Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 5/2004 ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Роль нитратов в современной терапии сердечно-сосудистых заболеваний


С.Ю.Марцевич

Отдел профилактической фармакологии (руководитель – проф., доктор мед. наук С.Ю.Марцевич) Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины МЗ и СР РФ, Москва

Нитраты, или точнее – нитровазодилататоры (НВД), – группа препаратов, обладающих вазодилатирующими свойствами, довольно значительно различающихся между собой по химической структуре. Их объединяет механизм действия: в результате сложных химических превращений все НВД превращаются в окись азота (NO), вещество, являющееся аналогом так называемого эндотелиального релаксирующего фактора. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который и обладает способностью расширять гладкомышечные клетки сосудов [1].   

Классификация
   
К НВД относятся органические нитраты, а также сиднонимины. Из органических нитратов в настоящее время в клинике используются три препарата – тринитрат глицерина (нитроглицерин – НГ), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбид-5-мононитрат (ИМН), являющийся естественным метаболитом ИД. Из сиднониминов в клинике используется молсидомин.   

Исторические сведения
   
НГ используется в клинике более 100 лет. ИД используется с начала 50-х годов, ИМН – с середины 80-х годов. Если эффективность НГ, принимаемого под язык, никогда не подвергалась сомнениям, то эффективность нитратов, принимаемых внутрь, в 70-е годы некоторыми авторами вообще отрицалась. Поводом для этого послужили работы Needleman и соавт. [2], продемонстрировавших в опытах на крысах, что после приема внутрь и всасывания в желудке органические нитраты почти полностью разрушаются при первом же прохождении через печень ферментом глутатион-S-редуктазой. Впоследствии оказалось, что у человека большая часть НГ, ИД и ИМН, принимаемых внутрь, попадает в системный кровоток.
   В ряде клинических исследований, проведенных в середине 70-х годов, также не удалось продемонстрировать клинического эффекта нитратов пролонгированного действия (в первую очередь ИД, а также препаратов НГ для приема внутрь). Все это дало повод некоторым авторам рекомендовать клиницистам вообще отказаться от применения внутрь нитратов пролонгированного действия.
   Дальнейшие исследования и просто клинический опыт показали, однако, что сомнения в эффективности нитратов, принимаемых внутрь, были необоснованными. В многочисленных исследованиях, проведенных в конце 70-х и в 80-х годах, было убедительно продемонстрировано, что после приема внутрь ИД и НГ в крови создаются достаточные концентрации этих препаратов и одновременно регистрируется отчетливый фармакологический эффект [3, 4]. На первый план выдвинулась другая проблема – развития толерантности (привыкания) к нитратам при их регулярном применении (см. далее).   

Механизм действия и фармакологические свойства
   
Как отмечено, при применении всех НВД в организме образуется NO, что в конечном счете и определяет фармакологическую активность этих препаратов. Поэтому с фармакологической точки зрения механизм действия всех НВД одинаков и нет никаких оснований думать, что у больного может быть эффективен один препарат из группы НВД и неэффективен другой. Однако клинические исследования показывают, что между различными препаратами из группы НВД могут наблюдаться весьма значительные различия в эффективности. Это является следствием ряда причин.
   Во-первых, биодоступность (т.е. полнота попадания препарата в организм) различных препаратов НВД и различных лекарственных форм значительно отличается.
   Во-вторых, эффект НВД зависит не только (и, может быть, не столько) от величины концентрации препарата в крови, сколько от скорости ее изменения. Так, лекарственные формы НВД, дающие резкий подъем концентрации препарата в крови (например, таблетки НГ для приема под язык и аэрозоли НГ и ИД), по выраженности эффекта существенно превосходят лекарственные формы, дающие постепенный подъем концентрации препарата в крови (классический пример – так называемые трансдермальные лекарственные формы нитратов).
   В-третьих, механизм образования NO при применении различных НВД различен. Так, для образования NO при использовании ИД, ИМН и НГ требуется наличие так называемых сульфгидрильных групп (SH-групп). При регулярном приеме органических нитратов запасы SH-групп истощаются, вследствие чего их фармакологическое действие может ослабевать. Это является одним из механизмов (но далеко не единственным) развития привыкания к нитратам. Для образования NO при применении молсидомина наличия SH-групп не требуется, поэтому развитие толерантности к этому препарату может быть выражено не столь сильно, как к органическим нитратам.
   Основное фармакологическое действие НВД является следствием производимой ими вазодилатации (в первую очередь сосудов венозного русла). Это приводит к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце. Этот эффект называют также "бескровным кровопусканием". Снижение преднагрузки на сердце приводит к уменьшению конечно-диастолического давления в левом желудочке и снижению потребности миокарда в кислороде. Именно этим и объясняется наличие у НВД антиишемического и антиангинального действия у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Определенную роль в этом действии играет и прямое вазодилатирующее действие НВД на коронарные артерии. Вазодилатирующее действие НВД объясняет их эффективность у больных с застойной сердечной недостаточностью.   

Клиническое применение
   
Нитраты используются для лечения практически всех форм ИБС. Наличие выраженного антиангинального и антиишемического действия позволяет с успехом использовать эти препараты для профилактики и купирования приступов стенокардии у больных стабильной стенокардией напряжения. Их действие проявляется повышением переносимости физической нагрузки, уменьшением количества приступов стенокардии. Это их действие легко объективизировать с помощью пробы с дозированной физической нагрузкой, при этом выявляется увеличение ее продолжительности и интенсивности, а также уменьшение выраженности ишемии миокарда.
   В целом антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения сопоставима с эффективностью других групп антиангинальных препаратов (антагонистов кальция, b-адреноблокаторов) [5]. Однако следует отметить, что клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения.
   Нитраты как антиангинальные препараты используют также для лечения нестабильной стенокардии, вазоспастической стенокардии. В виде внутривенных лекарственных форм нитраты обычно назначают при остром инфаркте миокарда, однако их влияния на прогноз этого заболевания доказать не удалось (см. далее).
   Ранее нитраты широко использовались для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью, однако в последнее время они были практически полностью вытеснены ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).   

Лекарственные формы
   
Нитраты легко проникают через все слизистые оболочки, а также через кожу, поэтому они доступны в многочисленных лекарственных формах. Эти лекарственные формы можно подразделить на следующие [6]:
   1. Всасывающиеся через слизистую оболочку рта. К ним относятся:
   а) Классические таблетки НГ для приема под язык, так называемые буккальные (т.е. предназначенные для аппликации на слизистую оболочку щеки или десны) лекарственные формы НГ и ИД.
   б) Аэрозоли НГ и ИД, которые способны оказывать столь же быстрое действие, как и сублингвальные таблетки НГ (эффект начинается в течение 60–90 с), но значительно более удобны в применении.
   Главное достоинство этих препаратов – способность оказывать быстрое и надежное действие.
   2. Для приема внутрь. Это различные таблетки и капсулы ИД, ИМН и НГ. Таблетки могут быть обычными либо специальными, сделанными таким образом, чтобы продлить действие препарата.   
   3. Для накожного применения. Мази НГ и специальные наклейки (пластыри) НГ для аппликации на кожу. Такие пластыри рассчитаны на действие в течение 24 ч.
   4. Для внутривенного введения. Ампулы с раствором НГ и ИД.
   Нитраты подразделяют также по продолжительности действия (см. таблицу). Эта классификация особенно удобна для практических врачей, поскольку помогает индивидуализировать терапию. Среди лекарственных форм короткого действия в первую очередь следует назвать аэрозоли НГ и ИД. Эти препараты, во-первых, обеспечивают хорошую сохранность действующего вещества (чего нельзя сказать о популярных таблетках НГ для приема под язык), во-вторых, позволяют обеспечить быстрое наступление эффекта (по быстроте действия они не уступают обычным таблеткам для приема под язык, но существенно превосходят капсулы НГ в масляном растворе для приема под язык). Использование аэрозолей НГ и ИД очень удобно и для кратковременной профилактики приступов стенокардии напряжения (см. ниже).
   Формы нитратов умеренно пролонгированного действия представлены в первую очередь обычными таблетками ИД. При приеме внутрь они начинают действовать через 10-20 мин, продолжительность эффекта подвержена значительным индивидуальным колебаниям, составляя в среднем 3-4 ч.
   Особенно многочисленны лекарственные формы значительно пролонгированного действия. Необходимо отметить, что чрезвычайно популярные 10-15 лет тому назад наклейки НГ для накожного применения, рассчитанные на эффект в течение 24 ч, в настоящее время практически не используются для лечения стабильной стенокардии напряжения, так как к их действию очень быстро развивается привыкание (см. ниже). В настоящее время большое распространение получили многочисленные лекарственные формы ИД и ММН для приема внутрь значительно пролонгированного действия. В идеале длительность эффекта таких препаратов не должна превышать 16-18 ч, чтобы обеспечить достаточный период, свободный от действия нитрата и не вызывать развития привыкания.
   Не следует думать, что существуют какие-то принципиальные различия между препаратами ИД и ИМН: все международные рекомендации однозначно свидетельствуют о том, что эти препараты обладают равной эффективностью и безопасностью при условии, что их назначают, создавая период, свободный от действия нитрата [5].   

Эффективные дозы нитратов
   
Для нитратов, как и для других антиангинальных препаратов, характерна значительная индивидуальная вариабельность эффективных доз. Так, например, для обычных таблеток ИД величина эффективной разовой дозы колеблется от 5 до 100 мг (у большинства больных она колеблется от 10 до 20 мг) [7]. Из этого следует, что лечение нитратами должно быть строго индивидуализированным.   

Влияние нитратов на прогноз заболевания
   
Положительного влияния нитратов на прогноз жизни больных с острым инфарктом миокарда и больных, недавно перенесших инфаркт миокарда, продемонстрировать не удалось. В исследованиях ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) и GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico) [8, 9] не было выявлено достоверного влияния нитратов на смертность и частоту осложнений у больных после острого инфаркта миокарда. В связи с этим в последнем варианте рекомендаций Европейского общества кардиологов НГ для внутривенного применения не рекомендуется для рутинного использования у всех больных острым инфарктом миокарда. Вместе с тем в этих же рекомендациях отмечается, что нитраты остаются терапией первой линии для лечения таких больных, если у них есть приступы стенокардии [10]. Отсутствуют также какие-либо данные о влиянии нитратов на прогноз заболевания у больных со стабильно протекающей стенокардией.
   Все это свидетельствует о том, что отсутствие ишемии миокарда и приступов стенокардии как ее проявлений делает применение нитратов бесполезным. По этой же причине бесполезно назначать нитраты больным с подозрением на наличие ИБС или с факторами риска ИБС (что, к сожалению, нередко встречается в практической деятельности). 

Классификация нитратов по продолжительности действия

Действие

Продолжительность действия, ч

Препарат, форма

Короткое

До 1

Сублингвальные таблетки НГ и ИД, аэрозоли НГ и ИД, буккальные таблетки НГ

Умеренно пролонгированное

От 1 до 6

Обычные таблетки НГ, ИД и ИМН для приема внутрь

Значительно пролонгированное

От 6 до 24

Специальные таблетки и капсулы ИД и ИМН, накожные лекарственные формы НГ

  

Побочные действия нитратов
   
Нитраты не являются токсичными препаратами. Теоретически они могут вызывать метгемоглобинемию, однако это действие возможно лишь при назначении их в дозах, в десятки раз больше терапевтических.
   Реальные побочные действия нитратов связаны с их способностью вызывать вазодилатацию. Чаще всего они проявляются в появлении головной боли, иногда достаточно интенсивной. При первом приеме нитратов головная боль появляется у большинства больных, при регулярном приеме она часто значительно уменьшается по интенсивности, а иногда совсем проходит. У некоторых больных, однако, при регулярном приеме нитратов интенсивность головной боли не уменьшается, в таких случаях от приема нитратов приходится отказываться.
   Выраженность головной боли в принципе не зависит от того, какой препарат из группы нитратов назначен. Однако, по-видимому, есть некоторая зависимость головной боли от назначаемой лекарственной формы. Недавно было показано, что выраженность головной боли при применении препарата ИД средней продолжительности действия, назначаемого 3 раза в день, была существенно больше, чем при назначении ИМН пролонгированного действия, назначаемого 1 раз в день [11].
   При избыточном вазодилатирующем эффекте нитраты могут вызывать головокружение, слабость. В редких случаях возникает тошнота. При сильном снижении давления может возникнуть коллаптоидное состояние. В последнем случае больного следует в первую очередь уложить, придать ногам приподнятое положение. Эта процедура значительно уменьшает выраженность вазодилатирующего эффекта нитратов и практически всегда приводит к улучшению состояния. Коллапс в ответ на прием нитрата возникает обычно у больных, ранее их не принимавших, либо у больных, у которых был длительный перерыв в приеме нитратов.   

Противопоказания к назначению нитратов
   
Большинство противопоказаний к назначению нитратов являются относительными. Эти препараты следует с осторожностью назначать людям с пониженным артериальным давлением (АД), однако у больных со стабильным состоянием гемодинамики четкой границы АД, ниже которой нитраты назначать нельзя, не существует. У больных с нестабильным состоянием гемодинамики, например при инфаркте миокарда, осложненном кардиогенным шоком, острой левожелудочковой недостаточностью, нитраты следует назначать с большой осторожностью и только под прикрытием препаратов, позволяющих контролировать уровень АД.
   Применение нитратов противопоказано при повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг.
   Применение нитратов может ухудшить состояние больных с выраженным пролапсом митрального клапана и увеличить степень регургитации у них. При обструктивной гипертрофической кардиомиопатии применение нитратов может увеличить степень обструкции и значительно ухудшить состояние больных, поэтому у таких больных использование нитратов нежелательно.
   Существовавшее ранее мнение (оно было основано на результатах экспериментов на животных, проведенных в начале XX века) о том, что при приеме нитратов увеличивается внутриглазное давление, не нашло объективного подтверждения.   

Развитие привыкания (толерантности) к нитратам
   
Под привыканием, или толерантностью, понимают ухудшение эффекта препарата при регулярном его применении. То, что эффект нитратов может со временем ухудшаться, было известно еще в конце XIX века, когда нитраты только начали применять в клинике. Длительное время, однако, высказывались сомнения, имеет ли развитие привыкания к нитратам клиническую значимость. В настоящее время стало очевидным, что при регулярной терапии нитратами в ряде случаев их клиническое действие может ослабевать, а иногда и исчезать.
   Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных. Так, показано, что при регулярном назначении обычных таблеток ИД по 10–20 мг 4 раза в день в течение 1 мес полная потеря эффекта наступает у 10–15% больных стабильной стенокардией напряжения (развитие полного привыкания). У 60–70% больных эффект препарата существенно ухудшается, но остается клинически значимым (развитие частичного привыкания). У 10–15% больных эффект препарата остается неизменным (отсутствие привыкания) [7].
   В среднем выраженность привыкания к нитратам тем более выражена, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация препарата в крови. Поэтому при назначении трансдермальных лекарственных форм нитратов, поддерживающих равномерные концентрации препарата в течение всех суток, очень быстро может наступить развитие привыкания. Такая же ситуация наблюдается при попытке добиться постоянного эффекта нитрата в течение всех суток при назначении лекарственных форм нитратов короткого действия или умеренно пролонгированного действия несколько раз в день. Быстрое развитие привыкания к нитратам (это явление называется тахифилаксией) наблюдают при внутривенном назначении в блоках интенсивной терапии: первые признаки ухудшения эффекта появляются уже через 10–12 ч после начала введения.
   Привыкание к нитратам – явление более или менее обратимое. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней.
   Если концентрация нитрата в крови в течение суток колеблется и создается период, в течение которого нитрат не присутствует в организме или присутствует в очень небольшой концентрации (этот период называется периодом, свободным от действия нитрата), то в течение этого периода чувствительность к нитрату успевает восстановиться и привыкание не развивается или развивается в небольшой степени. На этой закономерности основан принцип предупреждения развития привыкания к нитратам – метод их прерывистого назначения (см. далее).   

Развитие синдрома отмены и синдрома рикошета
   
О существовании синдрома отмены нитратов известно очень давно. Однако длительное время велись споры о том, имеет ли синдром отмены нитратов клиническую значимость. В настоящее время очевидно, что резкое прекращение терапии нитратами может вызывать ухудшение самочувствия больного: учащение приступов стенокардии напряжения, появление приступов стенокардии (в том числе у больных, у которых приступов стенокардии в покое раньше никогда не было), резкое снижение переносимости физической нагрузки. В очень редких случаях внезапная отмена терапии нитратами может вызвать и более тяжелые осложнения вплоть до развития острого инфаркта миокарда.
   Очень важно, что синдром отмены нитратов может развиться не только на фоне полной отмены терапии, но и в кратковременные периоды отсутствия препарата в организме, в частности на фоне прерывистой терапии нитратами [12]. Такой синдром кратковременной отмены нитратов носит название синдрома отрицательного последействия, или синдрома рикошета.
   Появление синдрома рикошета возможно даже после однократного назначения некоторых нитратов, в первую очередь тех, действие которых заканчивается очень быстро вследствие того, что быстро спадает их концентрация в крови. В таком случае наступает как бы "отрицательное последействие" лекарства. Оно может проявляться ухудшением самочувствия больного, иногда – появлением ишемии миокарда. Описано развитие синдрома рикошета через 5–6 ч после однократного приема препаратов НГ для приема внутрь.
   Возникновение синдрома отмены может наблюдаться также в ночное время, после того, как больной снял с кожи на ночь наклейку НГ в тех случаях, когда рекомендуется прерывистый прием этого препарата для предотвращения развития привыкания к нему.
   Очень важно, что синдром рикошета не развивается после использования препаратов ИД и ИМН умеренно пролонгированного и значительно пролонгированного действия. Это объясняется тем, что концентрация препарата при их назначении спадает достаточно медленно. Поэтому эти препараты можно назначать прерывисто.   

Основные принципы терапии нитратами
   
Главный принцип терапии нитратами – назначать их только тем больным, которые реально нуждаются в них, при этом необходимо обеспечить максимальную терапевтическую эффективность и в максимальной степени снизить риск нежелательных и побочных эффектов. В первую очередь необходимо предотвратить развитие привыкания к нитратам. Это достигается при соблюдении условия – назначать их тогда, когда в этом есть клиническая необходимость, и не назначать их в остальное время [6, 7].
   Реализовать в клинике данный принцип терапии нитратами можно только одним способом – дифференцированным их назначением – в зависимости от тяжести ИБС, особенностей ее течения, а также особенностей образа жизни больного. Понятно, что для правильного назначения терапии нитратами необходимо четко знать диагноз больного, документировать наличие ишемии миокарда и стенокардии как ее проявления, установить особенности ее возникновения. Тяжесть стабильной стенокардии удобнее всего охарактеризовать ее функциональным классом (ФК).
   При стенокардии напряжения I ФК, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы НГ и ИД, дающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.
   Больным стенокардией II ФК нитраты также можно назначать перед предполагаемыми физическими нагрузками в виде лекарственных форм короткого действия. Однако когда такие больные поддерживают достаточно высокий уровень физической активности, то приступы стенокардии возникают у них достаточно часто. В таких случаях целесообразнее назначать препараты умеренно пролонгированного действия и значительно пролонгированного действия на весь период физической активности. Если же у больного, например, приступы стенокардии возникают только при ходьбе на работу и с работы и не возникают в остальное время, то имеет смысл назначать нитраты умеренно пролонгированного действия за полчаса до выхода.
   При стенокардии напряжения III ФК нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить действие препарата в течение дня. Для этого особенно удобны нитраты значительно пролонгированного действия, оказывающие эффект длительностью 10–12 ч. Если такой препарат принять утром, то он будет сохранять свое действие в течение всего периода физической активности больного.
   При стенокардии напряжения IV ФК нитраты приходится назначать постоянно, стремясь обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее всего назначать нитраты значительно пролонгированного действия 2 раза в день – утром и вечером. Такого же принципы назначения нитратов следует придерживаться у больных нестабильной стенокардией. Постоянный способ назначения нитратов, как отмечено, сопряжен с высоким риском развития привыкания, задачей практического врача является своевременное обнаружение этого явления.   

Литература
1. Van de Voorde J. Mechanisms involved in the development of tolerance to nitrovasodilators. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17 (Suppl. 3): S304–S8.
2. Needleman P, Johnson EMJ. Mechanism of tolerance development to organic nitrates. J Pharmacol Exp Ther 1973; 184: 709–15.
3. Thadani U, Whitsett T, Hamilton SF. Nitrate therapy for myocardial ischemic syndrome: current perspectives including tolerance. Curr Probl Cardiol 1988; 13: 725–84.
4. Silber S. Rational therapy with nitrates. In: Rezakovic D.E., Alpert J.S. (eds): Nitrate therapy and nitrate tolerance. Current concepts and controversies. Basel, Karger 1993: 397–442.
5. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Amer Coll Cardiol 2003; 41: 159–68.
6. Марцевич С.Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия диагностики и лечения. Кардиоваскул. тер. и профилак. 2002; 1: 76–83.
7. Марцевич С.Ю. Рефрактерность к антиангинальным препаратам и развитие толерантности к ним у больных ишемической болезнью сердца. Способы выявления. Клиническая значимость. Возможность предупреждения. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1994.
8. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: a randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995; 345: 669–85.
9. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 1115–22.
10. de Werf FV, Ardissino D, Betriu A et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2003; 24: 28–66.
11. Марцевич С.Ю., Егоров В.А.. Козырева М.П., Кутишенко Н.П. Поиск оптимальных схем назначения нитратов: рандомизированное сравнение эффективности и переносимости двух лекарственных форм – обычных таблеток изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваскул. тер. и профилак. 2003; 2: 53–7.
12. Martsevich SY, Koutishenko N, Metelitsa VI. Withdrawal effects of antianginal therapy: comparison of isosorbide dinitrate and nifedipine. Int J Cardiol 1998; 64: 137–44.



В начало
/media/consilium/04_05/308.shtml :: Sunday, 01-Aug-2004 20:29:29 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster