Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM  
Том 06/N 5/2004 АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Артериальная гипертензия и метаболический синдром


К.М.Мамырбаева, В.Б.Мычка, И.Е.Чазова

Отдел системных гипертензий (руководитель – доктор мед. наук И.Е Чазова) Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова (дир. – акад. РАМН, член-корр. РАН Ю.Н.Беленков), Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ (ген. дир. – академик РАН Е.И.Чазов), Москва

Метаболический синдром (МС) – это комплекс метаболических нарушений, в основе которых лежит инсулинорезистентность (ИР). На протяжении последних 20 лет МС сменил несколько названий. В 1988 г. Reaven впервые предложил термин "синдром Х", включавший ИР4, нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ), гиперинсулинемию, повышение холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и артериальную гипертензию (АГ). В 1989 г. N.Kaplan акцентировал внимание на ожирении в области живота и ввел термин "смертельный квартет", который объединял андроидное ожирение, НТГ, гиперинсулинемию и АГ. В 1992 г. S.M.Haffner предложил термин "синдром инсулинорезистентности", отражающий механизм, лежащий в основе метаболических нарушений.
   В 1998 г. создана специальная рабочая группа ВОЗ по метаболическому синдрому. Национальная образовательная программа США по холестерину выпускает ежегодные доклады по диагностике и лечению МС, которые являются обязательными для практикующих врачей США. Такое внимание исследователей и клиницистов обусловлено прежде всего высокой распространенностью МС. По данным разных авторов, она составляет 5–20%. Наибольшая частота МС наблюдается в пожилом возрасте, в среднем возрасте начинается резкий рост заболеваемости, который происходит параллельно с развитием ожирения в популяции. В США примерно одна треть населения, страдающая ожирением или повышением массы тела, имеет признаки МС [1].
   Другим фактором, определяющим большое клиническое значение МС, является тот факт, что наличие МС сопровождается повышением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Европейскими исследователями выявлено, что абдоминальное ожирение связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [2]. Во Фрамингемском исследовании было подтверждено, что вероятность развития АГ у лиц с избыточной массой тела на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела [3].
   На сегодняшний день около 135 млн человек в мире страдают диабетом, при этом 90% всех случаев диабета составляет сахарный диабет (СД) типа 2. Вследствие старения популяции, повышения распространенности ожирения, сидячего образа жизни прогнозируется рост заболеваемости. К 2025 г. число людей, страдающих диабетом, увеличится в 2 раза [4].
   СД типа 2 ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. В финском популяционном исследовании сравнивалась 7-летняя заболеваемость фатальным и нефатальным инфарктом миокарда, фатальным и нефатальным инсультом и смертность от сердечно-сосудистых причин среди 1373 лиц без диабета и 1059 пациентов с СД типа 2 [5]. Наличие СД типа 2 сопровождалось повышенной частотой сердечно-сосудистых заболеваний. Диабетики без инфаркта миокарда в анамнезе имеют такой же высокий сердечно-сосудистый риск, как и пациенты без диабета, уже перенесшие инфаркт миокарда. Прогноз у пациентов с СД типа 2 и развившейся коронарной болезнью сердца значительно ухудшается [6].
   Наличие артериальной гипертензии еще более повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД типа 2. Существует примерно двукратное повышение сердечно-сосудистого риска у гипертензивных лиц с СД типа 2 по сравнению с нормотензивными диабетиками. СД типа 2 и гипертония дают примерно 4-кратное повышение сердечно-сосудистого риска [7]. Чем выше систолическое АД, тем выше абсолютное повышение риска при СД типа 2, что свидетельствует о потенциально большой возможности предотвращения сердечно-сосудистой смерти при контроле АД у диабетиков [8].
   Выделение МС имеет большое клиническое значение еще и потому, что при всей грозности его осложнений он является обратимым процессом при адекватном лечении.   

Клиническая диагностика метаболического синдрома
   
В настоящее время в клинической практике используется определение Национального института здоровья США (2001 г.), согласно которому критериями МС являются:

  Диагноз МС ставится при наличии трех признаков и более из перечисленных.

Патогенез метаболического синдрома
   
В настоящее время не существует единого мнения о патогенезе МС. Принято считать, что генетические факторы в сочетании с низкой физической активностью, избыточным питанием вызывают развитие ожирения и тканевой ИР. Вследствие компенсаторной гиперинсулинемии в последующем развивается нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и формируется МС [9]. Гиперинсулинемия блокирует инсулиновые рецепторы, вследствие чего поступающие с пищей глюкоза и жиры депонируются жировой тканью, что усиливает ИР. С другой стороны, гиперинсулинемия подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения. Образуется порочный круг [10]. Предполагается также, что абдоминальное ожирение сопровождается повышенным выделением определенных биологически активных веществ. Адипоциты жировой ткани выделяют большое количество свободных жирных кислот, цитокины, резистин, адипонектин, лептин и др., которые в свою очередь приводят к развитию инсулинорезистентности.
   ИР и компенсаторная гиперинсулинемия посредством нескольких механизмов (повышение реабсорбции натрия, активация симпатоадреналовой системы и усиление митотической активности) приводят к развитию АГ [11]. Кроме того, существуют исследования, показавшие, что длительное течение АГ приводит к развитию МС (S.Julius, 1991; K.Masuo, 1997).
   ИР ассоциируется с атерогенной дислипидемией и провоспалительным состоянием. Некоторые данные свидетельствуют о том, что ИР и сопутствующая гиперинсулинемия являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
   Существуют и другие важные факторы, влияющие на развитие МС. Например, с возрастом происходит снижение мышечной массы и увеличение содержания жировой ткани, в частности накопление жира в брюшной полости, что может усиливать ИР [12]. Более того, недавно было выявлено, что старение сопровождается специфическими дефектами окисления жирных кислот в мышцах, что также усугубляет ИР.   

Лечение метаболического синдрома
   
Комплексная терапия МС включает модификацию каждого компонента МС. Все имеющиеся рекомендации по лечению МС подчеркивают большое значение модификации образа жизни (снижение массы тела и повышение физической активности) как терапии первого выбора. Медикаментозная терапия рассматривается в качестве второй линии лечения.   

Лечение ожирения
   
Абдоминальное ожирение ассоциируется со многими компонентами МС. Мероприятия, направленные на снижение массы тела, являются патогенетически обоснованными. Эффект от уменьшения массы тела на уровень АД был продемонстрирован в ряде крупных многоцентровых исследований (TOHP-1, TAIM, TOMHS). Уменьшение массы тела на 10% приводит к снижению общей смертности на 10% [13].
   Программа по уменьшению массы тела включает [10]:
   1. Немедикаментозные мероприятия:

  2. Медикаментозные методы
   Наиболее эффективной и физиологичной является диета со сниженным содержанием жиров, в особенности насыщенных, повышением доли сложных углеводов, обеспечивающая умеренный дефицит калорийности в 500–600 ккал. Такая диета способствует снижению массы тела, повышению чувствительности тканей к инсулину, улучшению липидного профиля и снижению АД.
   Регулярные физические упражнения улучшают метаболические факторы риска. Физическая активность способствует снижению массы тела и поддержанию достигнутых результатов. Снижение массы тела и повышение физической активности наполовину снижают прогрессирование состояния преддиабета (НТГ и гипергликемия натощак) в СД типа 2 [12].   

Лечение атерогенной дислипидемии
   
Как высокий уровень триглицеридов, так и низкий уровень ЛПВП связаны с высоким риском коронарной болезни сердца [14, 15]. Помимо модификации образа жизни у пациентов с атерогенной дислипидемией применяется медикаментозная терапия. Статины снижают аполипопротеин B-содержащие липопротеиды и ЛПНП, а также повышают ЛПВП. Несколько клинических исследований подтвердили эффективность терапии статинами [16]. Фибраты улучшают все компоненты атерогенной дислипидемии и снижают риск коронарной болезни сердца [16]. Необходимо иметь в виду, что совместное использование статинов и фибратов повышает риск миопатии [17]. Препараты никотиновой кислоты эффективны в повышении ЛПВП, однако в высоких дозировках они могут повышать уровень глюкозы крови. Поэтому их назначение при данной патологии нежелательно.   

Лечение инсулинорезистентности и гипергликемии
   
У большинства пациентов с МС имеется гипергликемия. Коррекция образа жизни, а также медикаментозная терапия могут снижать риск перехода нарушенной толерантности к глюкозе в явный диабет. Так, в Европейском исследовании по профилактике сахарного диабета изменение пищевых привычек и повышение физической активности через 1 год привело к снижению массы тела на 4,2 кг (против 0,8 кг в контрольной группе), снижению систолического АД на 5 мм рт. ст. (против 3 мм рт. ст. в контрольной группе), повышению ЛПВП на 2 мг/дл (против 1 мг/дл) и снижению триглицеридов на 18 мг/дл (против 1 мг/дл в контрольной группе) и 11% (против 23%) частоте новых случаев СД типа 2. Особенно впечатляет 58% снижение риска новых случаев диабета типа 2 [18]. В американском исследовании по профилактике СД типа 2 изменение образа жизни приводило к 58% снижению частоты СД типа 2, а использование метформина – к 31% снижению в сравнении с плацебо. Лечение троглитазоном – препаратом, способствующим снижению инсулинорезистентности, в этом исследовании было остановлено вследствие выраженной гепатотоксичности [19].   

Лечение артериальной гипертензии
   
Гипотензивная терапия с достижением целевого уровня АД менее 140/90 мм рт. ст., а при наличии СД типа 2 менее 130/80 мм рт. ст. является патогенетической при МС. Большое число исследований с использованием широкого спектра антигипертензивных средств продемонстрировало, что эффективный контроль АД значительно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [20]. Более того, строгий контроль АД у пациентов с диабетом дает даже большее снижение макрососудистых осложнений, чем контроль глюкозы крови [21].
   В настоящее время применяется 7 основных групп антигипертензивных препаратов с доказанной эффективностью:

   При выборе гипотензивных препаратов для лечения АГ при МС необходимо учитывать не только патогенетические механизмы и особенности клинического течения, но и их влияние на углеводный и липидный обмен. "Идеальным" средством был бы препарат, сочетавший высокую антигипертензивную эффективность, хорошую переносимость и положительное влияние на метаболизм липидов и углеводов. К сожалению, диуретики и b-адреноблокаторы в больших дозах могут усиливать ИР и атерогенную дислипидемию. В исследованиях ABCD, UKPDS, CAPPP, FASET было показано, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) обладают выраженными гипотензивным, нефро- и кардиопротективным эффектами при СД типа 2. Однако их высокая эффективность ограничивается побочными эффектами, такими как кашель и ангионевротический отек.
   В последнее время внимание клиницистов и исследователей привлекает относительно новый класс антигипертензивных препаратов – антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА). Создание АРА позволило преодолеть некоторые недостатки ингибиторов АПФ: 1) конкурентное ингибирование АПФ приводит к компенсаторному повышению ренина и ангиотензина I (AI), что может превысить действие ингибитора; 2) АПФ является достаточно неспецифичным ферментом, который имеет другие субстраты, кроме АI, включая брадикинин и другие тахикинины, поэтому ингибирование АПФ может приводить к накоплению этих субстратов и развитию специфичных побочных эффектов (кашель, ангионевротический отек; 3) образование АII может происходить через не-АПФ-пути в дополнение к первичному АПФ-пути; эти альтернативные пути не подавляются ингибиторами АПФ [22].
   Как и ингибиторы АПФ, АРА блокируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, но по более специфичному механизму. АРА угнетают связывание ангиотензина II с рецепторами 1-го типа ангиотензина II (АТ1-рецепторов) независимо от пути образования ангиотензина II. Такое воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему позволяет достигнуть наиболее специфичной и поэтому полной ее блокады (J.Laregb, 1973).
   АТ1-рецепторы локализуются в почках, сердце, гладкомышечных клетках сосудов, головном мозге, мозговом слое надпочечников, тромбоцитах, адипоцитах и плаценте. АТ2-рецепторы в большом количестве содержатся у плода, а в постнатальном периоде их число значительно снижается [23]. Обнаружено увеличение АТ2-рецепторов при экспериментальной гипертрофии миокарда, инфаркте миокарда, сосудистом и раневом заживлении [24]. Все известные клинические эффекты ангиотензина II (вазоконстрикция, высвобождение катехоламинов и антидиуретического гормона, пролиферация гладкомышечных сосудов и сердечной мышцы) опосредуются через АТ1-рецепторы, поэтому селективная блокада АТ1-рецепторов приводит к нейтрализации отрицательных эффектов ангиотензина II.
   АТ2-рецепторы играют роль противовеса ангиотензина II. Их активация подавляет клеточный рост, способствует клеточной дифференциации и апоптозу [25, 26]. Кроме того, недавно было показано, что АТ2-рецепторы могут опосредовать синтез таких вазодилататоров, как брадикинин, оксид азота и простагландины, в почках [27]. Вследствие этого при блокаде АТ1-рецепторов циркулирующий ангиотензин II вызывает активацию АТ2-рецепторов, что может усиливать антигипертензивное действие АРА (M.Weber, 1999).
   Кроме того, АРА обладают низким потенциалом взаимодействия с другими препаратами, что является весьма выгодным свойством, так как при лечении АГ зачастую требуется применение двух-, трех- и более компонентной терапии [28].
   Ярким представителем АРА является ирбесартан. Он выпускается в таблетках по 150 и 300 мг. При приеме внутрь он быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; скорость всасывания не зависит от приема пищи. Для него характерно постепенное начало действия и как следствие отсутствие эффекта первой дозы, который часто наблюдается при использовании других гипотензивных средств. После однократного приема максимальный эффект развивается через 3–6 ч. Гипотензивное действие сохраняется на протяжении 24 ч, поэтому однократное применение ирбесартана обеспечивает 24-часовой контроль АД. Максимальный эффект при постоянном применении достигается через 4–6 нед без развития толерантности. Ирбесартан назначается в дозировке 150–300 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
   Монотерапия препаратом при мягкой и умеренной АГ эффективно контролирует АД у 40–50% пациентов; при добавлении низких доз тиазидных диуретиков АД контролируется у 60–70% пациентов. В многочисленных исследованиях было показано, что эффективность ирбесартана в снижении АД не уступает эффективности известных антигипертензивных препаратов при низкой частоте побочных эффектов.   

Ирбесартан – амлодипин
   
В 4-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании 181 пациент с мягкой и умеренной гипертензией рандомизирован в группу ирбесартана 150 мг или амлодипина 5 мг [29]. На 4-й неделе терапии статистического различия в снижении диастолического и систолического АД (ДАД и САД) между группами ирбесартана и амлодипина не наблюдалось. Таким образом, ирбесартан приводил к такому же снижению АД, как и амлодипин.   

Ирбесартан – атенолол
   
В 24-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании пациентов с мягкой и умеренной гипертензией терапия ирбесартаном от 75 до 150 мг один раз в сутки продемонстрировала эффективность, сходную с эффективностью атенолола 50–100 мг один раз в сутки [30]. На 12-й неделе число пациентов, ответивших на терапию ирбесартаном, превысило число в группе атенолола: 72% против 63% соответственно.   

Ирбесартан – эналаприл
   
Ирбесартан (75 мг, с титрованием дозы при необходимости до 150 мг на 4-й или 8-й неделе и до 300 мг на 8-й неделе) сравнивали с ингибитором АПФ эналаприлом в полной дозе (10 мг, с увеличением дозы до 20 и 40 мг) у пациентов с мягкой и умеренной АГ [31]. Оба препарата значительно снижали АД без значимых различий эффективности между группами лечения. Частота кашля как побочного эффекта при лечении ирбесартаном была несколько ниже, чем в группе эналаприла.
   В рандомизированном 12-недельном двойном слепом исследовании ирбесартан сравнивали с эналаприлом у 182 пациентов с тяжелой АГ [32]. Через 12 нед исследования ирбесартан в дозе 150 мг, титрованный до 300 мг, с добавлением при необходимости гидрохлортиазида и атенолола или нифедипина, сравнивали с терапией, основанной на эналаприле от 20 до 40 мг, с добавлением при необходимости сопутствующей терапии. На 12-й неделе у 59% пациентов из группы ирбесартана и у 57% из группы эналаприла АД нормализировалась. Пациенты из группы ирбесартана имели тенденцию к более быстрой нормализации АД. Несколько большему числу пациентов из группы эналаприла требовалась трех- и более компонентная терапия. При этом терапия ирбесартаном приводила к значимо меньшей частоте кашля, чем терапия, основанная на эналаприле (2,5% против 13,1%; p=0,007) [32].
   Эффективность и безопасность ирбесартана и эналаприла у пациентов с мягкой и умеренной эссенциальной гипертонией по данным суточного мониторирования АД сравнивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании MARAPEL [33]. В этом исследовании изучалось 24-часовое снижение АД и контроль АД, оцениваемых с помощью суточного амбулаторного мониторирования АД, у пациентов с мягкой и умеренной АГ, леченных ирбесартаном или эналаприлом. После 3-недельного периода “отмывания” 238 пациентов были рандомизированы в группы 12-недельной активной терапии ирбесартаном (115 человек) или эналаприлом (123 человека). Стартовая доза равнялась 150 и 10 мг/сут соответственно, с титрованием до 300 или 20 мг/сут. На основании клинических измерений контроль АД определяли при АД<140/90 мм рт. ст. после 12-недельной терапии; пациенты, достигшие снижения ДАДі10 мм рт. ст. на 12-й неделе, считались ответчиками. Критерием контроля АД при суточном мониторировании, независимо от клинических значений, было достижение дневного АД<130/85 мм рт. ст. после 12 нед терапии; пациенты, достигшие снижения 24-часового ДАДі5 мм рт. ст. на 12-й неделе, считались ответчиками. В результате проведенного исследования выяснилось, что снижение АД было схожим в обеих группах как при клиническом измерении (ДАД 12,7±8,8 мм рт. ст. на ирбесартане к 12,4±7,4 мм рт. ст. на эналаприле; САД 19,0±14,1 мм рт. ст. к 17,5±14,0 мм рт. ст. соответственно), так и при 24-часовом амбулаторном мониторировании АД (ДАД 9,4±8,5 мм рт. ст. к 8,8±8,5 мм рт. ст.; САД 14,7±14,7 мм рт. ст. к 12,6±13,1 мм рт. ст. соответственно). По данным суточного мониторирования АД (СМАД), частота контроля АД была 40,5% (45/111) для ирбесартана и 33,9% (39/115) для эналаприла, а процент ответчиков составил 71,2 (79/111) и 71,3 (82/115) соответственно. Общая частота побочных эффектов (40,0% при терапии ирбесартаном, 51,2% при терапии эналаприлом) статистически не различалась, но частота побочных эффектов, связанных с гипотензивной терапией, была значимо выше в группе эналаприла (24,6%) против 9,2% в группе ирбесартана (p=0,026), прежде всего вследствие высокой частоты кашля (8,1% против 0,9%). Таким образом, по данным СМАД ирбесартан 150–300 мг/сут был так же эффективен в снижении АД и достижения контроля АД, как и эналаприл 10–20 мг/сут. Ирбесартан лучше переносился, чем эналаприл, в отношении числа побочных эффектов.
   Помимо антигипертензивного действия ирбесартан обладает и рядом дополнительных положительных эффектов, обусловленных блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что является крайне важным при лечении АГ и метаболического синдрома. Длительное лечение ирбесартаном предотвращало развитие метаболического синдрома: не только значимо снижало АД, но и предотвращало развитие ожирения и гиперинсулинемии на животной модели метаболического синдрома [34].
   Кроме того, ирбесартан продемонстрировал высокую органопротективную активность. В исследовании итальянских ученых [35] при монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг отмечалась регрессия гипертрофии левого желудочка, оцениваемая эхокардиографически, 24,7% против 13,0% при монотерапии амлодипином в дозе 10 мг (p<0,0001).
   В крупном длительном многоцентровом рандомизированном исследовании PRIME (PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations) было доказано нефропротективное действие ирбесартана при АГ и СД типа 2, а также благоприятное действие на общую смертность и сердечно-сосудистые события. PRIME состояла из двух исследований: IRMA 2 и IDNT. В исследовании IRMA 2 (IRbesartan MicroAlbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus) оценивали эффект ирбесартана и контрольной группы (плацебо в дополнение к другим неисключенным антигипертензивным средствам) на предотвращение или замедление прогрессии явной (клинически выраженной) нефропатии у гипертоников с СД типа 2, микроальбуминурией и нормальной функцией почек. В исследовании IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) сравнивали профилактический эффект ирбесартана, антагониста кальциевых каналов амлодипина и контрольной группы (плацебо в дополнение к другим неисключенным антигипертензивным средствам) на прогрессирование нефропатии, общую смертность и сердечно-сосудистые события у пациентов с гипертонией, СД типа 2 и установленным поражением почек [36]. До программы PRIME не было крупных длительных сравнительных исследований по применению различных антигипертензивных классов препаратов у пациентов с АГ и СД типа 2 с нефропатией.
   IRMA 2 продемонстрировало 70% снижение риска прогрессирования микроальбуминурии в явную диабетическую нефропатию при лечении ирбесартаном в дозе 300 мг в сравнении с контрольной группой (плацебо в дополнение к другим неисключенным антигипертензивным препаратам). Кроме того, регрессия в нормоальбуминурию в группе ирбесартана встречалась значительно чаще, чем в контрольной группе. Эти результаты не зависели от влияния ирбесартана на системное АД. Ирбесартан показал себя безопасным и хорошо переносимым препаратом, с меньшей частотой серьезных побочных эффектов, более редким прекращением приема препарата вследствие побочных эффектов и меньшей частотой нефатальных сердечно-сосудистых событий [37].
   IDNT продемонстрировало достоверное 23% снижение риска повышения уровня креатинина, развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) или смерти в пользу ирбесартана при сравнении с амлодипином (p=0,006) и 20% снижение риска в сравнении с группой контроля (плацебо в дополнение к другим антигипертензивным препаратам) (p=0,02) [35]. Эти результаты не зависели от эффекта ирбесартана на системное АД. Снижение АД в группе ирбесартана и амлодипина было сопоставимым (достигнутое среднее АД в группах составило 140/77 мм рт. ст. и 141/77 мм рт. ст. соответственно). Значимых различий по риску сердечно-сосудистых событий в трех группах не было. Таким образом, кардиопротективный эффект ирбесартана был сопоставим с другими широко используемыми антигипертензивными препаратами, включая амлодипин, диуретики и b-блокаторы. Ирбесартан также был безопасен и хорошо переносился, с более низкой частотой серьезных побочных явлений, чем в группе контроля или амлодипина.
   На основании результатов IRMA 2 было рассчитано, что лечение 10 пациентов с АГ, СД типа 2 и микроальбуминурией ирбесартаном 300 мг на протяжении 2 лет предохранит 1 пациента от развития явной диабетической нефропатии в течение 2 лет.
   На основании результатов IDNT лечение 15 гипертензивных пациентов с СД типа 2 и протеинурией (і900 мг/сут) ирбесартаном на протяжении 3 лет предохранит 1 пациента от развития первичной конечной точки (удвоения креатинина сыворотки, терминальной ХПН или смерти от всех причин) в течение 3 лет.
   Влияние ирбесартана на абсолютный сердечно-сосудистый риск оценивали в многоцентровом проспективном наблюдательном исследовании, включавшем 1974 пациента (возраст 63±11 лет, 47% мужчины) с впервые выявленной эссенциальной АГ или АГ, не контролируемой монотерапией антигипертензивными препаратами, и с умеренным и очень высоким сердечно-сосудистым риском [38]. Ирбесартан в качестве монотерапии в дозе 150–300 мг или в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 мг оказался эффективным в снижении абсолютного сердечно-сосудистого риска, что было достигнуто за счет значительного снижения АД и хорошего профиля безопасности биохимических параметров. Наблюдалась отличная толерантность с низкой частотой побочных эффектов. Клиническое наблюдение вели в течение 6 мес. Оценивали абсолютный сердечно-сосудистый риск, измерявшийся как качественно, так и количественно (группа низкого, умеренного, высокого и очень высокого риска согласно рекомендациям ВОЗ/Международного общества гипертензии). Терапия ирбесартаном приводила к значимому (p=0,0001) снижению САД (с 170,9±18,4 до 138,5±16,5 мм рт. ст.) и ДАД (с 96,6±11 до 82±9 мм рт. ст.). Количественный абсолютный сердечно-сосудистый риск снизился на 29,8% (с 12,14±8 до 8,65±6,2; p<0,0001). Доля пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском снизилась с 1,52 до 0,51%, а доля пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском – с 92,77 до 88,32%. Последние пациенты перешли в группу умеренного риска. В результате группа умеренного риска увеличилась с 5,71 до 11,17%. Частота побочных реакций была очень низка и составила лишь 2,2% пациентов. Таким образом, ирбесартан продемонстрировал способность высокодостоверно снижать сердечно-сосудистый риск.   

Заключение
   
Таким образом, АРА зарекомендовали себя как эффективные антигипертензивные средства с хорошей переносимостью, обеспечивающие более полную блокаду патологических эффектов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Многочисленные исследования позволяют рекомендовать их в качестве препаратов выбора для лечения АГ и метаболического синдрома.   

Литература
1. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356–9.
2. Vague J, Vague P, Tramoni M et al. Obesity and diabetes. Acta Diabetol Lat 1980; 17: 87–99.
3. Kannel WB, Cuppels LA, Ramaswami R, Stokes J, Kreger BE, Higgis M. Regional obesity and risk of cardiovascular disease; the Framingham study. J Clin Epidemiol 1991; 44 (2): 183–90.
4. World Health Organization. The world health report, 1997.
5. Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229–34.
6. Stone PH, Muller JE, Hartwell T et al. The effect of diabetes mellitus on pronosis and serial left ventricular function after acute myocardial infarction: contribution of both coronary disease and diastolic left ventricular dysfunction to the adverse prognosis. The MILIS Study Group. J Am Cardiol 1989; 14: 49–57.
7. Epstein M, Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension 1992; 19: 403–18.
8. Stamler J. Epidemic obesity in the United States. Arch Intern Med 1998; 150: 1040–4.
9. Richard P. Donahue, Trevor J Orchard. Hyperinsulinemia and resistance: Associations with cardiovascular disease and cardiovascular risk factors 1993; 1: 12–8.
10. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония. Артериальная гипертензия 2002; 8: 7–10.
11. Ferrantini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, Giorico MA. Insulin resistance in essentional hypertension. N Engl J Med 1987; 317: 370–7.
12. Grundy SM, MD, PhD; Hansen B, PhD; Smith SC, Jr, MD; Cleeman JI, MD; Kahn RA, PhD. Clinical Management of Metabolic Syndrome. Circulation 2004; 109: 551–6.
13. Hubert HB, Fenleib M, Mcnamara PM et al. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participant in the Framingham study. Circulation 1983; 67: 968–77.
14. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk 1996; 3: 213–9.
15. Wilson PWF, Larson MG, Castelli WP. Triglycerides, HDL-cholesterol and coronary artery disease: a Framingham update on their interrelations. Can J Cardiol 1994; 10: 5B–9B.
16. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation 2002; 106: 3143.
17. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Circulation 2002; 106: 1024–8.
18. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001; 344: 1343–50.
19. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393–403
20. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000; 356: 1955–64.
21. UK Prospective diabetes study group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS. BMJ 1998; 317: 713–20.
22. Johnson CI, Risvanis J, 1997.
23. Timmermans PBMWM, Smith RD. Angiotensin II receptor subtypes: selective antagonists and functional correlates. Eur Heart J 1994; 15 (suppl. D): 79–87.
24. Ohkubo N, Matsubara H, Nozawa Y et al. Angiotensin type 2 receptors are re-expressed by cardiac fibroblasts from failing myopathic hamster hearts and inhibit cell growth and fibrillar collagen metabolism. Circulation 1997; 96: 3954–62.
25. Nakajima M, Hutchinson HG, Fujinaga M et al. The angiotensin II type 2 (AT2) receptor antagonizes the growth effect of the AT1 receptor: gain-of-function study using gene transfer. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 10663–7.
26. Meffert S, Stoll M, Steckelings UM et al. The angiotensin II AT2 receptor inhibits proliferation and promotes differentiation in PC12W cells. Mol Cell Endocrinol 1996; 122: 59–67.
Morrissey JJ, Klahr S. Effect of AT2 receptor blockade on the pathogenesis of renal fibrosis. Am J Physiol. 1999; 276 (1 pt 2): F39–F45.
27. Siragy HM, Carey RM. The subtype-2 (AT2) angiotensin receptor regulates renal cyclic guanosine 3', 5'-monophosphate and AT1 receptor -mediated prostaglandin E2 production in conscious rats. J Clin Invest 1996; 97: 1978–82.
28. Unger T, Kaschina E. Drug interactions with angiotensin receptor blockers: a comparison with other antihypertensives. Drug Saf 2003; 26 (10): 707–20.
29. Neutel JM, Smith DHG, Reilly PA. The efficacy and safety of telmisartan compared to enalapril in patients with severe hypertension. Int J Clin Pract 1999; 53 (3): 1–4.
30. Stumpe KO, Haworth D, Hoglund C et al. Comparison of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan with atenolol for treatment of hypertension. Blood Press 1998 Jan; 7 (1): 31–7.
31. Mimran A, Ruilope L, Kerwin L et al. A randomised, double-blind comparison of the angiotensin II receptor antagonist, irbesartan, with the full dose range of enalapril for the treatment of mild-to-moderate hypertension. J Hum Hypertens 1998; 12: 203–8.
32. Larochelle P, Flack JM, Marbury TC et al. Effects and tolerability of irbesartan versus enalapril in patients with severe hypertension: Irbesartan Multicenter Investigators. Am J Cardiol 1997; 80: 1613–5.
33. Coca A, Calvo C, Garcia-Puig J et al. A multicenter, randomized, double-blind comparison of the efficacy and safety of irbesartan and enalapril in adults with mild to moderate essential hypertension, as assessed by ambulatory blood pressure monitoring: the MAPAVEL Study (Monitorizacion Ambulatoria Presion Arterial APROVEL). Clin Ther 2002 Jan; 24 (1): 126–38.
34. Ortlepp JR, Breuer J, Eitner F et al. Inhibition of the renin-angiotensin system ameliorates genetically determined hyperinsulinemia. Eur J Pharmacol 2002 Feb 1; 436 (1–2): 145–50.
35. Gaudio C, Ferri FM, Giovannini M et al. Comparative effects of irbesartan versus amlodipine on left ventricular mass index in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 2003 Nov; 42 (5): 622–8.
36. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851–60.
37. Parving H-H, Lehnert H, Brochner-Mortensen et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med
38. Coca A, Ruilope LM, Calvo C et al. Investigadores del estudio VERICA III Rev Clin Esp 2003 Apr; 203 (4): 183–8.



В начало
/media/consilium/04_05/320.shtml :: Sunday, 01-Aug-2004 20:29:29 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster