открытое на невыборочной группе пациентов (30 больных) с различными клиническими формами БА, в том числе с сенильной деменцией альцгеймеровского типа (12 больных) и пресенильным типом заболевания (18 больных). Состояние 11 больных соответствовало мягкой деменции, у 19 больных – стадии умеренной деменции по критериям шкалы оценки тяжести деменции (CDR). К началу терапии состояние когнитивных функций больных оценивалось по мини-тесту психического состояния больных (MMSE) в диапазоне от 25 до
10 баллов. Диагностическая оценка соответствовала критериям диагностики деменции альцгеймеровского типа по DSM-IV (APA, 1994) и диагнозу вероятной БА по критериям NINCDS/ADRDA (G.McKhan и соавт., 1984). Обязательным условием включения больных в исследование было проведение компьютерного (КТ) или магнитно-резонансного (МРТ) исследования головного мозга и проведение необходимых клинических и лабораторных исследований для исключения иных возможных причин деменции. Критерием исключения было наличие психотической симптоматики, выраженной депрессии (оценка по шкале Гамильтона более 18 баллов), а также тяжелого или нестабильного соматического заболевания.
   Препарат назначали в дозах от 3 мг/сут (1,5 мг 2 раза в день) до 12 мг/сут (6 мг 2 раза в день). Период титрования доз составил 8 нед. Лечение начинали с дозы 1,5 мг 2 раза в день и при хорошей переносимости каждые 2 нед дозу препарата повышали на 3 мг/сут. Исследованию предшествовал wash-out-период продолжительностью 2 нед. Общая продолжительность лечения составила 26 нед.
   Психометрическую оценку по шкале MMSE, по двум параметрам шкалы ADAS-cog и по шкале общего клинического впечатления (CGI) проводили трижды – до начала терапии и через 12 и 26 нед приема препарата.
   В соответствии с общим клиническим впечатлением (шкала CGI) положительный эффект терапии был отмечен в 90,0% случаев, при этом в 50,0% улучшение было значительным или умеренно выраженным (рис. 1).
   Улучшение состояния пациентов состояло в повышении целенаправленной двигательной активности, уменьшении аспонтанности и безынициативности. Отмечено уменьшение как собственно интеллектуально-мнестических нарушений, так и в ряде случаев афато-апрактических расстройств. Кроме того, улучшились такие показатели когнитивной сферы, как память на текущие события, ориентация в календарном времени, понимание логико-грамматических конструкций и способность к концентрации внимания. Явное улучшение памяти на текущие события и ориентировки во времени наблюдали у четверти больных.
   Поведение больных в процессе терапии становилось более организованным, у них отмечена большая адекватность мотивировок и целенаправленность поступков, уменьшалась рассеянность и повышалась концентрация внимания. В повседневной жизни родственники больных, а нередко и сами больные замечали улучшение выполнения таких повседневных действий, как покупка продуктов и приготовления пищи, своевременный прием лекарств, пользование телефоном, бытовой техникой, поддержание контактов в обществе, сохранение прежних увлечений (хобби), ведение переписки
.
   По шкале MMSE в группе больных как с мягкой, так и с умеренной деменцией отмечено статистически достоверное (p<0,01) улучшение когнитивных функций к моменту окончания терапии по сравнению с исходным уровнем (рис. 2). При этом у больных с мягкой деменцией улучшение по указанной шкале было более выраженным, чем у больных с умеренной деменцией (3,7 vs 2,0 балла).
   К окончанию терапии статистически достоверное улучшение когнитивных функций, оценивавшихся по 2 тестам шкалы
ADAS-cog (запоминание 10 слов и улучшение способности называть предметы и пальцы рук), было установлено только у больных с мягкой деменцией.
   Более поздние исследования (G.Grossberg и соавт., 2001) показали, что влияние ривастигмина на когнитивные функции остается клинически значимым по крайней мере на протяжении 2 лет непрерывного приема препарата. Анализ обобщенных данных (по группе из 2010 больных) показал значительно меньшее ухудшение когнитивных функций у больных, леченных в течение 2 лет ривастигмином, по сравнению с больными, получавшими плацебо. Различия к концу исследования (104-я неделя наблюдения) составили 4–5 баллов по шкале ADAS-cog. Сходные данные были получены по шкале глобальной клинической оценки.
   Как известно, необходимым условием для заключения об успешности терапии у больных с деменцией является наличие положительного влияния лечения не только на память и познавательные функции больных, но и на их повседневную активность. Достоверное положительное влияние ривастигмина на повседневную активность пациентов было установлено в работе J.Corey-Bloom и соавт. (1998 г.). К концу 26-й недели наблюдения улучшение показателей по шкале PDS (Progressive Deterioration Scale) составило 3,4 балла (p<0,01 vs плацебо). Анализ эффектов ривастигмина (в дозах по 1–4 мг/сут или 6–12 мг/сут) в исследовании, включавшем 2126 больных с БА, подтвердил, что суммарная оценка повседневной активности по шкале PDS у пролеченных ривастигмином больных достоверно (на 2,7 балла, p<0,001) отличается от группы пациентов, получавших плацебо (L.Schneider и
соавт., 1998).
   При применении ривастигмина улучшение отмечено по всем основным инструментальным функциям: в ведении домашнего хозяйства и способности пользоваться телефоном, распоряжаться финансами, в социальной активности, пользовании транспортом, надевании одежды, хобби и пр. Кроме того, S.Potkin и соавт. (2002 г.) недавно удалось показать, что ривастигмин может улучшать повседневное функционирование больных на любой стадии заболевания, но наибольший эффект в этом отношении отмечается у больных с умеренной стадией заболевания.
   По шкале CIBIC-plus, позволяющей суммарно оценивать динамику когнитивных функций и повседневной активности больных, большинство авторов обнаруживали улучшение к 26-й неделе применения препарата. Однако M.R Еsler и соавт. (1998
г.) показали, что улучшение поведенческих функций по указанной шкале обнаруживается не только к окончанию 26-й, но и к концу 52-й и 104-й недели применения ривастигмина. Причем даже к 104-й недели исследования данный показатель в группе больных, получавших ривастигмин, оценивался как легкое или умеренное улучшение по сравнению с исходным уровнем. В контрольной группе поведенческие функции в те же временные периоды ухудшались.
   Особый интерес представляют специальные лонгитудинальные исследования влияния ривастигмина на поведенческие расстройства у больных БА на стадии тяжелой деменции, находящихся в домах призрения. Два 26-недельных исследования продемонстрировали успешное применение препарата у таких больных. В первом исследовании улучшение поведенческих функций отмечено более чем у 53% больных по всем пунктам нейропсихиатрического опросника, адаптированного для применения в домах постоянного пребывания больных (NPI-NH, Neuro-Psychiatric Inventory-Nursing Home). По мини-тесту когнитивной оценки больных (M
MSE) показатели улучшились на 0,7 балла (R.Bullock и соавт., 2001). Сходные результаты были получены R.Anand и соавт. (2000 г.). Улучшение по шкале NPI-NH в этом исследовании составило 20% от исходной тяжести расстройств. Авторы отметили, что у леченных ривастигмином больных существенно сократилось применение психотропных средств для коррекции их поведенческих расстройств.
   Особое внимание в проводившихся исследованиях уделялось анализу нежелательных эффектов ривастигмина. В целом они оказались ожидаемыми
, т.е. были непосредственно связаны с ингибированием АХЭ. По оценке исследователей, большинство нежелательных эффектов оказалось легким или умеренно выраженным и длилось недолго (R.Anand и соавт., 1997; J.Corey-Bloom и соавт., 1998) или купировалось без дополнительного медикаментозного вмешательства после снижения дозы препарата (И.В.Колыхалов и соавт., 1999; J.Corey-Bloom и соавт., 1998). Появление нежелательных эффектов чаще всего отмечено в фазе титрования дозы препарата и обычно у больных, получавших более высокие дозировки (9–12 мг/сут). В дальнейшем в фазе стабильного приема препарата частота побочных эффектов была сравнима с частотой нежелательных явлений при приеме плацебо (R.Anand, 1997).
   Переносимость более высоких доз ривастигмина улучшалась, если препарат принимали после еды. При необходимости назначали противорвотные средства. Наиболее частый нежелательный эффект ривастигмина – тошнота – в 85% случаев прекращался после снижения применяемой дозы. Нередко во время лечения у пациентов снижается масса тела, что связывают с наличием тошноты и рвоты. Частота встречаемости серьезных побочных эффектов [желудочные кровотечения, обострения ишемической болезни сердца (ИБС), синкопальные состояния] статистически достоверно не различались в группах больных,
получавших ривастигмин и плацебо. Передозировка ривастигмина могла вызывать тошноту, рвоту и диарею, которые проходили самостоятельно после прекращения приема препарата (R.Anand, 1996).
   В упомянутом ранее отечественном клиническом исследовании ривастигмина у больных БА (И.В.Колыхалов и соавт., 1999) частота и характер побочных эффектов оказались сходными с описанными в мировой литературе. Наиболее часто нежелательные явления отмечены в среднем периоде титрования дозы (с 3-й по 6-ю неделю терапии), т.е. при применении соответственно 6 и 9 мг/сут препарата (69,7% всех нежелательных явлений). Интересно, что у больных, которые в процессе титрования доз достигали максимальной дозировки ривастигмина – 12 мг/сут – нежелательные явления выявлялись значительно реже (6,1% всех нежелательных явлений). Так же как и в других исследованиях, наиболее частым нежелательным явлением было чувство тошноты (в 22 из 33 нежелательных явлений). У 2 пациентов, получавших максимальные дозы препарата (12 мг/сут), нежелательные явления возникли повторно уже после завершения периода титрования дозы, в связи с чем терапевтическая доза была снижена до 9 мг/сут; у 1 больной при контрольном обследовании на 12-й неделе приема была обнаружена отрицательная динамика ЭКГ, в связи с чем дозу препарата снизили с 9 до 6 мг/сут.
   R.Bullock (2002 г.) связывал появление тошноты при приеме ривастигмина с неоправданно быстрым наращиванием дозы препарата, что приводит к быстрому увеличению содержания центрального ацетилхолина и вследствие этого – к появлению тошноты. В то же время терапевтический эффект ривастигмина на этом раннем этапе лечения еще не успевает развиться. По мнению R.Bullock (2002 г.), безопасное применение ривастигмина у большинства больных может быть достигнуто за счет более медленного наращивания доз. Увеличение дозы препарата следует проводить не через 2, а через 4 нед приема. Так как БА является медленно прогрессирующим хроническим заболеванием, столь медленное увеличение дозировок допустимо и за счет лучшей переносимости позволяет достичь более высоких терапевтических доз. Однако следует отметить, что доза препарата 6 мг/сут уже признается клинически эффективной и многие исследователи рекомендуют не наращивать эту дозировку во избежание появления побочных эффектов препарата и возможного отказа больного от его приема.
   Селективная тропность ривастигмина к G1-форме АХЭ в головном мозге дает возможность избежать ряда побочных эффектов, наблюдающихся при применении других ингибиторов АХЭ (R.Bullock, 2002). По данным C.Shea и соавт. (1
998 г.), применение такрина и донепезила нередко сопровождается появлением экстрапирамидных симптомов, в то время как для ривастигмина это не характерно. Безопасность ривастигмина в отношении экстрапирамидных расстройств объясняется его селективной тропностью к гиппокампу и коре головного мозга, но не к хвостатому ядру. Клинические испытания ривастигмина подтвердили редкое появление экстрапирамидных расстройств (I.McKeith и соавт., 2000).
   На основании как собственных данных, так и результатов анализа выполненных за рубежом многолетних клинических исследований ривастигмин несомненно следует признать эффективным и безопасным средством лечения БА.
   Особое место в ряду лекарственных средств, направленных на усиление центральной холинергической активности, занимает холина альфосцерат, одно из производных холина. При поступлении в организм он превращается в метаболически активную форму холина фосфорилхолин, который обогащает холинергические синапсы, тем самым увеличивая синтез ацетилхолина. Кроме того, холина альфосцерат участвует в мембранном фосфолипидном и глицеролипидном синтезе, улучшая тем самым функциональное состояние клеточных мембран. Таким образом, холина альфосцерат может быть отнесен как к средствам заместительной, так и протективной терапии. Клинические исследования холина альфосцерата показали, что полугодовой курс терапии холина альфосцератом оказывает терапевтическое воздействие на когнитивное функционирование больных. Однако действие препарата оказалось менее отчетливым по отношению к повседневному функционированию пациентов. Безопасность холина альфосцерата, применявшегося в суточной дозе 1200 мг в течение 3 мес, подтверждена отсутствием побочных эффектов и осложнений терапии.
   Помимо холинергического дефицита, который является наиболее ранним и выраженным проявлением БА, установлены также недостаточность или дисфункции в других нейротрансмиттерных системах, в частности серотонинергической, глутаматергической, а также повышение активности моноаминоксидазы типа В (H.Feldman, S.Gracon, 1996). На
коррекцию указанных видов нейротрансмиттерных нарушений направлены другие виды заместительной терапии.
   Частота депрессивных расстройств (особенно на ранних этапах болезни) и данные о серотонинергической недостаточности при БА привели к попыткам применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности циталопрама. Проведенное в скандинавских странах центровое исследование этого препарата (C.Gottfries, 1993) обнаружило достоверное улучшение в эмоциональной сфере, уменьшение тревоги и проявлений спутанности и небольшое уменьшение поведенческих симптомов при деменции альцгеймеровского типа.
   Как известно, основные направления терапевтического воздействия при БА длительное время были сосредоточены на разработке различных методов коррекции холинергической недостаточности, которой отводили ведущую роль в развитии когнитивного дефицита (С.И.Гаврилова и соавт, 1991). Однако в последние годы успешно разрабатывались биологические предпосылки другого направления патогенетической терапии БА – глутаматергической фармакотерапии. Благодаря недавним достижениям молекулярной биологии представления о функционировании глутаматергической системы в ЦНС значительно расширились. Установлено, что глутамат как нейротрансмиттер играет существенную роль во многих физиологических функциях ЦНС. Однако при определенных условиях происходит гиперактивация глутаматных NMDA-рецепторов, приводящая к дисфункции и последующей гибели нейронов через воздействие на механизмы рецепторно вызванной деполяризации и нарушение гомеостаза кальция.
   Представления о роли глутаматергической системы в развитии БА основываются на следующих фактах. Обнаружено, что при БА содержание глутаматных рецепторов в области гиппокампа значительно снижено, причем уровень снижения коррелирует с тяжестью деменции. Установлена роль NMDA-подтипа глутаматных рецепторов в процессах обучения и памяти. Доказаны нейротоксические свойства глутамата (явление эксайтотоксичности). Наиболее продвинутыми направлениями развития глутаматергического подхода в лечении
БА являются разработка биологических основ ее применения и клиническое изучение мемантина. Упомянутый препарат сочетает свойства низкоаффинного неконкурентного антагониста NMDA-рецепторов и агониста АМРА глутаматных рецепторов. В эксперименте было показано, что мемантин защищает нейроны от нейротоксического воздействия, а также демонстрирует позитивный эффект на животных моделях обучения и памяти.
   Мемантин, начиная с 1976 г., использовался в Германии и других европейских странах для лечения двигательных нарушений центрального генеза, в том числе при детском церебральном параличе, последствиях инсульта, паркинсонизме и др. Упомянутые ранее механизмы реализации фармакологической активности мемантина явились предпосылкой для его применения в качестве средства лечения деменций, в частности БА. Результаты клинического изучения препарата “Мемантин” в клинических центрах США и ряда европейских стран показали его эффективность и безопасность при лечении как БА, так и состояний слабоумия иного генеза. В январе 200
4 г. мемантин был зарегистрирован в США (Food and Drug Administration) как единственный препарат для лечения среднетяжелой и тяжелой деменции, обусловленной БА.
   Мемантин успешно прошел клинические испытания в России (С.И.Гаврилова и соавт., 1995), был зарегистрирован и рекомендован для клинического применения при лечении БА в суточной дозе 20 мг, разделенной на 2 приема. Наилучшие результаты дает его применение у больных с мягкой и умеренной деменцией. Курс лечения составляет не менее 2 мес. Желательно проведение 6-месячного курса лечения, а при умеренно выраженной и тяжелой деменции – более длительное (1 год и более) или даже пожизненное применение препарата. Было установлено несомненное положительное действие препарата на память и другие интеллектуальные функции, а также на коррекцию моторных и эмоциональных нарушений у больных БА. Кроме того, отмечено повышение уровня спонтанной активности, улучшение концентрации внимания и увеличение темпа деятельности. Поведение больных становилось более мотивированным и организованным. Установлены хорошая переносимость препарата и отсутствие серьезных побочных эффектов.
   При тяжелой деменции достоверно улучшались возможности выполнения больными различных видов повседневной активности и облегчался уход за ними (С.И.
Гаврилова и соавт., 2003; B. Winblad, N. Poritis, 1998).
   Нейропротективная терапия направлена на сохранение и повышение жизнеспособности (выживаемости) нейронов. Она включает терапию ноотропами, антиоксидантами и препаратами, обладающими нейротрофическими свойствами.
   Использование ноотропов пирацетама, пиридитола – препаратов, улучшающих церебральный метаболизм, не дало достоверных позитивных результатов при лечении больных БА. Применение больших доз этих препаратов нередко приводит (после кратковременного улучшения когнитивных функций) к быстрому прогрессированию деменции. Этот эффект объясняется нейротрансмиттерным истощением холинергических структур после их чрезмерной стимуляции большими дозами упомянутых препаратов.
   Тесная взаимосвязь БА и феномена накопления свободнорадикальных метаболитов в клетках ЦНС, доказанная многочисленными экспериментальными исследованиями, послужила основанием для разработки антиоксидантной стратегии поиска терапевтических средств для лечения БА. К антиоксидантам, имеющим реальные перспективы для клинического применения в комплексном лечении БА, относят витамин Е (
a-токоферол) и экстракт гинкго билоба.
   В настоящее время можно считать установленным, что в развитие нейрональной дегенерации при БА вносят вклад различные церебральные динамические процессы, в первую очередь феномен селективной ранимости нейронов, особенно гиппокампального региона, поскольку при БА именно эти структуры всегда поражаются первыми. Противодействие этому процессу оказывает нейрональная пластичность, вследствие чего на начальном этапе заболевание не проявляет себя на клиническом уровне. И наконец, в развитие нейродегенеративного процесса вносит вклад феномен иерархической динамики распространения нейродегенеративного процесса. Предполагают, что гибель наиболее ранимых нейрональных популяций приводит (по типу цепной реакции) к нарушению снабжения нейротрофическими факторами других нейронов, связанных с погибшими, вследствие чего возникает процесс нейрофибриллярной дегенерации (K.Yamada и соавт., 1
997).
   Поэтому новые направления патогенетической терапии БА, основанные на современной концепции нейропротекции, связаны с созданием препаратов, содержащих нейротрофины. Все же, несмотря на значительные экспериментальные достижения в этой области, до сих пор еще не существует доступного для периферического введения и проникающего через гематоэнцефалический барьер препарата, содержащего фактор роста нервной ткани (ФРН). Однако существует препарат с нейротрофическими свойствами – церебролизин, который применялся в неврологии в течение ряда лет для лечения инсульта и других форм церебрально-сосудистой патологии. Установленные в независимых исследованиях нейротрофические эффекты церебролизина вызвали новый интерес к нему. В последние годы в серии экспериментальных работ было убедительно доказано, что церебролизин, состоящий из биологически активных нейропептидов с низкой молекулярной массой, оказывает мультимодальное органоспецифическое действие на головной мозг. Он регулирует мозговой метаболизм, обладает нейропротективными свойствами и уникальной нейронспецифической активностью, сходной с активностью ФРН. В отличие от ФРН, крупные молекулы которого не проникают через гематоэнцефалический барьер, олигопептиды церебролизина легко преодолевают его и оказывают таким образом непосредственное воздействие на нейрональные и статические системы головного мозга в условиях периферического введения препарата.
   Независимые клинические исследования, проведенные в разных странах мира (в том числе двойные слепые испытания),
доказали эффективность препарата для лечения БА при внутривенном введении 20–30 мл препарата, а также показали отсутствие каких-либо побочных эффектов при проведении месячного курса терапии. Выполненная в Центре по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН серия клинических испытаний (в том числе в условиях двойного слепого плацебо-контролируемого исследования) подтвердила несомненную клиническую эффективность препарата при лечении больных с мягкой и умеренной стадиями БА и безопасность его применения (С.И.Гаврилова и соавт., 2000; Н.П.Герасимов, 2000). Препарат в дозе 20–30 мл ежедневно вводили внутривенно капельно в 100 мл физиологического раствора в течение 5 дней в неделю (с последующим 2-дневным перерывом) на протяжении  4 нед. Начальная доза церебролизина составляет 5 мл. В дальнейшем доза повышается до терапевтической в течение 4 дней. Выводы о клинической эффективности лечения церебролизином основаны на статистическом анализе показателей, оценивающих как память и когнитивные функции, так и повседневное функционирование больных. Статистически достоверные результаты получены по трем различным оценочным шкалам и нейропсихологическим тестам, а также по оценке общего поведенческого эффекта и расширения возможностей повседневного функционирования больных.
   Важно отметить, что достигнутое в процессе терапии улучшение по большинству показателей сохранялось, хотя и на сниженном уровне, спустя 2–3 мес, а по данным M.Windisch (1992 г.), даже через полгода после окончания курса терапии церебролизином.
   Достоверные данные о терапевтических эффектах вазоактивных средств при БА до последнего времени отсутствовали, хотя попытки применения различных вазоактивных препаратов (в основном вазодилататоров) предпринимались неоднократно, а один из них – эрголоид мезилат – был официально зарегистрирован в США для лечения БА. Однако его терапевтическая эффективность при лечении БА позднее была подвергнута сомнению по результатам двойных слепых плацебо-контролируемых исследований.
   Нейропротекторное и вазоактивное действие полусинтетического производного спорыньи ницерголина при первично-дегенеративных деменциях было впервые установлено еще в 1985 г. Препарат обладает мультимодальной активностью. Ницерголин действует как антагонист дофаминергических пресинаптических рецепторов, увеличивая дофаминергическую передачу, регулирует поглощение глюкозы, утилизацию и биосинтез белков, блокирует агрегацию тромбоцитов и увеличивает пластичность эритроцитов. Сообщалось, что ницерголин обладает свойствами нейротрансмиттера с холинергической активностью и оказывает нейропротективное действие. P.Сanonico (1995 г.) установил, что ницерголин блокирует развитие апоптоза (программируемая смерть клетки). Двойное слепое исследование клинической эффективности сермиона показало статистически достоверное улучшение состояния больных по показателям трех различных оценочных шкал после 6- и 12-месячного приема препарата (A.Battaglia и соавт., 1995). У больных улучшались мнестико-интеллектуальные функции и возможности повседневной деятельности. В дозе от 30 до 60 мг в день препарат не вызывает серьезных побочных эффектов, хотя гипотония является противопоказанием к его назначению. Авторы связывают терапевтическое действие ницерголина при БА с его способностью увеличивать мозговой кровоток и улучшать церебральный энергетический метаболизм.
   Противовоспалительная терапия нестероидными противовоспалительными средствами
   
Этот подход находится еще в стадии изучения. Основанием к разработке такого вида терапии послужили эпидемиологические данные, свидетельствующие о том, что лица, длительно получавшие негормональную противовоспалительную терапию, достоверно реже заболевают БА. Имеются, кроме того, исследовательские данные о вовлечении иммунных и воспалительных процессов в нейрональное повреждение при БА, хотя и не
ясно, играют ли они роль первичного механизма или являются ответом на происходящие патологические изменения, в частности связанные с гиперпродукцией b-амилоида. Уже проведенное небольшое клиническое испытание индометацина показало, что у больных, получавших его в течение 6 мес, отмечалась стабилизация состояния, тогда как в группе больных, получавших плацебо, за этот период отмечено ухудшение по ряду параметров (J.Rogers, 1997).
   Эти данные базируются на результатах клинических испытаний с использованием
традиционных NSAID-нестероидных противовоспалительных средств (например, ацетилсалициловая кислота, диклофенак и др.), которые ингибируют СОХ-1 и СОХ-2. Кроме того, недавно (P.McGeer, 2000) опубликованные результаты клинических испытаний селективных ингибиторов СОХ-2 (рофекоксиб, целекоксиб) показали, что они обладают протективным действием и в то же время дают меньше нежелательных явлений, чем типичные NSAID. Пока невозможно сказать, будут ли селективные ингибиторы СОХ-2 столь же эффективны при БА, как ингибиторы СОХ-1 и СОХ-2.
   Гормональная (эстрогенная) терапия начала разрабатываться как средство первичной и вторичной профилактики БА после того, как популяционные эпидемиологические исследования обнаружили связь между применением длительной заместительной эстрогенной терапии (после гистерэктомии или в постменопаузе) и снижением риска заболевания БА. Однако эффективность и безопасность такой терапии нуждается в тщательном контроле, поскольку эстрогены повышают риск развития онкологических заболеваний. Клинические исследования безопасности и эффективности терапии эстрогенами и эстрогеноподобными препаратами при БА пока еще не завершены.
   Антиамилоидные стратегии терапии, ориентированные на ключевой патогенетический механизм
   БА – аномальный амилоидогенез, в настоящее время находятся еще в стадии разработки. Они развиваются по двум основным направлениям. Первое из них направлено на нейтрализацию нейротоксических свойств
b-амилоидных агрегированных отложений посредством введения специальных лигандов или протеаз. Установлено, что b-амилоидные агрегаты проявляют свои нейротоксические свойства через различные биохимические механизмы, в частности за счет усиления окислительного стресса, нарушения гомеостаза внутриклеточного кальция и/или усиления (через систему глутаматных рецепторов) эксайтотоксического действия нейромедиаторных аминокислот, приводящих к усилению процесса апоптоза. Таким образом, подавление каждого из названных механизмов направлено на ингибирование нейротоксического действия b-амилоида. Второе направление разработки антиамилоидных стратегий терапии – снижение продукции b-амилоида – находится пока в стадии экспериментальных исследований.
   В основу принципиально нового направления разработки терапии БА положена идея снижения содержания нейротоксичного Аb путем повторяющейся иммунизации АРР-трансгенных мышей при помощи сыворотки, содержащей А
b-пептид человека. Такая иммунизация приводит к выработке антител к Аb, что способствует выведению отложений этого белка из головного мозга. Актвная иммунизация АРР-трансгенных мышей, которые являются экспериментальной моделью нарушений амилоидогенеза, характерного также для БА, способствует уменьшению числа амилоидных бляшек и связанных с ними нарушений (D.Schenk и соавт., 1999). Другой подход связан с периферическим введением антител против Аb-пептида (пассивная иммунизация). Несмотря на сравнительно низкое содержание в крови, пассивно вводимые антитела способны проникать в ЦНС, окружать бляшки и индуцировать выведение уже существующих бляшек (F.Bard и соавт., 2000). Первые результаты клинических испытаний показывают, что вакцины, приготовленные на основании этих экспериментальных данных, безопасны для использования у человека и хорошо переносимы. Если будет доказана и клиническая эффективность таких вакцин, откроется новая возможность для их применения как для профилактики, так и для лечения БА.

Литература
1. Букатина Е.Е., Григорьева И.В., Соколина Е.И. Журн. невропатол. и психиатр. 1991; 9: 53–8.
2. Буров Ю.В., Дроздова Е.И., Пивоваров В.А. и др. Журн. высш. нервн. деят., 1993; 43 (6): 1202–9.
3. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Пульс, 2003; 319 с.
4. Гаврилова С.И. и др. Социальн. и клин. психиатр. 1995; 2: 78–9.
5. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Жариков Г.А. и др. Социальн. и клин.
психиатр., 2000; 2: 57–62.
6. Гаврилова С. И., Концевой В.А., Михайлова Н.М. и др. Вопросы геронтопсихиатрии. М., 1991; с. 132–7.
7. Герасимов Н.П. Социальн. и клин. психиатр. 2000; 2: 35–40.
8. Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д и др. В кн.: Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии. Материалы II Российской конференции. Под редакцией С.И.Гавриловой. М., 1999; с. 90–7.
9. Anand R. Clinical expert report: Exelon/Alzheimer's disease. Basle, Switzerland: Novartis Pharma AG, 1997 (Data on file).
10
. Auriacombe S, Pere J-J, Loria-Kanza Y, Vellas B. Cur Med Research Opinion 2002; 18 (3): 129–38.
11. Bard F, Cannon C, Barbour R et al. Nature Med 2000; 6: 916–9.
12. Battaglia A, Annoni K, Pamparana F et al. Eur Neuropsychopharmacol 1995; 5 (3): 383.
13. Bullock R, Moulias R, Steinwachs K-C et al. Int Psychogeriatrics 2001; 13 (suppl. 2): Abstract. P. 248.
14. Bullock R, Moulias R, Steinwachs K-C et al. Int Psychogeriatrics 2001; 13 (suppl. 2): Abstract. P. 248.
15. Canonico PL. Federation of European Pharmacological Societies (EPHAR) Symposium proceedings. Milan, 1995; 13–4.
16. Corey-Bloom J, Anand R, Vcach J. Int J Geriatr Psychopharmacol 1998; 1: 55–65.
17. Corey-Bloom J, Anand R, Vcach J. Int J Geriatr Psychopharmacol 1998; 1: 55–65.
18. Costa J, Anand R, Cutler N et al. Proc Am Psych Assoc 1999; Abstract 561.
19. Culter NR, Polinsky RJ, Sramek JJ et al. Acta Neurol Scand 1998; 97: 244–50.
20. Cummings J, Anand R, Koumaras B, Hartman B. Behavioral benefits in Alzheimer's disease patients residing in a n
ursing home following 52 weeks of treatment with rivastigmine. Poster presented at the АРА. New Orleans, 2001.
21. Cummings JL, Donohue JA, Brooks RL. Am J Geriatr Psychiatry 2000; 8: 134–40.
22. Doraiswamy M, Anand R, Hartman R et al. Prog Neuropsychopha
rmacol Biol Psychiatry 2002; In press.
23. Etemad B. Int Psychogeriatr 2001; 13 (suppl. 2): р. 241.
24. Farlow M, Anand R. Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy, April 2000.
25. Farlow M, Anand R, Messina JJr et al. Eur Neurol 2000; 44: 23
4–41.
26. Feldman H, Gracon S. In: Clinical diagnosis and management of Alzheimer's disease (ed. by S.Gauthier). London, 1996; 239–59.
27. Gottfries CG. Classification of Alzheimer type dementia. Alzheimer’s disease. Back to the future. Eds Wolters ECh, Scheltens Ph. Amsterdam: Vrije Universiteit, 1993; 21–7.
28. Grossberg G, Irwin P, Spiegel R et al. Rivastigmine in Alzheimer's disease: efficacy over two years compared with historical controls. Poster presented at 10th Congress of the International Psychogeriatric Association (IPA), Nice, France, 9–14 September, 2001.
29. Mc Geer PL. Drug Aging 2000; 17: 1–11.
30. McKeith I, Del Ser T, Spano F et al. Lancet 2000; 356: 2031–6.
31. Anand R, Gharabawi G, Enz A. J Drug Dev Clin Pract 1996; 8: 109–16.
32. McKeith I, Del Ser T, Spano F et al. Lancet 2000; 356: 2031–6.
33. McKhann G, Drachman D, Folstein M et al. Neurology 1984; 146: 939–44.
34. Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cazzato G. Second International Congress on Vascular Dementia, Salzburg, Austria, January 25, 2002; Abstract No. 37.
35. Polinsky RJ. Clin Ther 1998; 20 (4): 634–47.
36. Potkin SG, Anand R, Hartman R, Veach J. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; In press.
37. Rogers J. Pharmacological treatment of Alzheimer's disease. Molecular and neurobiological foundations. Eds J.Brioni,. W.Decker – New York: Wiley–Liss, 1997; 493–502.
38. Rosler M., Anand R., Cicin–Sain A. et al. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer's disease: international randomised controlled trial. BMJ. 1999; 318: 633–8.
39. Schenk D, Barbour R, Dunn W et al. Nature 1999; 400: 173–7.
40. Schneider LS, Anand R, Farlow MR. Int J Geriatr Psychopharmacol 1998; L (Suppl. 1): S26– S34.
41. Shea C, McKnight C, Rockwood K. Int Psychogeriatr 1998; 10: 229–38.
42. Winblad B, Poritis N. Neurobiol Aging 1998; 19 (4S): S.303.
43. Windisch M, Albrecht E, Eggenreich U
, Baier В. Neurobiol Aging 1992; 13: 133.
44. Yamada К, Nitta A, Hasegawa T et al. Behav Brain Res 1997; 83: 117–22.
45. Zurad EG. Drug Benefit Trends 2001; 13: 27–40.



В начало
/media/consilium/04_02/142.shtml :: Sunday, 18-Apr-2004 18:15:05 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster