Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 2/2004 РЕВМАТОЛОГИЯ

ОСТЕОПОРОЗ Проблема остеопороза в современной медицине


Л.И.Беневоленская

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Значимость заболевания в современном обществе и медицине определяется его распространенностью среди населения, тяжестью течения и исходов, экономическими потерями больного, семьи и общества в целом.
   Остеопороз (ОП) – системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костной ткани и нарушением микроархитектоники ее строения, что снижает прочность кости и увеличивает риск переломов. По мнению экспертов ВОЗ, ОП сегодня – одно из наиболее распространенных заболеваний, которое наряду с инфарктом миокарда, инсультом, раком и внезапной смертью занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения.   

Эпидемиология
   
Эпидемиологические исследования показали, что нет расы, нации, страны, свободной от ОП. Так, по данным J.Melton (1997 г.), в США с населением 240 млн человек низкая МГОС (критерии ВОЗ) обнаружена у 18,6 млн человек: 15 434 000 женщин и 3 123 000 мужчин. ОП страдают 8 021 000 женщин (50 лет и старше – 21%) и 2 082 000 мужчин. Риск переломов бедра составляет для белых женщин 17%, мужчин – 6%. Среди 1,5 млн ежегодно регистрируемых переломов – 700 000 переломов позвоночника, 300 000 переломов дистального отдела предплечья и по 250 000 переломов шейки бедра и переломов всех остальных локализаций. Затраты на лечение достигают 13,8 млрд долларов США. Ежегодно 1 из 8 жителей Европы старше 50 лет имеет перелом позвоночника, 1 из 3 женщин и 1 из 9 мужчин старше 80 лет будут иметь перелом бедра в результате ОП. Число пациентов с ОП будет возрастать в последующие 50 лет благодаря увеличению продолжительности жизни и улучшению условий проживания в развитых странах. Темп роста населения Земли настолько велик, что сегодня уже говорят о демографическом взрыве, способном потрясти планету. По данным Центра демографии и экологии человека, люди старше 60 лет – самая быстро растущая часть населения, которая уже сегодня составляет в России 16%, а к 2015 г. достигнет 20%. Старение популяции приводит к непропорциональному увеличению числа переломов. Оценка мировой тенденции показала, что постарение популяции приведет к двукратному увеличению частоты переломов бедра между 2005–2050 гг. [1]. Последствия ОП в виде переломов позвоночника и трубчатых костей обусловливают значительный подъем заболеваемости, смертности, инвалидности.
   Самое серьезное осложнение ОП – перелом проксимального отдела бедра, с которым связаны самые большие показатели смертности, инвалидности и медицинской стоимости, чем при других остеопоротических переломах вместе взятых [2]. Показатели смертности в течение первого года после перелома составляют от 12 до 40% [3], причем выше у мужчин и у лиц с сопутствующими заболеваниями. Особенно высока смертность в течение первых 6 мес после перелома, которая на 5–20% выше по сравнению с лицами того же возраста без переломов, а в некоторых городах России летальность в 8 раз выше общегородских показателей смертности. У половины больных, выживших после перелома бедра, снижается качество жизни, 1/3 утрачивает способность к самообслуживанию, нуждается в длительном постоянном уходе, теряет независимость. Цена лечения по поводу ОП в госпиталях Европы (13 стран) достигает свыше 3 млн ЕCU ежегодно. В России имеются единичные работы по анализу экономических затрат на лечение переломов. Так, по данным, полученным в Екатеринбурге (население 1,4 млн человек), общие затраты на лечение только переломов шейки бедра и дистального отдела предплечья у лиц в возрасте 50 лет и старше составляют 10 млн рублей в год, что несравненно ниже, чем в зарубежных развитых странах и скорее всего объясняется достаточно низкими технологиями лечения этой категории больных в практической медицине [4].
   В настоящее время изучение ОП в России активно проводится многими научно-исследовательскими институтами и кафедрами медицинских университетов. Состоявшийся в апреле 1995 г. I Российский симпозиум по ОП и последующее образование Российской ассоциации по остеопорозу позволили объединить усилия разных специалистов (ревматологов, эндокринологов, ортопедов-травматологов, гинекологов и др.) для научной разработки этой проблемы, систематизации наших знаний, обучения врачей различного профиля и широкой пропаганды знаний среди населения.
   В России до настоящего времени имеются лишь единичные работы по эпидемиологии ОП. Результаты многочисленных исследований убедительно доказали, что костная масса является главной детерминантой механических свойств костной ткани и определяет 75–80% ее крепости. Риск переломов прямо связан с абсолютными значениями минеральной плотности костной ткани (МПКТ) позвоночника и шейки бедра, а костная денситометрия – единственный достоверный метод, позволяющий установить степень остеопении. Риск перелома увеличивается с возрастом, который главным образом связан у пожилых людей с низкой МПКТ. Риск перелома бедра возрастает в 2–3 раза при каждом снижении МПКТ шейки бедра на одно стандартное отклонение в соответствии с критериями ВОЗ [3]. К сожалению, отсутствие костных денситометров во многих регионах России сдерживает развитие исследований по ОП, хотя интерес к заболеванию в настоящее время чрезвычайно высок. В рамках Европейского многоцентрового исследования ЕVOS-EPOS нами было проведено эпидемиологическое исследование стратифицированной по возрасту случайной выборки населения Москвы в количестве 600 человек в возрасте 50 лет и старше (300 мужчин и 300 женщин). ОП при костной денситометрии двух отделов скелета (поясничный отдел позвоночника и проксимальный отдел бедренной кости) у женщин выявлен в 33,8%, у мужчин – в 26,9%. Показатели остеопении в соответствии с критериями ВОЗ составили 43,3 и 44,1% соответственно [5]. Частота ОП в шейке бедра достигала 19,1% у женщин и 17,3% у мужчин, а в поясничном отделе позвоночника – 21,0 и 11,5% соответственно. В другой независимой выборке 2155 женщин в возрасте 55 лет и старше распространенность ОП в поясничном отделе позвоночника была 29,8%, остеопении – 43,3% [6]. Близкие показатели частоты ОП у женщин отмечены в Великобритании [7], Португалии [8], у мужчин – в Венгрии и др. Следовательно, только у 1/4 женщин и 1/З мужчин отмечены нормальные показатели МПКТ в возрасте 50 лет и старше, т.е. в группах повышенного в отношении ОП риска.
   Выявленные географические, расовые, возрастные и половые различия в показателях МПКТ предполагают соответствующие различия и в распространенности остеопоротических переломов. Переломы бедренной кости отмечаются во всех странах мира: наибольшие значения среди европейцев и белого населения США, Канады, самые низкие показатели среди африканского населения, промежуточное положение занимает население Азии и Латинской Америки. Максимальная частота переломов наблюдается в возрасте 75 лет и старше, значимое преобладание переломов у женщин.
   Поскольку в России отсутствовали данные официальной статистики частоты переломов различной локализации вследствие ОП, Институтом ревматологии РАМН (Центр профилактики остеопороза Минздрава РФ) была разработана программа и организовано многоцентровое исследование эпидемиологии остеопоротических переломов в 16 городах (Тюмень, Тула, Чапаевск, Хабаровск, Ярославль, Екатеринбург, Усть-Илимск, Оренбург, Ангарск, Электросталь и др.) за период 1992–1997 г. с использованием унифицированных методов сбора и анализа материала. Общая численность населения в возрасте 50 лет и старше составила 1 749 274 человека (664 629 мужчин и 1 084 645 женщин). Частота переломов бедра составила 100,9 на 100 000 населения (77,0 среди мужчин и 1 15,5 среди женщин) [9].
   По демографическому прогнозу частота переломов бедра к 2050 г. возрастет больше чем в 3 раза и может принять эпидемические масштабы.
   Переломы дистального отдела предплечья часто встречаются у женщин, особенно в возрасте 60–70 лет, после которого частота их снижается. Более 80% переломов дистального отдела предплечья включают переломы лучевой кости в типичном месте (перелом Коллиса). В нашем многоцентровом исследовании 14 городов за период 1992–1997 гг. переломы дистального отдела предплечья составили 426,2 на 100 000 человеко-лет наблюдения (201,6 среди мужчин и 563,8 среди женщин), в то время как в Рочестере (США) ежегодная частота переломов в среднем составляла 269,0 на 100 000 человеко-лет (104,8 среди мужчин и 399 среди женщин), т.е. почти в 2 раза ниже. Десятилетнее (1990–1999 гг.) проспективное наблюдение московской выборки лиц 50 лет и старше позволило установить существенное нарастание частоты переломов костей периферического скелета, в первую очередь дистального отдела предплечья. У мужчин она составила 195,3/100 000, что приближается к средним значениям городского населения России и ряда зарубежных стран. В то же время у женщин частота переломов предплечья составила 1290/100 000, что в 6 раз выше, чем у мужчин, и значительно превышает показатели в других городах России и ряде стран Западной Европы и США [5].
   Переломы позвонков являются одним из наиболее распространенных типов остеопоротических переломов. Однако наши знания о частоте этих переломов были ограниченными, поскольку значительная их часть протекает бессимптомно и для их диагностики требуется массовое рентгенологическое обследование населения. Кроме того, не было стандартных методов оценки степени деформаций, которые могли быть расценены как переломы. Для объективизации оценки изменений позвонков были разработаны морфометрические методы количественной оценки деформаций тел позвонков (метод Истелла и МакКлоски), которые сегодня широко используются в диагностике. По данным многоцентрового исследования ОП позвоночника в Европе, в котором принимал участие и наш центр, частота переломов позвоночника составила в среднем 12,2% у мужчин и 12,0% у женщин (по методу МакКлоски); в московской выборке – 7,5 и 8,8% соответственно. Показатели распространенности переломов в странах Западной и Восточной Европы практически не различались. Следует отметить, что при единичных переломах клинические проявления могут отсутствовать, в то время как при множественных могут наблюдаться острая и хроническая боль в спине, ограничение физической подвижности, образование кифоза различной степени выраженности, снижение роста.
   Таким образом, представленные материалы несомненно свидетельствуют о высокой социальной значимости заболевания и проблемы ОП в целом: значительная распространенность ОП и остеопоротических переломов среди населения, тяжесть исходов, большие экономические затраты на лечение и реабилитацию.   

Вторичный ОП
   
До сих пор речь шла о первичном ОП (постменопаузальном и сенильном), однако серьезной медицинской проблемой является и вторичный ОП, возникающий при различных заболеваниях: ревматологических, эндокринологических, онкологических, обструктивных заболеваниях легких и бронхиальной астмы, заболеваниях почек, органов пищеварения, при иммобилизации и длительном приеме ряда медикаментов (кортикостероиды, иммунодепрессанты, антиконвульсанты, тиреоидные гормоны и др.).
   Снижение МПКТ при вторичном ОП часто достигает критериальных величин ОП (–2,5 SD и более по Т-критерию) и дает основание поставить диагноз.
   У больных ревматоидным артритом (РА) в постменопаузе развитие ОП имело место в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра у 36%, в предплечье у 40%, а у пациентов с сохраненным менструальным циклом – у 7 и 10% соответственно [10]. Возраст больных и длительность менопаузы, наличие факторов риска, активность и длительность заболевания, степень функциональной недостаточности суставов, проводимая терапия (особенно назначение глюкокортикоидов – ГК) оказывают влияние на величину потери МПКТ и развитие остеопении.
   При обследовании 259 больных с эндогенным гиперкортицизмом (синдром и болезнь Иценко–Кушинга) ОП обнаружен у 91%, переломы тел позвонков или ребер – у 58% [11].
   ОП у больных бронхиальной астмой значительно отяжеляет течение основного заболевания, увеличивает стоимость лечения. По данным доктора И.А.Барановой, снижение МПКТ было выявлено у 42,8% больных бронхиальной астмой 20–49 лет, ранее не получавших гормональную терапию, и потеря МПКТ увеличивалась в 5 раз при среднетяжелом течении (53,5%) по сравнению с легким (11%). У больных молодого и среднего возраста, принимавших ГК в средней дозе 10,20±5,99 мг/сут на протяжении 8–14 лет, снижение МПКТ обнаружено у 85%, у 13% зарегистрированы переломы скелета [12].
   В качестве причины развития ОП при РА, ряде воспалительных заболеваний, бронхиальной астме обсуждается непосредственное влияние самого заболевания на костную ткань, поскольку известно большое число общих цитокинов, принимающих участие в патогенезе хронического воспалительного процесса и костного ремоделирования, а также ГК, которые наиболее эффективны для базисной терапии при ряде системных заболеваний и в то же время занимающих ведущее место в индукции вторичного ОП.
   Важным остается вопрос о влиянии ГК на частоту переломов. В ряде исследований показан значительный рост переломов у больных РА, бронхильной астмой, получавших длительное время лечение стероидами, по сравнению с контрольной группой, при этом в первую очередь страдает позвоночник. Эпидемиологическое исследование на большой генеральной совокупности (база данных общей практики Великобритании), включавшей 240 000 лиц, получавших ГК, и 244 000 контроля, стандартизированных по возрасту и полу, продемонстрировало достаточно высокий относительный риск (RR) переломов в группе, получавших ГК для позвоночника (2,6), который снижался для переломов бедра (1,61) и всей группы переломов (1,33), за исключением позвоночника. Обращает на себя внимание то, что в более раннем исследовании из этой же когорты пациентов с РА, длительно получавших ГК, относительный риск переломов бедра и предплечья удваивался, а переломов позвонков был в 4–5 раз выше по сравнению с больными, не леченными ГК [13]. Интересно, что переломы позвонков ассоциировались с малой потерей МПКТ в L1–L4 (1 SD). Вместе с тем в ряде аргументированных исследований не было найдено подтверждения увеличения частоты переломов у больных РА, получавших ГК, по сравнению с контролем [14]. Поэтому изучение переломов при вторичном ОП остается актуальной задачей. Необходимы исследования на значительной выборке больных при 3–5-летнем наблюдении и квалифицированном обследовании (МПКТ, рентгеновская морфометрия позвоночника и др.).   

Патогенез
   
ОП сегодня широко используется как модель фундаментальных исследований в изучении молекулярных механизмов межклеточного взаимодействия. ОП – многофакторное заболевание, в основе которого лежат процессы нарушения костного ремоделирования с повышением резорбции костной ткани и снижением костеобразования. Ремоделирование костной ткани начинается с резорбции, осуществляемой в процессе остеокластогенеза с образованием полости резорбции. Остеобласты (ОБ) “атакуют” полость резорбции, где строят новый костный матрикс для последующей минерализации. Оба процесса костеобразования тесно связаны. Образование кости превышает резорбцию в течение роста скелета, и наоборот, резорбция превалирует в течение последующего периода жизни человека. Оба процесса костеобразования являются результатом тесного клеточного взаимодействия ОБ и остеокластов (ОК), которые берут начало от предшественников различных клеточных линий, а именно: ОБ – из мезенхиальных стволовых клеток, ОК – из макрофагально-моноцитарных клеток крови. Значительный прогресс в понимании остеокластогенеза был достигнут с открытием недавно новых членов семейства факторов некроза опухоли, их лигандов и рецепторов (RANKL-RANK-ОРG), которые играют ключевую роль в формировании, дифференцировке и активности ОК и могут быть молекулярными посредниками многих регуляторов. Молекулярная основа межклеточного взаимодействия может быть представлена следующим образом. RANKL (receptor activation of NF-kappa b-ligand) – трансмембранный лиганд, экспрессированный на поверхности ОБ, связывается с RANK-рецептором, экспрессированным на предшественниках ОК кроветворных клетках, индуцирует процесс дифференцировки и созревания ОК. При потере экспрессии RANKL возникает дефект в ранней дифференцировке Т- и В-клеток, что дает предпосылки для понимания возможного взаимодействия процессов, протекающих в костной ткани и иммунной системе. RANKL абсолютно необходим для развития ОК [15].
   OPG-остеопротегерин, гликопротеин, широко экспрессированный в различных тканях, обладает сильной ингибиторной активностью остеокластогенеза, т.е. является мощным ингибитором костной резорбции. OPG действует для RANKL как “мнимый” рецептор, блокирует взаимодействие с RANK и таким образом ингибирует формирование зрелых ОК, нарушает процесс остеокластогенеза и резорбцию костной ткани [8]. Баланс между RANKL и OPG фактически определяет количество резорбированной кости. Отсутствие гена OPG у мышей приводило к развитию раннего ОП, переломам позвонков у взрослых особей. Мыши умирали от костных аномалий, кальцификации аорты и почечных артерий. По-видимому, OPG может предотвращать кальцификацию крупных артерий [16].
   Лечение овариэктомированных крыс остеопротегерином полностью предотвращало потерю костной ткани [17]. Возможно, OPG может играть важную роль в механизме антирезорбтивного действия эстрогенов на кость наряду с другими функциями эстрогенов.
   На модели адъювантного артрита у крыс введение OPG в начале болезни блокировало RANKL и предотвращало потерю кости и хряща, но не влияло на воспаление [17]. Были получены данные, что Т-клетки принимают участие в регуляции костного метаболизма. При индукции интерлейкина-17 (IL-17), который в эксперименте индуцировал экспрессию СОХ-2-зависимого простагландина Е2 и RANKL в ОБ, авторы пришли к заключению, что IL-17 – важный цитокин для остеокластной резорбции у больных РА [17].
   Проведено первое клиническое рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование 52 постменопаузальных женщин, которым вводили подкожно OPG в дозе 3 мг/кг. Через 5 дней после введения у 80% женщин снизился N- телопептид/креатинин в моче – показатель костной резорбции. Отмечена хорошая переносимость OPG. OPG рассматривается сегодня в качестве потенциального лекарства при ОП прямого патогенетического действия [18].
   Следует подчеркнуть, что процесс костного ремоделирования регулируется многими системными гормонами, цитокинами, факторами роста, идентифицированы многие локальные факторы костного ремоделирования. Однако наиболее важными медиаторами для действия различных систем в процессе ремоделирования костной ткани как в норме, так и при ОП является в настоящее время система RANKL-RANK-OPG. Факторы, играющие важную роль в патогенезе ОП и его переломов: генетические, формирование низкого пика костной массы, потеря минеральной плотности кости, ассоциированная с возрастом и постменопаузой, нарушение архитектоники строения кости, особенности геометрии кости (бедра), травмы и падения, питание с низким содержанием кальция и витамина D, белка и др., низкая двигательная активность, вредные привычки (курение, алкоголь). При вторичном ОП к перечисленным факторам присоединяются факторы заболевания, отрицательного действия лекарственных препаратов (глюкокортикостероиды, иммунодепрессанты и др.), которые вызывают потерю костной массы и ОП.
   Снижение костной массы при ОП, которое является основным фактором его патогенеза, рассматривается сегодня как следствие формирования неадекватно низкого пика костной массы в молодом возрасте и интенсивной потери кости, связанной с возрастом, в пожилом возрасте. Генетические факторы – главные детерминанты пика костной массы. Вклад генетических факторов составляет 60–80% в зависимости от методов исследования (близнецы, семьи). Различные гены рассматриваются в качестве кандидатов, участвующих в сложном процессе ремоделирования, формирования и эволюции костной массы, приводящих к ОП и переломам. Многочисленные комплексные исследования различных лабораторий мира направлены на поиск конкретных генов, изучение их полиморфизма, функции и взаимодействия в процессе костного ремоделирования и ОП.   

Лечение и профилактика ОП
   
Важнейшей задачей является широкое внедрение в практику современных методов профилактики и лечения ОП. Рано начатая активная профилактика и лечение у значительной части людей могут существенно улучшить качество кости и тем самым снизить частоту переломов.
   Различают первичную и вторичную профилактику. Первичная профилактика ОП направлена на создание и поддержание прочности скелета в разные периоды жизни человека, но особенно в период интенсивного роста и формирования пика костной массы, во время беременности, кормления грудью, в период пременопаузы и постменопаузы, в случае длительной иммобилизации. Вторичная профилактика направлена на предупреждение переломов при уже развившемся ОП. При проведении профилактики важно определить индивидуальный риск ОП, используя как прямые доказательства (исследование МПК'Г), так и косвенные признаки – известные факторы риска.
   Основные меры профилактики ОП и переломов включают: обеспечение полноценного питания с достаточным потреблением кальция и добавлением в случае необходимости препаратов кальция, а также фосфора, магния, меди, цинка, витаминов С и К, которые вовлечены в процесс костеобразования. У стариков, а также нередко у детей и подростков, может наблюдаться гиповитаминоз витамина D, особенно в осенне-зимний период, что требует дополнительного его назначения вместе с солями кальция. Умеренная физическая нагрузка, ежедневная ходьба, плавание, гимнастика, танцы, активный образ жизни улучшают самочувствие, создают ощущение благополучия и хорошее качество жизни, что не может не отражаться на возникновении переломов. Профилактика падений – важная часть предупреждения переломов. Необходимо исключить вредные привычки: курение и злоупотребление алкоголем. Фармакотерапия показана как с целью первичной, так и вторичной профилактики ОП.
   Для лечения уже развившегося ОП и предупреждения возникновения повторных переломов используется весь арсенал современных медикаментозных средств, как в виде монотерапии, так и в комбинированной терапии. Лекарства, предназначенные для лечения и профилактики ОП в соответствии с современными требованиями, должны снижать частоту и риск переломов, обеспечить прирост массы кости, улучшить качество жизни. Это потребовало организации для части из них новых 3–5-летних слепых рандомизированных исследований для доказательств их эффективности.
   Патогенетическая терапия ОП традиционно включает препараты, замедляющие костную резорбцию (бисфосфонаты, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов – СМЭР, эстрогены, кальцитонин), медикаменты, стимулирующие костеобразование (паратиреоидный гормон, фториды, анаболические стероиды, андрогены, соли стронция, гормоны роста), и препараты многопланового действия (витамин D, статины, оссеин-гидроксиапатитный комплекс). Это разграничение в известной мере условно, поскольку все они действуют в той или иной степени на оба процесса ремоделирования (костную резорбцию и костеобразование). Следует подчеркнуть, что в комплексной терапии важное значение имеют соли кальция, поэтому кальций назначается вместе с антирезорбтивными препаратами в качестве основы патогенетической терапии. Препаратами первой линии сегодня являются бисфосфонаты, СМЭР, эстрогены, кальцитонин.
   Все перечисленные группы медикаментов повышают в разной степени МПКТ в позвоночнике, в меньшей степени в области бедра, снижают частоту новых переломов позвоночника. Однако, что касается уменьшения частоты переломов шейки бедра, наиболее тяжелого перелома, то сегодня считают доказанным это только для бисфосфонатов, в первую очередь алендроната, ризендроната. Алендронат в длительных многоцентровых исследованиях показал высокую эффективность не только в отношении увеличения МПКТ, но и, что особенно важно, достоверно снижал частоту переломов в позвоночнике (на 47%), шейке бедра (на 51%), предплечья (на 48%), у 64% больных уменьшалось прогрессирование деформаций позвонков. Алендронат назначают длительно, по 1 таблетке 10 мг ежедневно либо по 1 таблетке 70 мг один раз в неделю; предпочтительно принимают утром натощак за 30 мин до еды, запивая одним стаканом воды. После приема препарата пациенту не рекомендуется в течение 30 мин ложиться в постель. Длительность лечения определяет врач. По терапевтическому действию (влиянию на МПКТ и частоту переломов) и переносимости алендронат 70 мг 1 раз в неделю эквивалентен ежедневному приему алендроната 10 мг. Нежелательных явлений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта отмечено меньше при алендронате 70 мг. На биопсийном материале не выявлено признаков остеомаляции. Сегодня бисфосфонаты считают наиболее перспективной группой лекарственных препаратов при ОП.
   В заключение необходимо подчеркнуть, что ОП – многофакторное, со сложным патогенезом заболевание, широко распространенное среди населения, особенно у лиц пожилого возраста, часто приводящее к переломам, потере качества жизни и нередко к трагическому концу. Современные методы профилактики и лечения ОП позволяют у значительной части пациентов улучшить качество кости и снизить частоту переломов.
   Вместе с тем, несмотря на общие рекомендации, организация профилактики и лечения ОП у конкретного больного – задача достаточно трудная и зависит как от правильной интерпретации врачом состояния больного, так и от готовности пациента к длительной терапии.   

Литература
1. Gullberg В, Johnell J, Kanis JA. Osteoporos Int 1997; 7: 407–13.
2. Jonell O. Am J Med 1997; 103 (2A): 205–65.
3. National Osteoporosis Foundation. Osteoporosis review of evidence for prevention, diagnosis and treatment and cost-effectiveness analysis. Osteoporos Int 199R; 8 (suppl. 4): 51–88.
4. Лесняк О.М. Тезисы лекций и докладов III Российского симпозиума по остеопорозу. СПб, 2000; с. 76–77.
5. Михайлов Е.Е. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2001.
6. Торопцова Н.В., Беневоленская Л.Н. Тезисы докладов III Российского симпозиума по остеопорозу. СПб., 2000; 86.
7. Ballard PA, Purdie DW, Langton CМ et al. Osteoporosis Int 1998; 8: 535–9.
8. Bronco JC, Briosa A, Guvares V, Arriano B. Osleoporos Int 1996; 6 (suppl.): 109.
9. Михайлов Е.Е. Беневоленская Л.Н., Аникин С.Г. и др. Остеопороз и остеопатии. 1999; 3: 2–6.
10. Дыдыкина И.С. Клин. ревматол. 1995; 5: 22–39.
11. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. М., 2001; с. 46–64.
12. Baranova IA, Toroptsova NV et al. 2’d International Congress “Glucocorticoid h Ind. Osteoporos”. Italy, 2001; р. 28.
13. Dennison E. Osteoporos Int 1999; 9 (suppl. 1): 16.
14. Spector TD, Hall JV, McClosky EV et al. Br Med J 1993; 306: 558.
15. Ducy P, Schrimke Th, Karsenty G. Science 2000; 289: 1501–4.
16. Bucay N, Sarosi J, Dunstan C et al. Div 1998; 12: 1260–8.
17. Hofbauer LC, Heuflder AE. Arlhr and Rheum 2001; 44: 253–9.
18. Bekker PJ, Holloway D, Nalanishi A et al. JBMR 1999; 14 (suppl. 1): 180.



В начало
/media/consilium/04_02/96.shtml :: Sunday, 18-Apr-2004 18:15:02 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster