Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 06/N 3/2004 ПЕДИАТРИЯ

Открытое многоцентровое исследование длительного лечения десмопрессином детей, страдающих моносимптоматическим ночным едержанием мочи


K.Hjalmas, E.Hanson, A.-L.Hellstram, S.Kruse, U.Sillen


Введение
   
Ночное недержание мочи, второе по распространенности только после аллергии хроническое нарушение в детском возрасте, всегда воспринималось большинством детей, страдающих этим состоянием, и их семьями отрицательно. Оно особенно влияет на чувство собственного достоинства ребенка, что подтверждено недавно проведенными исследованиями [1]. Однако до 1985 г. медицинские специалисты уделяли мало внимания ночному энурезу. Такое отношение было изменено Nшrgaard и соавт., которые впервые объяснили ночное недержание мочи с физиологической точки зрения [2]. У большинства детей с первичным моносимптоматическим ночным энурезом (ПМНЭ) во время сна содержание в плазме крови АДГ не увеличивается, тогда как у детей, не страдающих этим состоянием, оно увеличивается. В результате этого у детей с энурезом во время сна отмечается относительная полиурия, т.е. образуется больше того объема мочи, которое мочевой пузырь способен удержать: мочевой пузырь переполняется, и возникает необходимость его опорожнения. Если ребенка не разбудить с тем, чтобы он помочился, происходит непроизвольное мочеиспускание в кровати.
   Статья, опубликованная Nшrgaard и соавт., пробудила интерес к исследованию ПМНЭ и также открыла новые пути к его лечению. В 1977 г. Dimson [3] и в 1978 г. Tuvemo [4] сообщили результаты антидиуретической терапии при ночном недержании мочи, которая вызвала сомнение, так как не было ее разумного обоснования. Затем мнение в отношении терапии изменилось, поскольку замена недостаточного количества АДГ, выделяемого во время сна, его синтетическим аналогом – десмопрессином, по-видимому, оказалась подходящим методом лечения данного состояния. Десмопрессин быстро завоевал признание как ценное дополнительно средство в терапевтическом арсенале для проведения краткосрочной терапии, которая до этого времени заключалась только в использовании пробуждающего сигнального прибора и имипрамина. Применение десмопрессина в длительном лечении первоначально не рассматривалось, хотя результаты некоторых исследований показали, что дети стали чаще просыпаться после ночного сна сухими после лечения десмопрессином в течение нескольких недель, чем до начала данной терапии [5, 6]. Однако в 1989 г. Miller и соавт. сообщили обнадеживающие результаты применения десмопрессина в течение одного года и дольше [7], полученные данные способствовали проведению данного исследования.
   Из ранее проведенных контролируемых исследований краткосрочного лечения десмопрессином, вдыхаемого через нос, стало известно, что около 65% детей с энурезом оказались чувствительными к данному препарату и просыпались сухими или количество ночей, когда они просыпались мокрыми, у них значительно уменьшилось [6, 8]. Кроме того, было показано, что десмопрессин является безвредным и вызывает малое количество побочных явлений, незначительных по своей выраженности. Однако имеется слишком мало данных о безвредности и эффективности десмопрессина при его длительном применении. Поэтому Шведское исследование энуреза (ШИЭ) разрабатывалось с основной целью определения безопасности и эффективности индивидуально подобранных доз вдыхаемого через нос десмопрессина, назначавшегося в течение 3–12 мес детям в возрасте 6–12 лет, страдавшим ПМНЭ. Была выбрана схема открытого неконтролируемого исследования, поскольку считалось неэтичным оставлять страдающих энурезом детей без активного лечения в течение такого
продолжительного периода времени.   

Материал и методы
   
В 24 центрах Швеции для данного исследования отбирали детей в возрасте 6–12 лет, в анамнезе которых отсутствовала органическая патология. Большинство центров представляло собой детские отделения первичной медико-санитарной помощи, в которых отбирали "неотфильтрованных" детей, страдающих энурезом, большинство из них входили в группу самого младшего возраста, 52% составили 6–7-летние. У всех детей отмечена нормальная концентрационная способность почек, и у всех детей, кроме 5, отсутствовали проблемы дневного недержания мочи, например непроизвольность и частота мочеиспускания (более 7 раз в день) и/или дневной энурез. Никто из них не получал никакого специфического лечения ночного недержания мочи в течение 2 мес до включения в исследование. В исследование не включали детей с клинически выраженной эндокринной, метаболической, печеночной, психиатрической, неврологической, костно-мышечной, сердечно-сосудистой, гематологической, почечной и мочеполовой патологией. Проведение исследование было одобрено Этическим комитетом Гетеборского университета.
   В табл. 1 представлены демографические данные о 399 детях, получавших десмопрессина по крайней мере 1 раз. Один или оба родителей у 170 (44%) детей в прошлом страдали энурезом. Большинство детей сообщали о том, что они мочились в кровати 1 раз ночью, тогда как 32% мочились более 1 раза (см. табл. 1). Возраст более половины детей составлял 6–7 лет, все дети, кроме 2, достигли 6-летнего возраста в момент их включения в фазу подборки дозировки препарата.
   Для того чтобы их дети не мочились в кровати, родители применяли различные подходы: например, ограничение жидкости – у 154 (40%) человека, отправление ребенка в туалет – 152 (40%) человека, использование подгузников – у 115 (30%) человек. Из 215 пациентов, лечившихся до исследования, 164 пробовали использовать пробуждающее сигнальное устройство, 139 прошли краткосрочный курс лечения десмопрессином, 4 лечились имипрамином, 1 больной получал гомеопатические препараты.
   

Планирование исследования
   
Исследование было по замыслу открытым многоцентровым. Больные, отобранные для включения в исследование, вели подробный дневник событий, связанных с ночным недержанием мочи на протяжении 4 нед наблюдения, в течение которых они не получали никакого лечения. Детей обучали, как опорожнять мочевой пузырь в течение дня, вечером не пить много воды и спокойно ложиться спать. Им не разрешали пользоваться подгузниками. Те дети, которые мочились в кровати не менее 10 ночей в течение периода наблюдения, имели право на получение десмопрессина в подобранной дозе (20–40 мкг в сутки) в течение первых 6 нед. Все дети начинали 6-недельный период подбора дозировки десмопрессина с дозы в 20 мкг для ее приема перед сном, но у них дозу увеличивали на 10 мг в сутки до максимальной дозы 40 мкг, если они мочились в кровати 2 ночи. Фаза подбора дозировки позволила назначать каждому ребенку десмопрессин в оптимальной дозе.
   Из исследования исключали детей, у которых количество ночей с непроизвольным мочеиспусканием во время сна не уменьшилось по крайней мере в 2 раза в течение последних 4 нед подбора дозировки, по сравнению с периодом наблюдения (не поддающиеся и частично поддающиеся лечению дети). Остальных детей включили в исследование по оценке эффективного и безопасного длительного (в течение 1 года) лечения десмопрессином в той же самой дозе, которую они принимали в конце фазы подбора дозировки препарата. Если в любое время ребенок мочился во время сна еще 2 ночи, то дозу увеличивали на 10 мкг в сутки до максимальной дозы 40 мкг для приема ее перед сном.
   Одногодичное исследование поделили на периоды длительностью в 3 мес. Для определения эффективности лечения и избежания передозировки лечение прерывали на 7 дней в конце каждого периода (на 3, 6 и 9-м месяцах). Детей, у которых отсутствовали эпизоды ночного недержания мочи в течение недели, когда они не получали лечения, классифицировали как не мочившихся во время сна и исключали из исследования. Детям, у которых отмечены эпизоды энуреза во время недели, когда они не принимали препараты, лечение вновь назначали после одной ночи недержания мочи в ранее принимавшейся дозе в течение следующего 3-месячного периода.
   У 77 детей, у которых отмечена полная эффективность терапии на фоне лечения в конце последнего 3-месячного периода, попросили наугад либо резко прекратить прием десмопрессина, либо снизить его дозу (данные будут изложены в другой статье). Результаты исследования соответственно постоянного прекращения энуреза или поздних рецидивов будут сообщены по завершении 2-годичного динамического наблюдения.   

Определение ответной реакции на лечение
   
На протяжении всего исследования дети и их родители вели подробные записи в дневниках о событиях ночного недержания мочи. Дети посещали клинику при их включении в исследовании, в начале и конце фазы подбора дозировки и с интервалом в 3 мес в течение длительного времени. Первичная переменная эффективности лечения – показатель реагирования детей на лечение, в зависимости от которого дети были разделены следующим образом: те, которые поддавались лечению (отсутствие у них полного терапевтического эффекта); которые частично поддавались лечению (снижение количества ночей, когда они мочились в кровати менее чем на 50% по сравнению с исходными данными); которые поддавались лечению (снижение количества ночей, когда они просыпались мокрыми, на 50–90% по сравнению с исходными данными); которые поддавались в полной мере лечению на фоне приема препарата (снижение на 90% и более по сравнению с исходными данными); которые просыпались сухими в отсутствие лечения (абсолютное отсутствие эпизодов недержания мочи) при отмене препарата.   

Оценка безопасности
   
При каждом посещении детей исследователь регистрировал характер, частоту и выраженность всех побочных явлений. Во время первичного и последнего посещения клиники определяли содержание креатинина и натрия в сыворотке крови и измеряли артериальное давление, а также проводили анализ мочи. Кроме того, при первом, пятом и последнем посещениях клиники определяли рост и массу тела детей.   

Результаты
   
В когорту намеревающихся лечиться вошли всего 399 детей, которым в течение 6 нед подбирали дозы десмопрессина. Из них 387 детей отвечали всем критериям включения в исследование, а остальные 12 детей были неправильно включены в исследование, поскольку отмечены незначительные отклонения от критериев включения. В течение последних 28 дней периода наблюдения 4 ребенка мочились в кровати менее 10 ночей. Двое детей были моложе 6 лет (непроизвольное мочеиспускание во время сна наблюдали соответственно в течение 1 и 10 дней), у 5 детей отмечены некоторые проблемы дневного недержания мочи (частое и непроизвольное мочеиспускание), а у 2 детей энурез был вторичным.   

Подбор доз препарата
   
Всех 399 детей включили в фазу подборки дозировку, причем данные о 7 детях отсутствуют, так как они вышли из исследования в течение 28 последних дней этой фазы. Из исследования были исключены всего 154 ребенка (табл. 2). Всего 245 пациентов было допущены к длительному лечению. Из них 8 детей были неправильно включены в фазу подбора дозировки, потому что количество ночей непроизвольного мочеиспускания во время сна не уменьшилось в 2 раза по сравнению с общим числом ночей периода наблюдения. В течение длительного лечения 77 детей просыпались сухими в один
из периодов отмены препарата, и у них отменили лечение в соответствии с протоколом. Еще 39 детей нарушили длительный курс лечения из-за несоблюдения режима приема лекарственного средства, отсутствия мотивации или побочных явлений. В течение года десмопрессином лечились в общей сложности 134 ребенка (см. табл. 2).   

Анализ ответной реакции на лечение у детей, намеревавшихся лечиться
   
Всех включенных в исследование детей независимо от того, имели ли они отклонение или нет, попросили сообщать о событиях недержания мочи, и все дни, когда они происходили, были использованы для расчетов независимо от величины дозы и от того, принимался препарат или нет. Показатели реагирования на лечение у 392 больных, прошедших фазу подбора дозы, суммированы в табл. 3. Показатель вычисляли с учетом ночей, когда дети просыпались сухими в течение последних 4 нед фазы подбора доз и независимо от величины принимаемой дозы. Общее число сухих ночей у всех детей, принимавших лечение в данном исследовании, снизилось в среднем с 5,3 ночи в неделю во время периода наблюдения в среднем до 2,0 во время фазы подбора препарата (табл. 4).

Таблица 1. Демографические данные и данные о течение болезни у 399 больных в момент их первого посещения

Параметр

Число (%) или средняя величина (диапазон)

Мужчины

298 (75)

Женщины

101 (25)

Масса тела, кг

29,8 (17–84)

Рост, см

131,5 (111–180)

Возраст, лет

7,9 (5–12)

Возрастные группы:

 

6–7 лет

207 (52)

8–9 лет

111 (28)

10–11 лет

70 (18)

>12 лет

11 (3)

Наследственность:

родители

170 (44)

родные братья и сестры

103 (28)

другие члены семьи

149 (38)

Виды ночного недержания мочи:

 

первичное

391 (99,5)

вторичное

2 (0,5)

Количество мочеиспусканий за ночь:

 

1

228 (58)

>1

127 (32)

не сообщали

41 (10)

Таблица 2. Течение болезни и реакция больных на лечение

Показатель

В период подбора препарата

Месяц

Всего (%)

1–3

4–6

7–9

10–12

 

Включенные больные

399

245

201

157

134

 

Причины отмены препарата:

           

реакция на лечение (<50%)

122

0

0

0

0

122 (122 (31)

побочные явления

5

2

5

2

0

14 (4)

неправильно исключенные больные

4

0

0

1

0

5 (1)

прекращение ночного мочеиспускания

1

32

30

13

1

77 (19)

плохое соблюдение больным режима и схемы лечения

19

9

9

6

9

52 (13)

прочие причины

3

1

0

0

0

4 (1)

Завершившие 1 год лечения

0

0

0

1

124

125 (31)

Всего...

154

44

44

23

134

399

Таблица 4. Течение болезни и реакция больных на лечение

Показатель

Число больных

Медиана

Средняя величина

Диапазон

Больные, просыпавшиеся во время сна сухими

Период наблюдения

399

5,3

5,0

1,3–7,0

-

Подбор дозы

391

2,0

2,5

0,0–7,0

1

1–3-й месяцы

245

1,0

1,2

0,0–6,5

32

4–6-й месяцы

201

0,8

1,2

0,0–6,9

30

7–9-й месяцы

157

0,9

1,1

0,0–4,2

13

10–12-й месяцы

134

0,8

1,1

0,0–5,0

1

Таблица 5. Ответная реакция после длительного лечения

Показатель

Число больных

%

намеревавшихся лечиться (n=399)

приступивших к длительному лечению (n=245)

Просыпавшиеся

77

19

31

сухими

     

Просыпавшиеся сухими на фоне приема препарата

73

18

30

Реагировавшие на лечение (50–90%)

51

13

21

Всего...

201

50

82

Длительное лечение
   
У больных, которым назначено длительное лечение, число ночей непроизвольного мочеиспускания снизилось в среднем до 1 ночи в неделю, а затем до 0,8–0,9 в следующие периоды лечения, хотя больные, которые просыпались сухими во время сна и не получали лечения, были исключены из исследования. В конце исследования 77 детей просыпались сухими и не получали лечения по крайней мере в течение 1 нед в одном из периодов отмены препарата, а у других 73 детей, получавших лечение, снизилось число ночей ночного мочеиспускания до менее 10% по сравнению с общим числом ночей периода наблюдения. Еще у 51 ребенка число таких ночей уменьшилось более чем в 2 раза (табл. 5). То же самое отмечалось в течение первых 6 мес у большинства детей (83%), которые перестали мочиться во время сна без медикаментозного лечения.   

Безопасность применения препарата
   
Распыляемый в нос десмопрессин хорошо переносился больными, и никаких серьезных неблагоприятных реакций со стороны данного препарата не было выявлено. К большинству побочных явлений, встречавшихся в данном исследовании, относились преимущественно те, которые ожидались в этой возрастной группе, а именно: насморк, ринит, головная боль и гастроэнтерит. Подробный анализ будет опубликован отдельно. В конце исследования у 5 детей снизились уровни натрия в сыворотке крови, но у них не отмечалось никаких клинических симптомов. Не было получено никакого влияния на массу тела или рост детей, артериальное давление, содержание креатинина в сыворотке крови или результаты анализа мочи.   

Обсуждение
   
ШИЭ является продолжительным исследованием по изучению лечения десмопрессином у детей с ПМНЭ, в которое были включены много неотобранных больных и в котором лечение продолжалось до одного года. Мы сознавали, что только рандомизированное клиническое исследование могло дать научно обоснованный ответ на важный вопрос, способствует ли длительное лечение десмопрессином достижению более высоких показателей эффективности лечения ПМНЭ, чем спонтанное разрешение проблемы на 15% за
один год [9]. Однако ШИЭ планировалось как открытое неконтролируемое исследование, так как считалось неэтичным подвергать детей, страдающих ночным недержанием мочи и не получающих никакого лечения, длительному наблюдению с учетом современных представлений о негативных последствиях ПМНЭ на психику ребенка [1].
   Основными преимуществами настоящего исследования являются большое число обследуемых больных и то, что большинство включенных детей не были "отфильтрованы", поскольку их набирали из педиатрических отделений первичной медико-санитарной помощи. Критерии включения детей в исследование были также жесткими, т.е. наличие ПМНЭ без проблем непроизвольного мочеиспускания в дневное время на фоне нормальной концентрационной способности почек. Такое неизбирательное включение объясняет возрастное распределение детей, причем половина из них были младше 7 лет. Несмотря на это, половина детей ранее получали различные виды лечения, что, вероятно, отражает активное отношение к данному состоянию в Швеции. Однако недостатком данного исследования являлось то, что в нем не определялись объемы выделяемой ночью мочи, и таким образом невозможно было рассматривать полиурию в качестве показателя действия десмопрессина. О такой связи между чувствительностью к лечению десмопрессином у больных ПНМЭ и полиурией высказывались Ritting и соавт. [10].
   ШИЭ показало, что длительное введение десмопрессина в форме назального распылителя в основной дозе 40 мкг перед сном является эффективным и безопасным методом лечения ПНМЭ. Из всех включенных в исследование больных 61% реагировали на десмопрессин от полного держания мочи до снижения менее чем в 2 раза количества ночей, когда ребенок мочился во время сна в период подбора дозы, и таким образом они были включены в длительную фазу исследования. Однако доля детей, реагировавших на лечение в полной мере (т.е. полное держание мочи на фоне медикаментозного лечения) в конце периода подбора дозы препарата была несколько меньшей в настоящем исследовании, чем в ранее проводимых краткосрочных исследованиях. В настоящем исследовании 18% детей полностью реагировали, тогда как в обзоре, сделанном Moffatt [11], общий показатель реагирования, рассчитанный по результатам нескольких краткосрочных исследований, составил 25% [3, 4, 6, 12–19]. Во время длительного лечения признаков развития толерантности к данному препарату не наблюдали; на самом деле отмечено увеличение показателя реагирования на препарат, о чем свидетельствовало снижение количества ночей непроизвольного мочеиспускания.
   В течение года лечения
19% от общего числа больных, включенных в данное исследование, перестали мочиться во время сна в период отмены препарата, причем большинство из них – в течение первых 6 мес. По сравнению с приведенным годовым показателем спонтанного излечения (15%) [9] различие незначительное. Однако эти показатели прямо несопоставимы, так как дети, переставшие мочиться после последнего периода лечения в настоящем исследовании, не включены в вышеназванные 19%. Miller и соавт. [7] также назначали длительное лечение десмопрессином 55 больным и выявили показатель его эффективности, равный 27%, но тогда одна треть больных лечились более одного года, даже до 3 лет. Таким образом при учете всех детей, включенных в это исследование, не было получено очевидного показателя эффективности. Однако что касается детей, которые первоначально реагировали на лечение десмопрессином и получали в дальнейшем длительное лечение, то показатель излечения у них был выше. Около одной трети этих детей, страдающих энурезом, перестали мочиться во время отмены препараты, а другая треть просыпались сухими на фоне лечения десмопрессином. Исходя из этих результатов, можно предсказать, что те, кто реагирует на десмопрессин, имеют все шансы полностью перестать мочиться во время сна на фоне приема препарата или его отмены после более короткого или продолжительного курса лечения. Так как 245 (61%) детей (из 399 больных) реагировали на лечение, их можно было включить в исследование и назначить длительное лечение; так как 150 (61%) детей (из 245 больных) перестали мочиться при отмене десмопрессина или на фоне его приема, то конечным результатом настоящего длительного исследования явилось прекращение непроизвольного мочеиспускания во время сна у 150 (37%) больных из всех 399 включенных детей на фоне лечения препарата или его отмены. Таким образом, при подсчете общего числа детей, переставших мочиться во время сна на фоне приема препарата или его отмены, это число увеличивается с 13% после периода подбора доз препарата (6 нед) до 37% спустя 1 год длительного лечения. Это увеличение, вероятно, относят за счет показателя спонтанного излечения в течение одного года, а не за счет повышения восприимчивости к лечению данным препаратом.
   Вопрос о безопасности применения препарата являлся важным в ШИЭ: максимальная доза в 40 мкг, применявшаяся в данном исследовании, хорошо переносилась больными. Наблюдались побочные явления, но ни одно из них не было серьезным, и только у 3,5% от общего числа обследуемой популяции они явились причиной отмены препарата. Как частота, так и характер побочных явлений были такими же, какие встречались ранее [20]. Таким образом, мы делаем вывод, что десмопрессин является безопасным и достаточно эффективным методом лечения ПНМЭ.   

Благодарность
   
Данное исследование было поддержано фирмой
   "Ferring Pharmaceuticals", г. Мальмо, Швеция.

Литература
1. Hagglof B, Andren O, Bergstrom E, Marklund L, Wendelius M. Self-esterm before and after treatment in children with nocturmal enuresis and urinary incontinence. Scand J Urol Nephrol Suppl 1997; 183: 79–8
2.
2. Norgaard J, Pedersen E, Djurhuus J. Diurnal anti-diuretic hormone levels in enuretics, J Urol 1985; 143: 1029–31.
3. Dimson S. DDAVP and urine osmolarity in refractory enuresis. Arch Dis Child 1986; 61: 1104–7.
4. Tuvemo T. DDAVP in childhood nocturnal enuresis. Acta Paediatr Scand 1978; 67: 753–5.
5. Rittig S, Knudsen U, Norgaard J, Pedersen E, Djurhuus J. Abnormal diurnal rhythm of plasma vasopressin and urinary output in patients with enuresis. Am J Physiol 1989; 5: 664–71.
6. Terho P. Desmopressin in nocturnal enuresis. J Urol 1991; 145: 818–20.
7. Miller K, Goldberg S, Atkin B. Nocturnal enuresis: experience with long-term use of intranasally administrated desmopressin. J pediatr 1989; (Suppl. 4) Part 2: 723–6.
8. Ritting S, Knudsen U, Sorensen S. Djurhuus JC, Norgaard JP. Long-term double-blind cross-over study of desmopressin intranasal spray in the management of Nocturnal Emuresis. In Meadow SR, ed. Desmopressin in nocturmal enuresis. Horus Medical Publications. 1989; 43 55.
9. Forsythe W, Redmond A. Enuresis and spontaneous cure rate. Arch Dis Chils 1974; 49: 259–63.
10. Ritting S, Schaumburg H, Schmidt F et al. Long-term home studies of water balance in patients with nocturnal enuresis. Scand J Urol Nephrol 1997; Suppl 183: 25–8.
11. Moffatt M, Harlos S, Kirshen A, Burd L. Desmopressin acetate and nocturnal enuresis: how much do we know? Pediatrics 1993; 92: 420 5.
12. Birkasova M, Birkas O, Flynn M, Cort J. Desmopressin in the management of nocturnal enuresis in children: a double-blind study. Pediatrics 1978; 62: 970–4.
13. terho P, Kekomaki M. Management of nocturnal enuresis with a vasopressin analogue. J Urol 1984; 131: 925–7.
14. Ramsden P, Hindmarch D, Price D, Yeates W, Bowdithch J. DDAVP for adult enuresis: a preliminary report. Br J Urol 1982; 54: 256–8.
15. Aladjem M, Wohl r, Boichis H, Orda S, Lotan D, Freedman S. Desmopressin in mocturnal enuresis. Arch Dis Child 1982; 57: 137–40.
16. Fjellestad-Paulsen A, Wille S, Harris A. Comparison of intranasal and oral desmopressin for nocturnal enuresis. Arch Dis Child 1987; 62: 674–7.
17. Sukhai R, Mol J, Harris A. Combined therapy of enuresis alarm and desmopressin in the treatment of nocturnal enuresis. Eur J Pediatr 1989; 148: 465–7.
18. Pedersen P, Hejl M, Kjoller S. Desamino-d-arginine vasopressin in childhood nocturnal enuresis. J Urol 1985; 133: 65–6.
19. Post E, Richman R, Blackett P, Duncan K, Miller K. Desmopressin response in enuretic children. Effects of age and frequency of enuresis. Am J Dis Child 1983; 137: 962–3.
20. Knudsen U, Ritting S, Norgaard J, Lundemose J, Pedersen E, Djurhuus J. Long-term treatment of nocturnal enuresis with desmopressin. A follow-ap study. Urol Res 1991; 19: 237–40.



В начало
/media/consilium/04_03c/25.shtml :: Wednesday, 23-Jun-2004 22:18:32 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster