Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 5/2004 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии


С.А.Бойцов

Национальный медико-хирургический центр им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ, Москва

В течение последних десятилетий получено большое количество данных о патогенезе артериальной гипертензии (АГ). Тем не менее в силу сложности и неполной изученности механизмов регуляции артериального давления (АД), а значит и трудности понимания взаимоотношений этих нарушенных механизмов, а также вследствие клинико-патогенетической неоднородности АГ, отмеченной еще Г.Ф.Лангом [1], создание единой универсальной схемы ее патогенеза оказалось трудновыполнимым делом. В связи с этим вполне продуктивным может быть путь систематизации данных о механизмах регуляции АД, выявления наиболее вероятных их поломок и описания их взаимоотношений в пределах конкретных клинико-патогенетических вариантов АГ. В то же время сложность определения клинико-патогенетического механизма АГ у конкретного больного (главным образом вследствие часто встречающихся сочетаний) и схожесть нарушения механизмов регуляции АД при различных клинико-патогенетических вариантах оправдывают работы по созданию универсальной схемы патогенеза АГ, подтверждающей правомочность концепции "эссенциальной гипертензии" или "гипертонической болезни".   

Механизмы регуляции АД
   
Известно, что вся сложная система циркуляции крови существует для обеспечения эффективного транскапиллярного обмена. В свою очередь к факторам, его определяющим, относятся суммарная площадь функционирующих капилляров, степень проницаемости сосудов, а также соотношение осмоонкотического давления крови и тканевой жидкости с гидродинамическим давлением крови (АД) в сосудах. Сама же величина АД обеспечивается функционированием сложной системы механизмов регуляции.
   Механизмы регуляции АД условно могут быть разделены на гемодинамические факторы, которые непосредственно формируют гидродинамическое давление, и собственно регуляторные механизмы (нервные и гуморальные), меняющие его уровень в зависимости от обстоятельств [2]. Выделяют пять основных гемодинамических факторов, которые формируют гидродинамическое давление: ударный объем (характеристика насосной способности левого желудочка), объем циркулирующей крови, общее периферическое сопротивление и сопротивление резистивных сосудов (артериол и терминальных артерий с прекапиллярными сфинктерами), эластическое сопротивление стенок аорты и ее крупных ветвей, а также вязкость крови.
   Величина среднего гемодинамического давления на входе в артериолы находится в весьма узком диапазоне и составляет 85–90 мм рт. ст. Она определяется произведением величины минутного объема (в свою очередь зависящего от насосной способности левого желудочка и объема циркулирующей крови) на величину общего периферического сопротивления (Р=МОґОПС). Примечательным является то, что общее периферическое сопротивление обратно пропорционально четвертой степени радиуса резистивных сосудов. Отсюда следует закономерный вывод, что величина просвета резистивных сосудов является чрезвычайно важным фактором, определяющим величину АД.
   Изучение особенностей изменения гемодинамики при АГ показало, что, несмотря на достаточно большое количество их вариантов (по данным М.С.Кушаковского, три типа при лабильной форме АГ и пять при стабильной форме АГ), повышение величины ударного объема происходит только в 20% всех случаев, а повышение общего периферического сопротивления – в 80–90% [2]. Отсюда следует, что главной особенностью гемодинамических изменений при АГ является повышение общего периферического сопротивления, а значит, можно сделать вывод, что основным плацдармом морфологических и функциональных изменений при АГ является резистивный сосуд. Здесь же, чуть забегая вперед, целесообразно отметить, что при последовательном уменьшении радиуса сосуда (артерии – артериолы – метаартериолы – прекапиллярные сфинктеры) наблюдается уменьшение значимости влияния на величину его просвета нервных факторов и возрастает значимость гуморальных механизмов. Этот факт хорошо соотносится с данными о более раннем (с точки зрения как филогенеза, так и онтогенеза) развитии именно гуморальных механизмов по сравнению с нервными [3].
   В основе современных представлений о регуляции АД лежат результаты многолетних исследований A.Guyton [4], B.Folkow [5], A.Cowley [6]. Все нервные и гуморальные механизмы регуляции АД условно могут быть объединены в две группы функциональных систем – кратковременного и длительного действия [2]. Согласно теории функциональных систем П.К.Анохина под последней понимают замкнутое физиологическое образование с непрерывной обратной информацией об успешности данного приспособительного действия. Системы кратковременного действия относятся к пропорциональным системам, у которых ответ пропорционален величине входного сигнала, а системы длительного действия – к интегральным, у которых главным образом в силу большей многоступенчатости такой зависимости не наблюдается.
   К основным системам кратковременного действия относятся барорецепторный рефлекс, почечный эндокринный плазменный контур и симпатико-адреналовая система. Барорецепторный рефлекс, как и другие системы кратковременного действия, в основном удерживает АД от чрезмерного понижения. Он срабатывает через 1–5 с, удерживает свой тонус в течение часов и не дает выходить АД за пределы 100–120 мм рт. ст. при смене положения тела и стрессах. Почечный эндокринный плазменный контур срабатывает через 2–4 мин, удерживает свой тонус в течение суток, удерживает АД от понижения за пределы 60–100 мм рт. ст. Симпатико-адреналовая система срабатывает при физических и психоэмоциональных стрессах, увеличивает ударный объем, расширяет сосуды сердца, легких, мышц и кожи, суживает сосуды брюшной полости, тем самым оптимизируя кровоток в пользу систем, обеспечивающих движение.
   Система регуляции длительного действия (интегральная) условно может быть разделена на два контура – прессорный и депрессорный. Основными элементами прессорного контура являются представленные в сосудах и сердце тканевые системы ренин-ангиотензин-альдостерона (РААС), почечная система РААС, а также вазоконстрикторные вещества собственно эндотелия – эндотелины 1, 2 и 3. Большое значение в регуляции АД имеют мозговые механизмы, представленные РААС, центральной нервной системой (ЦНС) (влияние на солевое поведение, стимуляция выделения вазопрессина), эндотелинами, вазопрессином и нейропептидом Y (вазопрессия, потенцирование эффектов норадреналина).
   Важно подчеркнуть, что многие элементы прессорного контура (особенно альдостерон) стимулируют наработку в стенке сосудов коллагена и тем самым помимо преходящей вазоконстрикции способствуют развитию морфологических труднообратимых изменений в сосудах – их ремоделированию, что является морфологической базой для закрепления АГ. Аналогичные структурные изменения, происходящие в стенке сердца, способствуют повышению жесткости миокарда и развитию его диастолической дисфункции.
   Депрессорный контур системы регуляции АД, являясь достаточно мощным, также условно может быть разделен на несколько блоков: депрессорную систему стенки сосудов, систему натрийуретических пептидов и депрессорные системы мозгового слоя почек и ЦНС. Основным элементом депрессорной системы стенки сосудов, безусловно, является сильнейший вазодилататор оксид азота, выделяющийся при активации эндотелиальной синтазы оксида азота и в присутствии таких веществ, как ацетилхолин, АТФ, брадикинин, а также при механической деформации стенки сосуда (напряжение сдвига) и при гипоксии. К депрессорной системе стенки сосудов также могут быть отнесены натрийуретический пептид С и адреномедуллин.
   Депрессорная система мозгового слоя почек представлена двумя основными блоками – системой простагландинов и калликреин-кининов. Простагландины мозгового слоя почки (E2, I2, A2, F2) оказывают три основных эффекта, имеющих прямое отношение к экскреции воды, а именно: снижают способность антидиуретического гормона повышать проницаемость эпителия собирательных трубок для воды, усиливают кровоток в сосудах этой зоны и ингибируют реабсорбцию натрия и хлоридов в толстом восходящем колене петли Генле. Калликреин-кининовая система почек тоже способствует усилению почечного кровотока и стимуляции натрийуреза.
   Натрийуретические пептиды, условно объединенные в собственную функциональную систему, продуцируются в стенке предсердий (два наиболее активных субтипа) и головном мозге (три субтипа).
   В ЦНС тоже имеются мощные депрессорные механизмы. К настоящему времени достаточно хорошо изучены гипотензивные эффекты, обусловленные стимуляцией имидазолиновых, допаминергических, серотониновых и a2-адренорецепторов. Сюда же могут быть отнесены уже упомянутые мозговые натрийуретические пептиды.   

Основные концепции патогенеза АГ
   
Все концепции патогенеза АГ могут быть условно разделены как минимум на две группы [2]. В первой группе АГ рассматривается как болезнь нарушений регуляции АД, во второй – как болезнь приспособления.
   К первой группе может быть отнесена длительное время доминировавшая теория нейрогенного происхождения АГ [1, 7]. Поскольку реализация психоэмоционального перенапряжения происходит в основном через увеличение продукции и выброса катехоламинов, тесно связанной с ней можно считать и концепцию повышения тонуса симпатической нервной системы как ведущего механизма развития АГ. Действительно, данные кардиоинтервалографии подтверждают, что тонус симпатической нервной системы у большинства больных АГ повышен. Убедительным подтверждением этой теории является несомненный успех b-адреноблокаторов, доказавших свою эффективность в большом количестве многоцентровых исследований. Однако однозначно говорить о том, что простое повышение активности симпатической нервной системы является причиной гипертензии, пожалуй, нельзя, хотя бы потому, что уровень катехоламинов в плазме крови увеличен только у 40% больных АГ и в большей степени зависит от возраста.
   Скорее всего речь идет о дисбалансе внутри самой симпатической нервной системы. Реципрокные взаимоотношения между симпатическими центрами головного мозга и периферическими ее отделами описаны полвека тому назад, а выраженный гипотензивный эффект агонистов a2-адренорецепторов, расположенных в продолговатом мозге, послужил основой для создания теории ослабления синтеза норадреналина в симпатических нейронах головного мозга и ослабления чувствительности a2-адренорецепторов к действию катехоламинов.
   В пользу той концепции, что АГ есть болезнь поломки регуляции АД, могут быть отнесены данные о нарушении барорецепторного рефлекса у больных АГ [8]. Действительно, хорошо известно, что у пожилых больных АГ снижена чувствительность барорефлекса. Более того, эфферентный кардиохронотропный компонент барорефлекса ослаблен, а эфферентный сосудистый компонент усилен недостаточно у большинства больных АГ независимо от возраста. Однако расценивать этот патофизиологический механизм в качестве ведущего нельзя хотя бы потому, что согласно экспериментальным данным перерезка синокаротидных и аортальных депрессорных нервов вызывает лишь лабильную мягкую гипертензию.
   Необходимо отметить, что и симпатико-адреналовая система, и барорефлекс согласно ранее приведенной классификации относятся к системам кратковременного действия. В силу этого АГ, спровоцированная нарушением этих регуляторных механизмов, должна была бы иметь преходящий, т.е. лабильный характер (как в случае с перерезкой синокаротидных и аортальных депрессорных нервов). Однако, как и в большинстве случаев, данное разделение носит весьма условный характер. В частности, в эксперименте было показано, что разрушение n.tracti solitarii продолговатого мозга, где происходит переключение барорецепторного рефлекса от афферентных нервов от дуги аорты на эфферентные к резистивным сосудам, вызывает стойкую тяжелую гипертензию, купируемую a2-агонистами.
   Тем не менее логика подсказывает, что нарушение регуляторных процессов как причины развития АГ в первую очередь следует искать в интегральных системах управления АД. Так, очень большое количество работ второй половины минувшего столетия было посвящено изучению поломок механизмов регуляции водно-солевого обмена как причины развития АГ. Краеугольным камнем этой концепции является тезис о задержке натрия и воды в организме с развитием гиперволемии и, следовательно, гипертензии. Концепция нарушенного водно-солевого обмена предполагает ухудшение выделения натрия не только вследствие ухудшения функционирования почечных канальцев на фоне нефросклероза (воспалительного, инволютивного, медикаментозного), но и вследствие усиления воздействия РААС и симпатико-адреналовой системы, а также снижения эффективности функционирования систем натрийуретических пептидов.
   Весьма оригинальную, но убедительную концепцию развития гипертензии как следствия нарушения водно-солевого обмена на основе экспериментальных данных предложил А.Гайтон [9]. Он показал, что у больных АГ для выведения через почки равного со здоровыми людьми количества натрия и воды требуется большая величина АД. Таким образом, в данном случае АГ носит компенсаторный характер и направлена на поддержание нормального водно-электролитного баланса в организме.
   Несомненным подтверждением правомочности концепции нарушенного водно-солевого баланса как причины развития АГ является отчетливый эффект диуретиков, так же как и для b-адреноблокаторов, доказанный в большом количестве многоцентровых исследований. Тем не менее придавать этой теории главенствующий характер было бы неправильно, поскольку отчетливые нарушения водно-солевого обмена действительно обнаруживаются у большинства пожилых (нефросклероз), но не более чем у 30% молодых гипертоников. У последней категории водно-солевые нарушения чаще всего обусловлены генетически предопределенными нарушениями обмена натрия в канальцах, уратным поражением канальцев [10], а также развитием поствоспалительного или медикаментозного нефросклероза.
   Правда, следует подчеркнуть, что, поскольку явления нефросклероза присущи основной массе людей, перешагнувших возрастной рубеж 60–65 лет, в абсолютном исчислении нарушения регуляции водно-солевого баланса наблюдаются у большей части больных АГ, так как именно эта возрастная категория в значительной мере определяет "популяцию" больных АГ. Основными причинами развития нефросклероза к этому возрасту являются естественные инволютивные процессы, следствия мочевой инфекции у женщин и нарушения уродинамики на фоне гиперплазии простаты у мужчин. Выраженность склеротических изменений в почках, как правило, весьма умеренна и не сопровождается изменением нормальных значений уровня креатинина и электролитов крови. Наиболее часто нефросклероз имеет место именно у гипертоников, что, в частности, подтверждается более высоким у них уровнем креатинина в крови и менее интенсивной суточной экскрецией с мочой натрия (но при не выходящих за пределы коридора нормы значениях!) в сравнении с людьми того же возраста, но имеющих нормальный уровень АД. Отсюда следует, что с учетом универсальности присутствия данного патогенетического механизма АГ (нарушения регуляции водно-электролитного баланса), большинству больных АГ старше 60–65 лет целесообразно назначение диуретиков.
   Особенная роль нефросклероза в развитии АГ рассматривается не только с той точки зрения, что он является причиной нарушения регуляции водно-солевого баланса. В частности, в работах Б.И.Шулутко [11] убедительно показано, что формирование нефросклероза сопровождается значимым снижением эффективности депрессорных почечных механизмов регуляции АД и тем самым провокацией АГ.
   Разработка и внедрение в широкую клиническую практику в последней четверти минувшего столетия "новых" (по сравнению со "старыми" диуретиками и b-адреноблокаторами) классов препаратов – антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), а затем и подтверждение в многоцентровых исследованиях их блестящего гипотензивного эффекта, послужили основанием для исследований по изучению поломок регуляции АД вследствие нарушений обмена кальция и в системе РААС.
   Правда, здесь же нужно сделать оговорку о неоднозначности оценки роли поломки того или иного механизма регуляции АД в развитии АГ на основании фактов гипотензивного эффекта препарата, препятствующего действию этого механизма. Дело в том, что данный препарат (допустим, диуретик) все равно может снижать АД у больного АГ, даже если у него не задействован в патогенезе гипертензии механизм нарушения натрийуреза, а ведущим является, допустим, избыточная активация адренергических механизмов. Так, например, и у здорового человека при отсутствии каких-либо нарушений в регуляции АД любой гипотензивный препарат вызовет снижение АД. Другое дело, что выраженность эффекта диуретика у данного больного будет меньшей, чем от b-адреноблокаторов, и, скорее всего, быстро приведет к развитию феномена "ускользания АД" вследствие еще большей активации адренергических механизмов, дополнительно стимулированных по принципу контррегуляции. Отсюда же следует вывод о значимости правильного подбора гипотензивных препаратов на основании знаний патогенеза заболевания.
   В наибольшей степени нарушения регуляции обмена кальция как причины развития АГ были изучены Ю.В.Постновым и С.Н.Орловым [12], которые сформулировали "мембранную" теорию гипертензии. Суть данной концепции заключается в том, что у больных АГ имеется генетически обусловленный дефект плазматических мембран, вызывающий нарушение трансмембранного транспорта кальция. Следствием этого является накопление кальция в цитозоле с последующим повышением контрактильности гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов, усиление активации симпатико-адреналовой системы, повышение секреции кортизола и инсулина. Все эти процессы закономерно ведут к повышению АД с одновременными морфологическими изменениями сосудов и сердца. Как уже говорилось, подтверждением значимости этих механизмов является многократно доказанный эффект блокаторов кальциевых каналов.
   Первоначально концепция нарушений регуляции в РААС рассматривала преимущественно ее плазменный контур и в определенной степени изолированно от других нейрогуморальных систем. Однако с самого начала обращал на себя внимание тот факт, что повышение уровня ренина в плазме наблюдается не более чем у 40% больных гипертонией. Но главными стимулами создания новой базисной концепции формирования АГ – концепции нейрогуморального дисбаланса – в более широком плане, чем только внутри РААС, послужило открытие ее в тканях сосудов и сердца, а также распознавание физиологической роли оксида азота. Основная суть концепции нейрогуморального дисбаланса, который развивается на плацдарме эндотелия (другими словами – эндотелиальной дисфункции) заключается в том, что при нарушении баланса между вазоконстрикторами и проагрегантами, с одной стороны, и вазодилататорами и антиагрегантами – с другой, такие нормальные вазодилататоры, как адреналин, ацетилхолин, брадикинин, АТФ, АДФ, а также напряжение сдвига, не способны вызвать адекватное расслабление сосудов. Очень важным является также то, что нейрогуморальный дисбаланс в пользу вазоконстрикторов способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов, а кроме того, и развитию склеродегенеративных процессов.
   К вазоконстрикторам и проагрегантам относятся ангиотензин II, эндотелины 1, 2 и 3, простагландин F2, тромбоксан А2, лейкотриены С и D. К вазодилататорам – оксид азота, брадикинин, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простациклин, простагландин Е2. Наиболее важные позиции в балансе эффектов этих веществ занимают эффекты ангиотензина II и оксида азота. Именно поэтому открытие ИАПФ, а позже и антагонистов рецепторов I типа ангиотензина II, явилось по сути подбором ключа к торможению не только вазоконстрикции, но и пролиферации гладкомышечных клеток (основного механизма стабилизации или "закрепления" АГ). Более того, в течение двух минувших десятилетий было показано, что нейрогуморальный дисбаланс, разворачивающийся на плацдарме сосудов и миокарда, играет очень важную роль в атерогенезе и тромбогенезе, а также в развитии сердечной недостаточности.
   Отдельным образом необходимо подчеркнуть, что в последние время гипотензивный, вазо- и кардиопротективный эффект b-адреноблокаторов объясняется именно с позиций их позитивного влияния на нейро-гуморальный баланс.
   Все эти факты послужили основой для создания универсальной концепции развития основных сердечно-сосудистых заболеваний, которые инвалидизируют людей и являются причиной их смерти – концепции сердечно-сосудистого континуума, предложенной в 1991 г. V.Dzau и E.Braunwald [13]. В настоящее время под сердечно-сосудистым континуумом понимается совокупность связанных между собой патологических процессов в сердечно-сосудистой системе (атеросклероз, АГ, сахарный диабет) и вариантов их исходов (инфаркт миокарда, инсульт, хроническая сердечная недостаточность), развивающихся на единой патофизиологической базе (нейроэндокринная дисрегуляция, эндотелиальная дисфункция, ремоделирование сердца и сосудов, тромбозы). Данная концепция носит не только универсальный, но и сугубо утилитарный характер, поскольку ее создание и развитие во многом были стимулированы постижением исключительной роли тканевой РААС в сердечно-сосудистой патологии, в свою очередь индуцированной внедрением в практику ИАПФ.
   Универсальность и большая патофизиологическая значимость механизма нейрогуморальной дисрегуляции обусловливают высокую антигипертензивную эффективность (точнее сказать, эффективность по профилактике ремоделирования сосудов) ИАПФ и делают назначение этих препаратов практически беспроигрышным у большинства больных.
   Таким образом, на настоящий момент времени известно два основных патогенетических механизма АГ, подлежащих практически облигатной коррекции у больных гипертонией, – эндотелиальная дисфункция у абсолютного их большинства и нарушения регуляции натрийуреза у пожилых, сольчувствительных и всех больных АГ, имеющих любые заболевания почек и мочевыводящих путей. Отсюда неизбежно следует вывод о целесообразности одновременного назначения препаратов как минимум двух классов – ИАПФ и диуретиков – при лечении большинства больных гипертонией.
   Все перечисленные теории условно могут быть отнесены к концепциям, рассматривающим АГ как болезнь нарушения регуляторных механизмов. Общим их достоинством является то, что все они в той или иной степени точно описывают то, как развивается АГ, а общим их недостатком является то, что они не способны дать ответ на важнейший вопрос – почему все-таки она возникает. В связи с этим очень большие надежды с начала 90-х годов возлагались на достижения бурно развивающихся молекулярно-генетических технологий. Перечень так называемых кандидатных генов, включенных в работу по изучению природы АГ, составил к настоящему времени не один десяток. Это гены, которые кодируют белковые структуры, принимающие участие в регуляции АД и, наиболее вероятно, в развитии АГ. К этим генам относятся гены ангиотензина II, рецепторов I типа ангиотензина II, ангиотензинпревращающего фермента, субъединиц b-адренорецепторов, синтазы оксида азота, белков, принимающих участие в транспорте ионов натрия через мембраны почечных канальцев и т.д.
   Большинство генов могут у каждого человека находиться, как правило, в одном из трех возможных состояний. При этом показано, что, действительно, эффективность функционирования белковых структур, синтезированных различными полиморфными состояниями одного и того же гена, может весьма существенно различаться. Однако пока надо признать, что только в отношении гена ангиотензина II результаты большинства громадного числа различных исследований сходятся. В отношении же других кандидатных генов результаты пока носят весьма противоречивый характер.
   В качестве объяснения такого положения дел можно выделить две основные причины. Первая – АГ является мультифакторным заболеванием. Мультифакторность заболевания подразумевает, во-первых, его полигенность, т.е. обусловленность наличия целой комбинации генов, кодирующих неполноценные с точки зрения эффективности регуляции АД белковые структуры, а во-вторых, очень большую степень зависимости от влияния факторов окружающей среды. Вторая – при организации генетических исследований недостаточно учитывается факт неоднородности АГ, на который указывал еще Г.Ф.Ланг [2].
   Вторая группа концепций развития АГ рассматривает ее как следствие нарушения процессов адаптационных механизмов человека. В отличие от концепций первой группы они в основном объясняют не как, а почему развивается АГ. Так, представленная выше теория А.Гайтона [9], расценивающая повышение АД как способ компенсации нарушения натрийуреза, безусловно, может быть отнесена к их категории. Еще в 40-х годах Н.Н.Савицкий [14] и позже – в 70-х годах минувшего столетия I.Page [15] высказали предположение, что АГ является способом компенсации сниженной перфузии тканей. Н.Н.Савицкий полагал, что АГ может способствовать повышению тканевого кровотока, нарушенного вследствие дисфункции механизма, открытого А.Крогом – последовательного открытия и закрытия капилляров. Согласно "мозаичной теории" I.Page АГ компенсирует уменьшенный объем перфузии тканей, наступающей в результате влияния на нее комбинации восьми основных факторов, а именно: измененных эластичности сосудов, вязкости крови, ударного объема, просвета сосудов, объема циркулирующей крови и реактивности, а также неадекватного воздействия нервных и химических факторов.
   Но существует и третий вариант концепций, который рассматривает в отличие от второй группы АГ не как в определенном смысле позитивный, т.е. компенсирующий нарушенные функции процесс, а как проявление срыва адаптации в условиях поломок механизмов регуляции АД. Главным достоинством такого подхода является то, что он одновременно объясняет не только как, но и почему происходит развитие АГ.
   Согласно концепции Е.Е.Гогина [3] в условиях избытка и биологически непредусмотренного характера стрессовых реакций (урбанизация, миграции) на фоне неблагоприятных поведенческих факторов (курение, гипокинезия, ожирение, алкоголь) у человека происходит более частое и филогенетически неоправданное (т.е. не сопровождающееся повышением физических нагрузок) повышение АД. Главным механизмом этого повышения АД является констрикция резистивных сосудов вследствие активации сосудистой РААС. Если механизмы регуляции АД имеют большой запас прочности, то гипертензия имеет лабильный и в основном ситуационно оправданный характер. Однако если имеются генетически предопределенные нарушения механизмов регуляции АД, в первую очередь эндотелиальная дисфункция, происходит пролиферация гладкомышечных клеток сосудов и наработка коллагена, неизбежно приводящие к ремоделированию сосудов. Следствием ремоделирования сосудов является стабилизация АГ.
   Данная концепция на настоящий момент времени является наиболее стройной и логичной. По своей сути она описывает эссенциальный механизм АГ и в наибольшей степени соответствует гипертензии, развивающейся в средней трети человеческой жизни. Однако, как уже указывалось выше, еще Г.Ф.Ланг указывал, что АГ по своей природе весьма неоднородна и, скорее всего, представляет собой сумму различных состояний, которые в свою очередь, по всей видимости, должны иметь особенности клинических проявлений и механизмов их развития.
   Большой вклад в развитие этих идей внес М.С.Кушаковский [2], описавший гиперадренергический, гипергидратационный, ангиотензинзависимый, кальцийзависимый и цереброишемический клинико-патогенетические варианты АГ. Во все современные классификации включено понятие "артериальная гипертензия у пожилых", как правило, объединяющее четыре различные ее формы – стабильную систолодиастолическую, изолированную систолическую гипертензию на фоне атеросклероза почечных артерий и лабильную гипертензию пожилых. В течение последних пяти лет сформировалось вполне отчетливое описание еще одного клинико-патогенетического варианта АГ – гипертензии при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме.
   Отдельно следует подчеркнуть два момента. Первое – все эти клинико-патогенетические варианты не подпадают под понятие "симптоматические артериальные гипертензии" и по сути дела входят в понятие "гипертоническая болезнь". Второе – АГ у разных людей может возникать в разном возрасте, а это, по всей видимости, должно происходить с задействованием различных патогенетических механизмов, а значит, и формированием различных клинико-патогенетических вариантов.
   В отношении связи возраста и АГ известно, что по мере старения человека вероятность развития гипертензии существенно возрастает, при этом "скачок" частоты встречаемости гипертензии происходит, по данным разных авторов, в весьма узком возрастном диапазоне 32–35 лет, а затем примерно до 55 лет продолжается крутой линейный его рост со снижением скорости роста после 55 лет. Нами (С.А.Бойцов, М.А.Карпенко) было показано, что факторный анализ большого массива параметров, описывающих морфологические, функциональные и биохимические характеристики, позволяет зафиксировать у больных АГ нелинейный (в отличие от людей, не имеющих АГ) характер изменения этих параметров со своеобразными "скачками" (или "изломами") в 35 и 48 лет, что позволяет выделить три группы больных АГ: младшая группа – до 35 лет, средняя группа – от 35 до 48 лет, и старшая группа – старше 48 лет [16].
   Анализ морфологических, функциональных, биохимических и молекулярно-генетических параметров больных АГ свидетельствует, что в молодом возрасте (до 35 лет) у мужчин основной их особенностью является гиперактивация симпатико-адреналовой системы или гораздо реже встречающееся и, по всей видимости, обусловленное генетически предопределенными особенностями РААС раннее ремоделирование резистивных сосудов и сердца. У женщин гипертензия в этом возрасте встречается существенно реже. Для этих женщин характерно наличие дисфункции почечных канальцев (сниженный натрийурез), развивающейся, по всей видимости, либо вследствие генетических особенностей, либо нередкой для молодых женщин инфекции мочевых путей. Также часто у молодых женщин, больных АГ, встречается дисфункция эндотелия, по всей видимости, ассоциированная с курением.
   У мужчин, имеющих АГ, которая возникла в среднем возрастном диапазоне (от 35 до 48 лет), основной особенностью является наличие метаболического сердечно-сосудистого синдрома. По современным представлениям АГ у больных с метаболическим синдромом развивается вследствие гиперактивации симпатико-адреналовой системы, сниженного натрийуреза с гиперволемией, эндотелиальной дисфункции и гипертрофии гладкомышечных клеток резистивных сосудов. При этом в качестве причин гиперактивации симпатико-адреналовой системы рассматриваются гиперлептинемия и генетически предопределенная синаптическая дисфункция. Причина снижения натрийуреза у этих больных пока не очень ясна, но не исключено, что она связана с тубулоинтерстициальным поражением почек на фоне часто наблюдающегося при метаболическом синдроме мочекислом диатезе [10] и, видимо, генетически предопределенным нарушением структуры и функции канальцевого белка аддуцина. Развитие эндотелиальной дисфункции и гипертрофии гладкомышечных клеток сосудов связывается с наличием гиперинсулинемии, дислипиемии и гиперактивации симпатико-адреналовой системы.
   У женщин верхняя граница среднего возрастного диапазона менее отчетлива и имеет свой примерный диапазон от 48 до 52 лет, что по всей видимости, связано с неодновременным началом климактерического периода. Наиболее часто встречающимися вариантами патологии, которая может быть ассоциирована с АГ у женщин в этом возрасте, являются дисфункция почек (инфекция почек и реже – начальные тубулоинтерстициальные поражения, связанные с бесконтрольным приемом анальгетиков), а также метаболический сердечно-сосудистый синдром.
   По мере увеличения возраста и у мужчин, и у женщин (старше 48 лет), когда метаболический синдром уже реализуется в конкретные нозологические формы, в том числе атеросклероз аорты и резистивных артерий, присоединяются новые, гемодинамические механизмы развития АГ. В дальнейшем, вследствие прогрессирования склеродегенеративных процессов в почках подключаются ренопарехиматозные механизмы, а также вследствие развития хронической сосудистой мозговой недостаточности вступают в действие и церебральные механизмы. При этом существенные различия в характеристиках морфологических, функциональных и биохимических параметров у мужчин и женщин уже практически не выявляются.
   Следует подчеркнуть, что все перечисленные клинические состояния нельзя рассматривать как причину развития АГ, т.е. гипертензия не должна расцениваться как вторичная. Эти состояния только наиболее часто ассоциируются с АГ в том или ином возрастном диапазоне, но они могут и не сопровождаться наличием АГ. Так, например, у мужчины или женщины 45 лет могут быть все признаки метаболического сердечно-сосудистого синдрома, но без развития АГ. Скорее всего, речь идет о том, что наличие этих клинических состояний является в принципе достаточной, но отнюдь не всегда реализуемой базой для развития АГ, поскольку для ее развития зачастую все-таки недостаточно (особенно в молодом возрасте) генетически предопределенных и (или) приобретенных в результате болезней поломок регуляторных механизмов. Как правило, необходимо еще воздействие комплекса поведенческих факторов или неблагоприятных факторов окружающей среды.
   В связи с изложенным процесс возникновения и эволюции механизмов АГ может быть представлен следующим образом. На фоне генетически предопределенной особенности структур, участвующих в регуляции АД, при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды (факторы урбанизации), наличии поведенческих особенностей (вспыльчивость, гневливость, поведенческий тип А, гипокинезия), вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем), особенностей питания (повышенное потребление соли, жиров и рафинированных углеводов, а также сниженного содержания в воде солей кальция) происходит формирование лабильной АГ. При этом в качестве ведущих могут выступать один-два патогенетических механизма.
   В дальнейшем, по мере развития наиболее часто встречающихся патофизиологических процессов (атеросклероз резистивных сосудов, болезни почек, инсулинорезистентность) включаются новые механизмы патогенеза, при этом ранее значимые могут "отмирать" [2] и замещаться новыми. Важно отметить, что в большом числе случаев диагноз "артериальная гипертензия" вообще впервые устанавливается именно в возрасте, когда развиваются выраженные морфологические изменения сосудов и почек, обусловленные не гипертензией, а атеросклерозом и инволютивными изменениями. Но вопрос, были ли у этих больных ранее признаки неэффективности механизмов регуляции АД (нейроциркуляторная дистония, замедленное восстановление нормального уровня АД после физических и психических нагрузок, гипертензия "белого халата"), до сих пор до конца остается не изученным. На этой стадии процесса (как правило, до 48–52 лет) еще достаточно хорошо различимы патогентические варианты АГ. По мере дальнейшей прогрессии патофизиологических процессов и закономерной возрастной инволюции происходит включение универсального набора патогенетических механизмов, характерного для лиц пожилого возраста. При этом может более или менее отчетливо определяться один из четырех ранее указанных клинико-патогентических вариантов АГ пожилых, однако половые различия механизмов патогенеза здесь весьма затруднительны.
   Таким образом, АГ – это мультифакторное заболевание, развивающееся как нарушение процессов адаптации человека к условиям окружающей среды при наличии генетически предопределенных поломок механизмов регуляции АД и на фоне закономерно возникающих патофизиологических и инволютивных процессов в организме, которые могут влиять на механизмы регуляции АД.   

Литература
1.
Ланг Г. Ф. Гипертоническая болезнь. Л., 1950.
2. Кушаковский М. С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение. СПб., 2002.
3. Гогин Е. Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997.
4. Guyton A. C. Arterial pressure and hypertension. Philadelphia 1980.
5. Folkow B. Physiol Rev 1982; 62: 347–504.
6. Cowley A.L. Physiol Rev 1992; 72: 221–300.
7. Мясников А. Л. В сб. Гипертоническая болезнь под ред. А.Л.Мясникова. М., 1960; с. 3–18.
8. Цырлин В.А. Физиол. журн. СССР. 1970; 10: 1466–73.
9. Guyton A.C. Hypertension 1987; 10: 1–6.
10. Мухин Н.А. Тер. арх. 1999; 71 (6): 23–7.
11. Шулутко Б. И. Артериальная гипертензия 2000. СПб., 2001.
12. Постнов Ю. В., Орлов С. Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. М., 1987.
13. Dzau VJ, Braunwald E. Am Heart J 1991; 121: 1244–63.
14. Савицкий Н.Н. Клин. мед. 1948; 9: 7–11.
15. Page I. JAMA 1979; 241 (18): 1897–9.
16. Бойцов С. А., Карпенко М.А., Линчак Р.М. В сб. Современные проблемы общей и военно-морской терапии. Труды военно-мед. академии. СПб., 2000; с. 24–34.



В начало
/media/consilium/04_05/315.shtml :: Sunday, 01-Aug-2004 20:29:29 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster