Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 06/N 5/2004 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Нозокомиальная пневмония: современные тенденции и проблемы


А.П.Зузова, Р.С.Козлов, С.Б.Якушин

НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленская государственная медицинская академия

   Нозокомиальная пневмония (НП) по-прежнему представляет серьезную проблему современных многопрофильных стационаров, оставаясь второй по частоте среди всех нозокомиальных инфекций (13–18%), трудно диагностируемой и сопровождающейся высокой летальностью.
   Среди пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), НП диагностируется более чем в 40% случаев и характеризуется неизменно высоким уровнем летальности, составляя от 22 до 71% [1, 2].
   Адекватная эмпирическая антибактериальная терапия позволяет как минимум в 2–2,5 раза снизить количество летальных исходов НП [3].
   Постановка клинического диагноза НП по времени опережает идентификацию возбудителя, поэтому начальная терапия проводится эмпирически. Она должна быть направлена на наиболее вероятных возбудителей, спектр которых различается в зависимости от сроков развития НП. Традиционными препаратами, используемыми в терапии НП, являются цефалоспорины III–IV поколения, карбапенемы, ингибиторзащищенные b-лактамы, респираторные фторхинолоны. В то же время появление и распространение полирезистентных штаммов в стационарах, особенно ОРИТ, представляют серьезную терапевтическую проблему и диктуют необходимость рационального применения антибиотиков.
   Ведение пациентов с НП сопровождается большими экономическими затратами, поэтому своевременная адекватная эмпирическая антибактериальная терапия приводит не только к снижению летальности, но и повышению экономической эффективности лечения.
   В настоящее время идет обсуждение российских руководств по ведению пациентов с НП, составленные с учетом российских особенностей резистентности возбудителей и соблюдением принципов доказательной медицины. Их принятие и внедрение в клиническую практику в ближайшем будущем, несомненно, будут способствовать рационализации использования мероприятий в области профилактики, диагностики и терапии НП.   

Основные положения
   
Определение и патогенез. К нозокомиальным относят пневмонии, развившиеся у пациентов не ранее чем через 48 ч после поступления в стационар, при условии, что на момент госпитализации инфекция не находилась в периоде инкубации. Основным механизмом развития НП является аспирация микроорганизмов из ротоглотки и попадание их в нижние отделы дыхательных путей. Микроорганизмы также могут попадать в легкие при аспирации содержимого пищевода и желудка, ингаляции микробного аэрозоля и гематогенным путем.
   Факторами риска колонизации ротоглотки с последующей аспирацией и развитием НП являются пожилой возраст, перенесенные оперативные вмешательства на органах грудной клетки и брюшной полости, инвазивные методы лечения, длительность госпитализации, использование седативных препаратов, предшествующая антибиотикотерапия.
   Этиология. На этиологию НП оказывают влияние многочисленные факторы, связанные с общим состоянием пациента, основной патологией, профилем отделения, сроком развития НП, объемом и видом проводимой терапии и длительностью пребывания в стационаре.
   При ранней НП, т.е. развившейся в первые 5 дней госпитализации, у пациентов без предшествующей антибиотикотерапии и факторов риска основными возбудителями являются S. pneumoniae, H. influenzae и энтеробактерии. Преобладающими возбудителями поздней НП, возникающей более чем через 5 дней пребывания в стационаре, включая вентилятороассоциированную пневмонию (ВАП), являются полирезистентные грамотрицательные бактерии: P. aeruginosa, Acinetobacter spp., E. coli, K. pneumoniae, а также метициллинорезистентный Staphylococcus aureus [4]. Таким образом, по мере увеличения длительности госпитализации частота выделения в качестве возбудителей P. aeruginosa и S. aureus возрастает. В более редких случаях этиологически значимыми агентами являются полирезистентные штаммы Stenotrophomonas maltophilia и Burkholderia cepacia.
   Для выявления этиологического фактора исследование трахеобронхиального секрета является малоинформативным методом в связи с высоким риском контаминации материала. Культуральное исследование мокроты у неинтубированных пациентов имеет важное значение, однако характеризуется низкой специфичностью (0–30%). В свою очередь исследование эндотрахеального аспирата у интубированных пациентов может быть адекватным только для исключения роли определенных микроорганизмов в случае отрицательного результата исследования. Серологический метод диагностики имеет эпидемиологическое значение, и только при легионеллезной этиологии пневмонии. Современные инвазивные методы забора материала для количественного культурального исследования, такие как бронхоальвеолярный лаваж, биопсия “защищенными” щетками, сравнимы по чувствительности и специфичности, однако ни один из них не может считаться “золотым стандартом”. Более того, последний метод малодоступен широкой клинической практике в России, а выполнение инвазивной диагностической манипуляции должно быть клинически целесообразным.
   В связи с этим в реальных условиях адекватный выбор эмпирической терапии является единственной определяющей исхода НП (табл. 1).
   Среди многих независимых факторов риска летального исхода при НП, таких как пожилой возраст, тяжесть основного заболевания, тяжесть НП, неадекватная антибиотикотерапия является наиболее значимой [5]. Отмечено, что в условиях ОРИТ назначение антибактериальных препаратов в 50% бывает необоснованным [6].
   Алгоритм ведения пациентов с подозрением на НП состоит из определенных диагностических и лечебных шагов (см. рисунок).   

Таблица 1. Летальность (в %) в зависимости от адекватности эмпирической антимикробной терапии (%)

Исследование

Инфекция

Адекватная

Неадекватная

p

Luna и соавт.

ВАП

38

91

<0,01

Alvarez-Lerma и соавт.

ВАП/НП

16

25

0,04

Kollef и соавт.

ВАП

27

61

<0,01

Kollef и соавт.

ВП/НП

24

52

<0,01

Примечание. ВП – внебольничная пневмония.

Алгоритм ведения пациентов с подозрением на НП

 

 

Таблица 2. Выбор эмпирической антибактериальной терапии ранней НП у пациентов без факторов риска наличия полирезистентных возбудителей

Рекомендуемые препараты
Цефтриаксон, цефотаксим, цефепим

или

Амоксициллин/клавуланат

или

Левофлоксацин, ципрофлоксацин

или

Эртапенем

Вследствие увеличения частоты антибиотикорезистентных S. pneumoniae предпочтение среди фторхинолонов следует отдавать левофлоксацину.

Таблица 3. Выбор эмпирической антибактериальной терапии поздней НП или у пациентов с факторами риска наличия полирезистентных возбудителей

Рекомендуемые препараты

Антисинегнойный цефалоспорин
(цефепим, цефтазидим, цефоперазон)

или

Имипенем, меропенем

или

Цефоперазон/сульбактам

плюс

Фторхинолон с антисинегнойной активностью
(ципрофлоксацин или левофлоксацин)

или

Амикацин

плюс

Линезолид

или

Ванкомицин (при наличии факторов риска MRSA)

*При наличии БЛРС-продуцирующего штамма (например, K. pneumoniae) или подозрении на Acinetobacter spp. оптимальным выбором является карбапенем. При подозрении на L. pneumophila в качестве одного из компонентов терапии предпочтение следует отдавать фторхинолону (а не аминогликозиду).

Резистентность
   
В условиях многопрофильных стационаров при наличии большого арсенала антибиотиков широкого спектра действия и недостаточно контролируемого их применения создаются благоприятные условия для развития антибиотикорезистентности [7]. В настоящее время существуют зарубежные рекомендации по выбору антибактериальных препаратов в зависимости от факторов риска и тяжести состояния пациентов с НП. Однако адаптации этих рекомендаций должны проводиться с учетом локальных данных по антибиотикорезистентности наиболее вероятных возбудителей.
   Для российской практики наиболее достоверными являются данные по резистентности, полученные многоцентровыми исследованиями в лабораториях, работа которых отвечает современным требованиям качественной микробиологической практики. Одним из примеров подобных исследований являются работы, проводимые Научно-методическим центром МЗ и СР России по мониторингу антибиотикорезистентности и исследовательской группой РОСНЕТ. В данном исследовании структура резистентности наиболее распространенных возбудителей НП (K. pneumoniae, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.) отличалась от таковой, полученной в зарубежных исследованиях. В 40% случаев K. pneumoniae была устойчива к цефалоспоринам III поколения, при этом уровень резистентности был сходным в отношении всех препаратов этой группы, что объясняется наличием БЛРС-продуцирующих штаммов. В то же время цефепим проявлял большую активность in vitro по сравнению с цефтазидимом. P. aeruginosa характеризовалась высокой резистентностью к антисинегнойным пенициллинам (например, 44,5% к пиперациллину), а частота выделения имипенеморезистентных штаммов составила 18%. Наиболее активными in vitro в отношении P. aeruginosa оказались цефепим и цефтазидим. Высокая in vitro активность цефепима была выявлена и в отношении нозокомиальных штаммов Enterobacter spp., Proteus spp., Serratia spp., E. coli. Отмечено, что резистентность грамотрицательных возбудителей (особенно P. aeruginosa) к ципрофлоксацину развивается достаточно быстро, особенно у неферментирующих бактерий, причем уровень ее различается в разных центрах России. Среди аминогликозидов высокой активностью in vitro в отношении нозокомиальных штаммов грамотрицательных бактерий обладал только амикацин.   

Выбор антимикробной терапии
   
В основе выбора антибиотиков у пациентов с НП лежат сроки ее развития и наличие факторов риска полирезистентных возбудителей.
   Выбор эмпирической терапии направлен на предполагаемого наиболее вероятного возбудителя (табл. 2, 3)
   Режимы дозирования антибиотиков определяются с учетом фармакокинетических/фармакодинамических профилей (“время-зависимые” или “концентрация-зависимые” препараты) и степени проникновения в ткань легких.
   Рекомендуемые схемы антибактериальной терапии НП не являются догматическими и постоянными. Прежде всего они должны быть адаптированы к локальным данным структуры и состояния резистентности наиболее часто встречающихся возбудителей НП.
   Определяющими в сохранении арсенала антимикробных препаратов, активных против нозокомиальных штаммов, являются меры по профилактике и предотвращению распространения полирезистентных штаммов. Это прежде всего соблюдения ключевой концепции по гигиене, санитарно-эпидемиологическому режиму.
   Одним из препаратов, традиционно используемых для терапии НП, является цефепим – цефалоспорин IV поколения, обладающий высокой природной активностью в отношении многих грамотрицательных микроорганизмов (включая P. aeruginosa), а также грамположительных кокков (Streptococcus pneumoniae, S. aureus). В отличие от других цефалоспоринов он лучше и быстрее проникает через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, в меньшей степени индуцирует хромосомные b-лактамазы и демонстрирует хорошую устойчивость к ним. Этот феномен объясняется повышенным сродством цефепима к пенициллиносвязывающему белку (ПСБ-2) а также связан с особенностями химического строения молекулы цефепима (биполярная структура), что обеспечивает его устойчивость к хромосомным цефалоспориназам (АmpC), которые вырабатывают Enterobacter spp., Citrobacter spp., Morganella spp., Serratia spp. В связи с этим у клинических штаммов энтеробактерий резистентность к цефепиму развивается медленнее, чем к цефалоспоринам III поколения. Так, в многоцентровом исследовании, проведенном в 28 стационарах 15 городов России, было показано, что нозокомиальные штаммы Enterobacter spp. и Citrobacter freundii, гиперпродуцирующие АmpC, были чувствительны к цефепиму в 83%.
   Дополнительным подтверждением высокой эффективности цефепима при НП являются результаты многоцентрового рандомизированного сравнительного клинического исследования эффективности цефепима и имипенема в монотерапии НП у 281 пациента, находящегося в ОРИТ в 13 центрах, включая Россию [2]. В результате данной работы было показано, что цефепим обладал сравнимой клинической (70 против 74%) и микробиологической (61 против 54%) эффективностью в сравнении с имипенемом. Частота нежелательных явлений значимо не различалась между группами.
   Однако, несмотря на очевидные успехи в области терапии НП, нерешенным остается ряд вопросов, в частности значение антибиотикопрофилактики, длительность антибиотикотерапии при бактериемии [8], показания для селективной деконтаминации.
   Обсуждается возможность циклического применения различных комбинаций антибиотиков в целях предупреждения развития резистентности и более длительного сохранения эффективности имеющихся антимикробных препаратов. Примером подобного подхода является опыт замены в формуляре цефтазидима и цефотаксима на цефепим [7]. Анализ резистентности в течение 6-месячных периодов до и после изменения формуляра показал снижение частоты выделения цефтазидиморезистентных Klebsiella pneumoniae с 13 до 3%, пипперациллинорезистентных P. aeruginosa с 22 до 14% и цефтазидиморезистентных P. aeruginosa с 25 до 15% (p<0,05 для всех сравниваемых групп).
   Разрабатываются концепции деэскалационной терапии, дискутируется вопрос о сокращении длительности лечения НП при положительной динамике клинической картины и микробиологической эффективности до 7 дней. В настоящее время идет обсуждение российских практических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике НП, созданных с учетом требований и положений доказательной медицины.
   В целом следует отметить, что на сегодняшний день наметились положительные тенденции в терапии НП, а именно: формирование образовательных программ рационального выбора антибиотиков, основанных на принципах доказательной медицины; информирование клиницистов о состоянии резистентности нозокомиальных возбудителей в России и ее отдельных регионах на основании результатов, полученных в ходе исследования клинических штаммов; формирование формуляра антибиотиков с учетом российских данных по резистентности с адаптацией к отдельным подразделениям стационара и прежде всего ОРИТ.
   Проблема НП остается актуальной на протяжении многих десятилетий. Пути оптимизации профилактики, диагностики и эффективности терапии являются предметом многочисленных исследований в этой области. Расширение спектра возбудителей, появление и распространение новых фенотипов резистентности существенно осложняют решение указанной проблемы. В связи с этим необходимо большее внимание к нуждам микробиологической службы клинико-диагностических лабораторий стационаров, понимание роли клинических микробиологов в диагностике и лечении пациентов, а также бережное, рациональное использование антимикробных препаратов. Только подобный подход, по нашему мнению, сможет способствовать реальным достижениям в области терапии НП.   

Литература:
1. Синопальников А.И. Госпитальная пневмония: тактика антибактериальной терапии. Антибиотики и химиотер. 1999; 44; 11: 44–8.
2. Stratchounski L, Reshedko G, Stetsiouk O, Kretchikova O, Ryabkova E. Results of Russian country-wide surveillance of antimicrobial resistance of nosocomial gram-negative bacteria (NGNB) from 28 intensive care units (ICUs). 41st ICAAC; 2001 Sep-Dec. Chicago; USA. P. 113.
3. Kollef MH. Antimicrobial therapy of ventilator-associated pneumonia: how to select an appropriate drug regimen. 1999. Chest 115: 8–11.
4. Courvalin P. Evolutionary strategy of antibiotic resistance. Bull Mem Acad R Med Belg 2002; 157: 301–8; discussion 308–9.
5. Руднов В.А. Вентилятор-ассоциированная пневмония: дискуссионные вопросы терминологии, диагностики и эмпирической антибиотикотерапии. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2001; 3 (3): 198–207.
6. Konstantinou K, Baddam K, Lanka A, Reddy K, Zervos M. Cefepime versus ceftazidime for treatment of pneumonia. J Int Med Res 2004; 32: 84–93.
7. Empey KM, Rapp RP, Evans ME. The effect of Antimicrobial formulary change on hospital resistance patterns. Pharmacother 2002; 22: 81–7.
8. Dobson R. Antibiotic use varies widely across intensive care units. BMJ 2003; 327: 1128.



В начало
/media/consilium/04_05c/15.shtml :: Sunday, 25-Jul-2004 20:06:18 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster