Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 06/N 3/2004 ПЕДИАТРИЯ

Иммунологические основы развития атопического дерматита и новая стратегия терапии


В.А.Ревякина

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Благодаря достижениям последних лет достигнут определенный прогресс в понимании такого сложного заболевания, как атопический дерматит (АД). Согласно современным представлениям АД – мультифакторнное заболевание, развитие которого тесно связано с воздействием генетических и внешнесредовых факторов, обусловливающих повышенную выработку IgE [1–4]. Признание аллергической (иммунологической) концепции развития АД послужило поводом для всестороннего изучения его иммунных механизмов, особенно IgE-опосредованных реакций. Исследование концентраций общего и специфических IgE-антител у детей с АД показало, что у 85,5% из них уровни общего IgE значимо превышали показатели здоровых детей [2]. Согласно данным ЕТАС STADY GROUP (1997 г.) у 47,3% детей первых двух лет жизни, имеющих признаки АД, наблюдались высокие уровни общего IgE в сыворотке крови [2, 3]. Причем на концентрацию IgЕ в сыворотке крови существенное влияние оказывали такие факторы, как проживание в экологически неблагоприятных районах и жилищах, контакт с различными аллергенами, а также пассивное курение. Многочисленные данные свидетельствуют о связи между АД, бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и уровнями общего IgE в сыворотке крови [3, 5, 6].
   Особый интерес в раскрытие роли IgE при АД представляют исследования, обнаружившие на поверхности клеток Лангерганса кожи рецепторов к Fс-фрагменту молекулы IgЕ (FсR). При этом на мембранах этих клеток выделены высокочувствительные (FcEeRI) и низкочувствительные (FcEeRII) IgE-связывающие рецепторы. Образуемые комплексы IgE-рецептор–аллерген значительно облегчают взаимодействие с Т-лимфоцитами. При этом экспрессия высокочувствительных рецепторов FcEeRI у лиц, предрасположенных к атопии, обеспечивает активную презентацию Т-лимфоцитам даже минимального количества антигена [6, 7].
   На сегодняшний день клетки Лангерганса рассматриваются как специализированные высокопотентные антигенпрезентирующие дендритные клетки костномозгового происхождения. Они расположены внутри эпидермиса и составляют примерно 2–4% всех эпидермальных клеток [8]. В эпидермисе они обычно расположены над базальной мембраной и прикреплены к соседним кератиноцитам. За счет своей формы (в виде продольно вытянутых дендритов) и миграционной способности клетки Лангерганса образуют в межклеточном пространстве равномерную сеть между многочисленными кератиноцитами. Под влиянием антигенного стимула они могут покидать типичное надбазальное место расположения, перемещаться в дистально и проксимально расположенные слои тканей и вызывать первичный и вторичный Т-клеточный ответ на аллоантигены, гаптены и растворимые протеины, включая микробные антигены. Изучая функциональные возможности этих клеток с помощью современных методик, было показано, что вначале антигены с поверхности кожи перерабатываются в клетки Лангерганса, а затем они приобретают свойство покидать кожу и активировать Т-клетки в лимфатических органах. Большинство функций клеток Лангерганса направлено на обеспечение сигнала для индукции иммунного ответа против антигенов, либо внедренных в кожу (контакт с аллергенами), либо вновь образованных в коже (антигены опухолей).
   При антигенном контакте идет определенный обмен внутри клеток Лангерганса. Аллерген (антиген), проникая в эпидермис, экспрессирует высокочувствительный IgЕ-рецептор на клетках Лангерганса. После контакта с антигеном они подвергают его ферментативному расщеплению с предоставлением фрагментов антигена на свою внешнюю оболочку, где связываются с НLА-антигенами II класса. Образующийся при этом полипептид может специфически распознаваться Т-клеточным рецептором (ТСR) СD4+-лимфоцитами. Получив информацию, клетки Лангерганса перемещаются по афферентному лимфатическому руслу в паракортекс соответствующих лимфатических узлов. Вход в них происходит через перформированные окончания лимфатических сосудов в дерме. В паракортексе эти клетки вступают во взаимодействие с Тh0-лимфоцитами, которые после распознавания антигена дифференцируются на Тh1- и Тh2-клетки. При этом Тh2-хелперы продуцируют IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и способствуют образованию В-лимфоцитами специфических IgЕ. Связывание последних с тучными клетками и базофилами приводит к активации этих клеток и секреции преформированных медиатров – гистамина, серотонина, триптазы, простагландинов и др. [6, 9, 10].
   В то же время антиген может соединяться и с рецепторами IgЕ тучных клеток, которые продуцируют IL-4, IL-5, эозинофильный хемотаксический фактор, а также гистамин. Помимо специфичных к аллергену Т-клеток в коже находятся Т-клетки с неустановленной специфичностью, которые вырабатывают IL-2 и INF-g. Показано, что в процессе развития атонического дерматита первоначально активируются Тh2-хелперы с преимущественной выработкой IL-4. В последующем происходит процесс активации Th1-хелперов с преимущественной продукцией INF-g и развитием кожных поражений. Этот процесс "переключения" Тh2-клеток на Тh1-клетки связан, очевидно, с активностью IL-12 и часто ассоциируется с развитием хронического течения заболевания. Выявление двухфазного развития АД позволяет разработать новые иммунологические подходы к лечению этого заболевания [9].
   Таким образом, при АД инициация иммунного ответа протекает на фоне измененной дифференцировки Т-хелперов и нарушений нормального цитокинового профиля, сопровождающихся вначале снижением продукции INF-g и повышением продукции провоспалительных цитокинов, а затем в некоторых случаях, наоборот, повышением секреции INF-g. Цитокины, возникающие в качестве сигнальных веществ, вызывают пролиферацию и активацию дальнейших иммунных факторов.
   Характер участия IL-4 в регуляции IgЕ определяется источником его продукции, причем IL-4, продуцирующийся Тh2-хелперами, регулирует первичный, а IL-4 тучных клеток – вторичный иммунный ответ. Сравнительно недавно установлено, что при стимуляции кератиноциты кожи могут синтезировать IL-4, биологическая активность которого реализуется через высокочувствительныерецепторы на Т- и В-клетках, тучных клетках, макрофагах, стволовых клетках, фибробластах, эпителиальных клетках и клетках Лангерганса. Кроме того, являясь специфическим фактором роста В-клеток, IL-4 увеличивает экспрессию как молекул основного комплекса гистосовместимости I и II класса, так и низкочувствительных рецепторов IgE и обладает выраженным стимулирующим эффектом на секрецию В-клетками IgG4 и IgЕ. Данный цитокин принимает активное участие в регуляции экспрессии молекул основного комплекса гистосовместимости II класса, а также всех типов рецепторов (FcEeR) на клетках Лангерганса у человек. Некоторые эффекты IL-4 на В-клетки блокируются INF-g, который, как правило, подавляет продукцию IgE [3, 6].
   Интересными являются публикации о повышении продукции IL-4 мононуклеарными клетками периферической крови в ответ на Staphylococcus auereus и его суперантигена (эндотоксин) у детей с АД. Установлено, что у этих детей наряду с высокими значениями IL-4 наблюдаются низкие уровни INF-g в ответ на стафилококковый суперантиген, который, персистируя в коже, рассматривается как потенциальный воспалительный стимулятор и вызывает Т-клеточную активацию с высвобождением биологически активных веществ. Установлено, что у детей с АД найдена корреляция между процентным содержанием СD4+, СD8+ и уровнями INF-g и IL-4. Введение INF-a больным c тяжелым течением АД приводило к уменьшению концентраций IgЕ и IgG4.
   В регуляции синтеза IgЕ помимо IL-4 важное значение имеет IL-2, так как он является важным фактором созревания всех В-предшественников и покоящихся В-лимфоцитов, а также костимулятором синтеза IgЕ, способствуя дифференцировке В-клеток в плазматические, секретирующие IgE. Получены неоднозначные результаты по содержанию IL-2 у крови у детей с АД, обусловленной пищевой аллергией. Так, одни исследователи указывают на повышенные уровни IL-2 в крови, а другие – на низкие значения данного интерлейкина у больных АД. Поддержание уровней IgE, вызванных IL-4, может усиливаться IL-5, IL-6 [6].
   В формировании различных форм иммунного ответа могут принимать участие и другие виды интерлейкинов, среди которых одно из ведущих мест занимает IL-1, являющийся полифункциональным цитокином, синтезируемый моноцитами. Установлено, что один из субтипов этого цитокина IL-1a является кофактором, обеспечивающим жизнеспособность клеток Лангерганса в культуре, а мембрана, связывающая его, служит костимулирующим фактором для презентации антигена клеткам Лангерганса к лимфоцитам.
   Помимо клеток Лангерганса и кератиноцитов кожа содержит тучные клетки, эозинофилы, продукты секреции которых могут регулировать и модулировать функцию иммунных клеток или участвовать в реализации аллергического воспаления, наблюдаемого при АД
   Таким образом, в патогенезе АД одно из центральных мест принадлежит иммунологическим механизмам, изменениям регуляции на уровне цитокинов, чем определяется специфичность механизмов развития данного заболевания, и в связи с чем особую актуальность приобретают исследования, направленные на выяснение степени этих нарушений и поиск методов медикаментозной коррекции наблюдаемых изменений.
   Одним из новых направлений в лечении АД является терапия, направленная на селективное угнетение продукции воспалительных цитокинов [5, 8]. С этой целью в настоящее время используется специально разработанное средство – пимекролимус (элидел), выпускаемый компанией "Новартис" (Швейцария). Пимекролимус – это новый нестероидныe ингибитор воспалительных цитокинов. Его действие направлено главным образом на Т-лимфоциты, играющие ключевую роль в патогенезе АД. В Т-лимфоцитах пимекролимус связывается с цитозольным рецептором макрофиллином-12 и ингибирует кальциневрин-фосфотазу, необходимую для транслокации нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов в ядро. Это в свою очередь предотвращает образование и высвобождение IL-2, IL-3, IL-4, IL-8, INF-g, TNF-a и пролиферацию Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию Т-клеточных рецепторов. Кроме того, пимекролимус препятствует высвобождению из активированных тучных клеток целого ряда медиаторов воспаления: гистамина, триптазы, TNF-a. Пимекролимус обладает уникальной молекулярной структурой и принадлежит к классу аскомициновых макролактамов. Достоинством данного препарата является его липофильность, обусловливающая высокое сродство к коже, селективность и противовоспалительное действие. Препарат не вызывает атрофию кожи, не влияет на клетки Лангерганса, не угнетает местный иммунитет.
   Пимекролимус предназначен для лечения пациентов, страдающих легким и среднетяжелым течением АД. Он используется у детей начиная с 3 мес. Показано, что пимекролимус, используемый на ранних стадиях заболевания, имеет преимущество перед традиционными средствами, поскольку он может быть применен в качестве препарата длительной терапии.
   Эффективность и безопасность 1% крема "Элидел" у больных АД была продемонстрирована во многих многоцентровых клинических исследованиях [12]. Так, проведенное в США 26-недельное исследование 403 детей в возрасте от 2 до 17 лет (основную группу составили 267, а контрольную – 136 детей) показало отличные результаты у 34,8% пациентов основной группы и у 18,4% детей контрольной группы. Препарат быстро и полностью устранял зуд кожных покровов. При этом не зарегистрировано случаев тахифилаксии, атрофии кожи, аллергических реакций, фототоксичности. У 10,5% наблюдаемых детей отмечено жжение в месте нанесения крема "элидел". Однако данная местная реакция носила транзиторный характер и самопроизвольно исчезала при последующем применении препарата.
   По результатам крупных контролируемых исследований у пациентов, которые получали пимекролимус, отмечена более длительная ремиссия (от 6 до 12 мес), чем при стандартной терапии. Пимекролимус способен предотвращать обострения кожного процесса, уменьшать потребность в кортикостероидных препаратах, улучшать контроль за течением болезни.
   Собственные исследования по изучению эффективности и переносимости 1% крема "Элидел" в наружной терапии у 10 детей с АД показали его высокую эффективность. Препарат применен у детей с легким и среднетяжелым течением болезни. Возраст детей составлял от 3 до 12 мес. Элидел наносили на пораженные участки 2 раза в сутки в течение 6 мес. Оценку эффективности проводили по динамике клинических симптомов, выраженных в баллах. При этом оценивали такие симптомы, как гиперемия/высыпания, инфильтрация, экскориации (в баллах от 0 – отсутствие симптомов до 3 – умеренно-выраженных). В ходе терапии было установлено уменьшение гиперемии/высыпаний от 1,9 до 0,41 балла, сухости от 2,3 до 0,91 балла, экскориации от 2,1 до 0,83 балла. Как показали проведенные исследования, 1% крем "Элидел" быстро и полностью устранял зуд кожных покровов (по записям в дневнике родителей), существенно уменьшал кожные проявления болезни у 9 из 10 детей. В течение всего периода использования препарата у наблюдаемых детей не зарегистрировано местных и системных побочных эффектов, а также развития инфекционных и герпетических осложнений со стороны кожи.
   Таким образом, пимекролимус в виде 1% крема "Элидел" обладает терапевтической эффективностью у детей с АД. Появление данного нового лекарственного средства вселяет определенную надежду на дальнейшее совершенствование терапии АД у детей. Как показывают последние результаты исследований, элидел позволяет успешно контролировать течение болезни, улучшать качество жизни ребенка и всех членов семьи, способен обеспечивать длительную ремиссию и предотвращать рецидивы заболевания. Кроме того, элидел можно применять для купирования обострения кожного процесса при легком течении АД и в тех случаях, когда можно избежать назначения наружных кортикостероидных средств. Элидел, разрешенный к применению с 3-месячного возраста, может значительно улучшить ситуацию с применением наружнымх противовоспалительных препаратов у детей первого года жизни. От рационального и адекватного назначения элидела существенно зависит прогноз заболевания. Обсуждается вопрос совместного комбинированного использования кортикостероидных препаратов и пимекролимуса в наружной терапии тяжелых форм АД. Становится актуальным применение элидела в системе этапного последовательного назначения средств наружной терапии с различными механизмами действия. Все это диктует необходимость проведения дальнейших исследований по всестороннему изучению нового лекарственного средства.   

Литература
1. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., 2004.
2. Ревякина В.А. Атопический дерматит у детей. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук, 1993.
3. Bousquet J, Dutau G, Grimfeld A, Prost Y. From atopic dermatitis to asthma, Paris. 2002.
4. Kay J, Gawkrodger DJ, Mortimer MJ et al. The prevalence of childhood atopic eczema in a general population. J Am Fcad Dermatol 1994; 30: 35–9.
5. Новые клинические данные и современные стратегии лечения. Группа экспертов. Аллергология, 2003; 4: 50–8.
6. The year in allergy, 2003/ ST Holgate and SH Arshad. Clinical publishing services Ltd, Oxford.
7. Stingi G. IgE-mediated, FcеRI-dependent allergen presentation: A pathogenic factor in atopic dermatitis? J Am Acad Dermatol 2001; 45: 17–20.
8. Leung DY. Atopic dermatitis: New insights and opportunities for therapeutic intervention. J Allergy Clin Immunol 2000; 105 (5).
9. Grewe M, Bruijnzeel-Koomtn C, Schoph E. A role for Th1 and Th2 cells in immunopathogenesis of atopic dermatitis. Immunol Todae 1998; 19: 359–61.
10. Leung DY. Atopic dermatitis – An update for the next Millenium. J Allergy Clin Immunol 1999; 103 (3).
11. Rudikoff D, Lebwohl M. Atopic dermatitis. Lancet 1998; 351: 1715–21.
12. Wahn U, Bos JD, Goodfield M. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic eczema in children. Pediatrics 2002; 11o: e2.



В начало
/media/consilium/04_03c/31.shtml :: Wednesday, 23-Jun-2004 22:18:32 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster