Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 06/N 5/2004 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Эффективность формотерола при бронхиальной астме


Н.П.Княжеская*, М.О.Потапова**

*Кафедра пульмонологии ФУВ РГМУ, **Центральная клиническая больница с поликлиникой Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации, Москва

  В последние годы отмечен безусловный прогресс как в диагностике, так и в лечении бронхиальной астмы (БА). Если сравнить состояние проблемы 20 лет назад и сейчас, то, бесспорно, изменились наши представления об этом заболевании, улучшились диагностические возможности, а также появились новые эффективные подходы к его лечению. Глобальная стратегия по лечению и профилактике БА разработана в 1993 г. Национальным институтом Сердце, Легкие, Кровь (США) и Всемирной организацией здравоохранения. Был опубликован доклад рабочей группы, в котором представлен всеобъемлющий план лечения этого заболевания, позволяющий пациентам вести плодотворную и активную жизнь, направленный также на снижение хронической заболеваемости и преждевременной смерти от БА. Затем, в 1995 г., была разработана программа, получившая название “Глобальная инициатива по бронхиальной астме” (Global Initiative for Asthma, GINA), которая объединила результаты различных научных исследований в области диагностики и лечения БА. Эти документы получили широкое распространение в различных странах, в том числе и в России. В рамках программы GINA проводились рабочие встречи с врачами, семинары, симпозиумы и т.д. В новой версии доклада, которая вышла в 2002 г., приводятся ссылки на уровень доказательности того или иного положения, что является наиболее важным в плане оценки значимости представленной информации.
   Отношение к БА как к хроническому воспалительному заболеванию с прогрессирующим течением воспалительного процесса в дыхательных путях позволило эффективно контролировать заболевание противовоспалительными противоастматическими препаратами. План ведения пациентов состоит из 6 взаимосвязанных частей:
   1. Обучение пациентов для формирования партнерских отношений с врачом.
   2. Оценка и мониторирование степени тяжести БА путем регистрации симптомов и показателей функции внешнего дыхания.
   3. Устранение воздействия факторов риска.
   4. Разработка индивидуальных медикаментозных планов длительной терапии.
   5. Разработка индивидуальных планов купирования обострений.
   6. Обеспечение регулярного динамического наблюдения.
   Оценивая предложенный план ведения пациентов с БА, можно провести аналогию с подобными программами для лечения сахарного диабета, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и т.д. И хотя метод полного излечения БА еще не найден, у большинства больных этой патологией можно и нужно достичь контроля заболевания и удержать его.
   Итак, разработка длительных стратегических планов ведения пациентов БА позволяет достигнуть контроля над заболеванием у многих больных, под которым понимают следующее:

   Исходя из этих положений, врач прежде всего должен верно определить тяжесть течения БА на основании степени выраженности воспалительного процесса в бронхиальном дереве и подобрать необходимое базисное противоастматическое лечение, а также объяснить пациенту необходимость мониторирования ПСВ. Невозможно достичь оптимального контроля бронхиальной астмы, не проводя регулярного наблюдения за симптомами БА, показателями ПСВ, частотой использования препаратов по потребности и при недостаточном объеме базисной терапии. Важным условием формирования доверия пациента к врачу является безопасность проводимого лечения. Надо помнить, что препараты для контроля заболевания следует применять ежедневно и длительно. Поэтому необходимо подготовить пациентов к восприятию данной информации: для врача особенно важно убедить пациента не прекращать терапию при уменьшении и даже исчезновении симптомов заболевания. Это непростая задача, с решением которой помогают справиться “Астма-школы”, “Астма-клубы”, телефоны “Астма-помощи”, индивидуальные занятия с пациентом, а при необходимости, к работе следует привлекать психологов.

Таблица 1. Расчетные эквипотентные дозы ингаляционных глюкокортикоидов

Препарат

Низкие дозы, мкг

Средние дозы, мкг

Высокие дозы, мкг

Взрослые

Беклометазон дипропионат

200–500

500–1.000

>1.000

Будесонид

200–400

400–800

>800

Флунизолид

500–1.000

1.000–2,000

>2,000

Флутиказон

100–250

250–500

>500

Триамсинолон ацетонид

400–1.000

1,000–2.000

>2.000

Дети

     

Беклометазон дипропионат

100–400

400–800

>800

Будесонид

100–200

200–400

>400

Флунизолид

500–750

1.000–1.250

>1.250

Флутиказон

100–200

200–500

>500

Триамсинолон ацетонид

400–800

800–1.200

>1.200

Примечание. Наиболее важным фактором, определяющим соответствующую дозировку, является клиническая оценка ответа пациента на терапию. Клиницисты должны мониторировать ответ пациента по нескольким клиническим параметрам и в соответствии с этим корректировать дозу. Ступенчатый подход к терапии подчеркивает, что, как только достигнут контроль над БА, доза препарата должна быть осторожно оттитрована до минимальной дозы, необходимой для поддержания контроля, таким образом уменьшая возможность нежелательных побочных эффектов.
Некоторые дозировки, указанные в таблице, могут не совпадать с указанными на упаковке.
Дозировки для дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ, MDI) указываются как количество препарата, выходящее из флакона, при этом не все оно доставляется пациенту. Дозы порошковых ингаляторов
(DPI) выражаются как количество препарата в ингаляторе после активации.

Таблица 2. Рекомендованные препараты в соответствии со степенью тяжести (взрослые)

На любой ступени: в дополнение к базисной терапии – ингаляционные b2-агонисты с быстрым началом действия* по потребности для облегчения симптомов, но не более 3–4 раз в день.

Степень тяжести**

Препараты базисной терапии

Другие варианты терапии***

Ступень 1

Не требуются

 

Интермиттирующая БА****

   

Ступень 2

ИГКС (Ј500 мкг беклометазона

Теофиллины медленного высвобождения, или кромоны,

Легкая персистирующая БА

дипропионата или эквивалент)

или антагонисты лейкотриенов

Ступень 3

ИГКС (200–1.000 мкг беклометазона

ИГКС (500–1.000 мкг беклометазона дипропионата

Персистирующая БА

дипропионата или эквивалент) плюс

или эквивалент) плюс теофиллины медленного

средней тяжести

ингаляционные ДДБА

высвобождения, или ИГКС (500–1.000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалент) плюс пероральные ДДБА, или ИГКС в более высокой дозе (>1.000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалент), или ИГКС (500–1.000 мкг беклометазона дипропионата или эквивалент) плюс антагонисты лейкотриенов

Ступень 4

ИГКС (>1.000 мкг беклометазона

 

Тяжелая персистирующая БА

дипропионата или эквивалент) плюс ингаляционные ДДБА плюс, при необходимости, один или несколько из нижеперечисленных: теофиллины медленного высвобождения, антагонисты лейкотриенов, пероральные ДДБА, пероральные глюкокортикостероиды

 

На любой ступени: если контроль над БА достигнут и сохраняется по меньшей мере 3 мес, следует предпринять попытку ступенчатого уменьшения объема поддерживающей терапии для определения минимального объема терапии, необходимого для контролирования заболевания.

Примечание. Здесь и в табл. 3: * – другие варианты терапии препаратами для купирования симптомов (в порядке увеличения стоимости) – ингаляционные антихолинергические препараты, пероральные b2-агонисты короткого действия или теофиллины короткого действия; ** – см. табл. 1, 2 – классификация по степени тяжести; *** – список других вариантов терапии составлен в порядке возрастания стоимости. Соотношения цен на медикаменты могут варьировать в разных странах; **** – пациенты с интермиттирующей БА, но с тяжелыми обострениями могут получать терапию, как при персистирующей БА средней степени тяжести (уровень доказательности D).

Таблица 3. Рекомендованные препараты в соответствии со степенью тяжести (дети)

На любой ступени: в дополнение к базисной терапии – ингаляционные b2-агонисты с быстрым началом действия* по потребности для облегчения симптомов, но не более 3–4 раз в день

Степень тяжести**

Препараты базисной терапии

Другие варианты терапии***

Ступень 1

Не требуются

 

Интермиттирующая БА****

   

Ступень 2

ИГКС (100–400 мкг будесонида

Теофиллины медленного высвобождения, или кромоны,

Легкая персистирующая БА

или эквивалент)

или антагонисты лейкотриенов

Ступень 3

ИГКС (400–800 мкг будесонида

ИГКС (<800 мкг будесонида или эквивалент) плюс теофиллины

Персистирующая БА средней тяжести

или эквивалент)

медленного высвобождения, или ИГКС (<800 мкг будесонида или эквивалент) плюс ингаляционные ДДБА, или ИГКС в более высокой дозе (>800 мкг будесонида или эквивалент), или ИГКС (<800 мкг будесонида или эквивалент) плюс антагонисты лейкотриенов

Ступень 4

ИГКС (>800 мкг будесонида или

 

Тяжелая персистирующая БА

  • эквивалент) плюс один или несколько из нижеперечисленных, при необходимости:
    Теофиллины медленного высвобождения
    Ингаляционные ДДБА Антагонисты лейкотриенов
  • Пероральные глюкокортикостероиды
 

На любой ступени: если контроль над БА достигнут и сохраняется по меньшей мере 3 мес, следует предпринять попытку ступенчатого уменьшения объема поддерживающей терапии для определения минимального объема терапии, необходимого для контролирования заболевания.

   Если эти условия не будут соблюдены, то бесконтрольный воспалительный процесс будет прогрессировать, а симптомы – утяжеляться, что приведет к частым обострениям БА. Все это вместе повлечет за собой ухудшение качества жизни пациента, возрастание недоверия к врачам, ограничение физической нагрузки, инвалидизацию и т.д.
   Практически все больные БА, а также родители больных детей боятся как диагноза БА, так и назначения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Зачастую не только пациенты, но и врачи не понимают разницы между системными и ингаляционными кортикостероидами, не обучают пациентов правильной технике ингаляции и, идя на поводу у страха, назначают неэффективное лечение антигистаминными, отхаркивающими, антибактериальными препаратами и т.д. Даже если врач не способен убедить пациента в необходимости регулярного приема основных противоастматических препаратов, он все же вынужден лечить возникающие обострения и при этом применять системные глюкокортикостероиды тем или иным путем. Особенно опасно в этой связи использовать пролонгированные парентеральные стероидные препараты, так как количество препарата может быть недостаточно для подавления воспаления в бронхах, а длительная циркуляция глюкокортикоида в крови вызовет системные эффекты и приведет к формированию ятрогенной стероидорезистентности.
   Таким образом, задача врача – убедить пациентов принимать назначенное лечение, а также сделать его наиболее безопасным и эффективным.
   В настоящее время наиболее эффективными препаратами для лечения бронхиальной астмы являются ИГКС – особая форма глюкокортикостероидных препаратов, назначаемых ингаляционно и имеющих тропность к легочной ткани. От момента создания системных стероидов до разработки топических ингаляционных форм прошло более 25 лет. Только в 1972 г. впервые были опубликованы данные клинического исследования, подтверждающие эффективность первого ИГКС – беклометазона дипропионата – в терапии БА. На протяжении последних трех десятилетий появлялись не только новые ИГКС, но и формировались наши представления об этой группе препаратов. В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех ИГКС вне зависимости от доз препаратов в сравнении с плацебо (уровень доказательности А). Все ИГКС имеют различные фармакологические характеристики, но обладают сходным противовоспалительным действием в эквипотентных (эквивалентных) дозах – уровень доказательности А (табл. 1).
   Лишь в последние годы стали использовать высокие и сверхвысокие дозы ИГКС при выраженном воспалительном процессе в бронхиальном дереве при среднетяжелой и тяжелой форме БА. Успешное контролирование воспалительного процесса позволило резко сократить число обострений и госпитализаций, значительно уменьшить регулярный прием системных стероидов и тем самым сократить число стероидных осложнений, а также добиться удовлетворительных показателей ФВД.
   С другой стороны, практически все пациенты со значимыми симптомами БА используют
b2-агонисты, так как эти препараты обеспечивают быстрый эффект. Нередко пациенты рассказывают о возникновении паники, если они не взяли с собой ингаляционный препарат для облегчения симптомов. Описаны случаи провоцирования тяжелых симптомов заболевания в подобной ситуации. И если убедить больного БА регулярно принимать ИГКС сложно, то b2-агонисты все пациенты принимают охотно, так как после их приема наступает облегчение основных симптомов заболевания. Исследования 80-х годов показали, что регулярное применение b2-агонистов совместно с ИГКС привело к необходимости создания нового класса симпатомиметиков – пролонгированных b2-агонистов. В настоящее время доказано, что совместное применение ингаляционных длительно действующих (пролонгированных) b2-агонистов (ДДБА) и ИГКС приводит к возможности эффективного контроля воспаления БА при снижении дозы ИГКС вдвое (уровень доказательности А). Это позволило ввести ДДБА в базисную схему лечения БА при среднетяжелом и тяжелом течении у взрослых, тяжелом течении у детей и как альтернативу увеличения дозы ИГКС при среднетяжелом течении заболевания у детей (табл. 2, 3). Многочисленные клинические исследования доказали, что ИГКС и ингаляционные пролонгированные b2-агонисты являются синергистами.
   На сегодняшний день существует два препарата, относящихся к ДДБА: формотерола фумарат и сальметерола ксинафоат. Однако необходимо отметить, что эти два препарата принадлежат к разным химическим классам: формотерол является дериватом фенилэтаноламина, а сальметерол – это сальгеним, структурно напоминающий сальбутамол. Имеются существенные различия между формотеролом и сальметеролом в механизме действия на уровне тканей. Они обладают разной липофильностью. Сальбутамол,
b2-агонист короткого действия, который наиболее часто используется как препарат для купирования симптомов астмы (по потребности), проникает к рецептору через водную фазу и оказывает быстрый (через 2–3 мин), но непродолжительный (4–6 ч) эффект. Сальметерол, обладая высокой липофильностью, первоначально проникает в клеточную мембрану, а затем диффундирует через этот слой к рецептору, что хотя и обеспечивает длительное действие препарата (12 ч), но эффект наступает гораздо медленнее (20–30 мин). Формотерол использует оба этих механизма. Благодаря уникальной промежуточной липофильности, он действует и как быстрый агент, т.е. немедленно (1–3 мин), и в то же время не теряет продолжительности действия (12 ч).
   Было также показано, что сальметерол и сальбутамол как частичные агонисты
b2-рецепторов, не обладают способностью полностью расслаблять гладкую мускулатуру бронхов (около 65%). Формотерол проявляет свойства полного агониста b2-адренорецепторов, т.е. способен вызывать полное расслабление сокращенной гладкой мускулатуры бронхов (более 80%), обладает более высокой аффинностью связи с рецептором и большей внутренней активностью. Более высокая бронхопротективная активность формотерола не сопровождается увеличением побочных эффектов. Возможно, что данные различия фармакологических свойств сравниваемых препаратов могут объяснить, почему некоторые больные недостаточно отвечают на терапию сальметеролом, но сохраняют ответ на формотерол. Кроме того, у формотерола отмечен дозозависимый эффект, т.е. при увеличении дозы происходит большая бронходилатация. Сочетание быстрого эффекта и возможности многократного дозирования позволило провести соответствующие клинические исследования и рекомендовать этот препарат в качестве препарата по потребности.
   Итак, можем ли мы добиться оптимального контроля над БА, используя сочетание ИГКС и ДДБА? Несмотря на внедрение в клиническую практику 6-ступенчатой программы лечения и профилактики БА, разработку современных клинических рекомендаций, у многих пациентов достичь не только полного, но и частичного контроля БА невозможно. Довольно большой проблемой, затрудняющей выполнение этой задачи, является низкий уровень приверженности пациентов к терапии ИГКС. Это объясняется еще и тем, что многие врачи, особенно нетерапевтических специальностей, отождествляют осложнения от длительного приема системных ГКС с побочными эффектами ИГКС, путают понятия поддерживающей терапии для контроля заболевания с привыканием к лекарственным препаратам. Таким образом, неправильная тактика лечения БА приводит к усилению симптомов заболевания, снижению качества жизни, развитию толерантности к лекарственным препаратам. Поэтому остро встает вопрос о необходимости разработки дальнейших мер по обеспечению оптимального контроля БА с использованием наименьших эффективных доз препаратов. Одним из наиболее интересных исследований, посвященных этим проблемам, явилось исследование
EFORA. Особенно важно подчеркнуть, что это исследование проводилось врачами общей практики в условиях реальной жизни. Были выработаны простые критерии субоптимального, т.е. недостаточного контроля БА: он определялся как среднее использование сальбутамола 2 вдоха/день и более в течение месяца перед отбором в исследование. Казалось бы, такой незначительный параметр, и тем не менее субоптимальный контроль приводит к более частым приступам затрудненного дыхания, обострениям БА, ухудшению состояния здоровья, ухудшению качества жизни и росту расходов на лечение. В исследование не были включены пациенты, у которых БА хорошо контролировалась ИГКС с сальметеролом и сальбутамолом. Целью многоцентрового рандомизированного исследования EFORA явилась оценка эффективности формотерола у взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой формой БА с субоптимальным контролем на фоне терапии ИГКС в сочетании с сальметеролом или без него, и приема сальбутамола по потребности. Исследование проводили в течение 4 нед в условиях реальной клинической практики в 2284 центрах Франции. Все пациенты исходно принимали высокие дозы различных ИГКС (беклометазон дипропионат, флутиказон, флунизолид или будесонид). Дозы ИГКС не меняли весь период исследования. Рандомизацию проводили в соотношении 2:1 по этическим соображениям (исходно недостаточный контроль): в группе пациентов, получавших сальметерол и b2-агонист короткого действия по потребности, двум из каждых трех назначали формотерол вместо сальметерола, а один продолжал проводимую терапию. В группе пациентов, получавших сальбутамол, назначали формотерол в том же соотношении. Таким образом, 2/3 пациентов стали принимать формотерол плюс b2-агонист короткого действия по потребности, а 1/3 продолжила проводимую терапию. Первичной переменной эффективности была вечерняя ПСВ до приема препарата. Вторичные показатели эффективности включали утреннюю ПСВ до приема препарата; оценку дневных и ночных симптомов астмы в баллах, использование сальбутамола для облегчения симптомов за день и ночь, процент дней и ночей без симптомов БА и дополнительных ингаляций по потребности, а также процент пациентов, не использовавших сальбутамол для облегчения симптомов в течение дня и ночи.
   Кроме того, регистрировались количество обострений и мнения пациентов о порошковом ингаляторе с формотеролом на одну дозу препарата (предпочтения и простота применения). Средством доставки формотерола был аэролайзер, порошковый ингалятор на одну дозу препарата (12 мкг). К преимуществам аэролайзера можно отнести высокую точность дозирования, защиту лекарственной субстанции от влажности и визуальное подтверждение доставки препарата, а к недостаткам – необходимость заправки перед каждой ингаляцией.
   На всем протяжении исследования регистрировали частоту нежелательных явлений (НЯ).
   Пациенты, переведенные с сальметерола на формотерол, отметили значимый прирост средней вечерней ПСВ до приема препарата по сравнению с теми, кто продолжал получать сальметерол (p<0,001). Подобным же образом, пациенты, переведенные с терапии только сальбутамолом по потребности на формотерол плюс сальбутамол по потребности, отмечали значимый прирост вечерней ПСВ до приема препарата по сравнению с продолжавшими получать только сальбутамол (p<0,001).
   Результаты оценки вторичных показателей эффективности подтвердили эффективность формотерола по всем исследуемым параметрам (утренняя ПСВ до приема препаратов, оценки как дневных, так и ночных симптомов астмы в баллах, процент дней и ночей, свободных от симптомов астмы, использование препаратов для облегчения симптомов). Что касается предпочтений пациентов, то значительный процент получавших терапию формотеролом отдали предпочтение именно этому препарату, оценили порошковый ингалятор на одну дозу препарата как простой или очень простой в применении, и сочли полезным свойственное этому ингалятору визуальное подтверждение доставки дозы. Переносимость всех видов терапии была хорошей, значимых различий между группами по частоте НЯ не было.
   Безусловно, полный контроль над заболеванием – трудная, но выполнимая задача, для
решения которой необходимо выбирать наиболее эффективные схемы лечения, а также установление партнерских взаимоотношений между врачом и пациентом. Если оптимального контроля БА достичь не удается, то врач должен подумать об увеличении доз или смене препаратов базисной терапии. Однако более сложно добиться хороших результатов у пациентов с тяжелой формой астмы, так как в этом случае пациенты получают высокие дозы лекарственных препаратов и имеют выраженные симптомы заболевания. Качество жизни этих пациентов, безусловно, снижено не только в связи с самим заболеванием, но и из-за страха перед высокими дозами ИГКС и их возможными побочными эффектами. Одно из исследований, подтверждающих возможность лечения БА более низкими дозами ИГКС в сочетании с ДДБА, проведено C.Mitchell и соавт. В ходе двойного слепого рандомизированного многоцентрового исследования в параллельных группах сравнивали эффект добавления формотерола к существующей терапии средними и высокими дозами ИГКС или удвоения доз ИГКС у пациентов с субоптимально контролируемой астмой.
   После вводного периода 203 пациента со среднетяжелой и тяжелой формой БА и сохраняющимися симптомами, несмотря на терапию беклометазоном по 500 мкг 2 раза в день, были рандомизированы для получения в течение 12 нед 12 мкг
формотерола в дополнение к беклометазону 500 мкг 2 раза в день либо беклометазона 1000 мкг 2 раза в день и плацебо. Первичным показателем эффективности была средняя утренняя ПСВ до приема препарата за последние 7 дней периода лечения. Это исследование интересно еще и тем, что наряду с параметрами эффективности оценивали показатели безопасности посредством мониторирования соотношения кортизол/креатинин в моче. Добавление 12 мкг формотерола 2 раза в день у пациентов с БА при низком контроле заболевания на фоне терапии беклометазоном 500 мкг 2 раза в день было более эффективно, чем удвоение дозы ИГКС, и приводило к меньшему подавлению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
   Из всего сказанного следует, что на сегодняшний день мы располагаем достаточным количеством качественных и эффективных препаратов, а также имеем возможность осуществлять необходимый контроль над симптомами БА с помощью динамического наблюдения за пациентом, используя пикфлоуметрию. Появление новых разработок и схем лечения позволяет пациентам с БА вести нормальный образ жизни, учиться, работать, иметь семью, детей. Если контроля над заболеванием достичь не удается, то врач вместе с пациентом должен найти решение этой проблемы, используя все доступные средства.

Литература
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Под редакцией академика РАМН А.Г. Чучалина М.: Атмосфера. 2002; c. 1–160.
2. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит. Под редакцией академика РАМН А.Г. Чучалина М.: Атмосфера, 2002.
3. Anderson GR. Formoterol: Pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of a highly potent and selective beta 2-adrenoceptor agonist bron-chodilator. Life Sci 1993; 52: 2145–60.
4. Barnes PJ. Scientific r
ationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19: 182–91.
5. Bateman ED, Bousquet J, Braunstein GL. Is overall asthma control being achieved? A hypothesis-generating study. Eur Respir J 2001; 17: 589–95.
6. Brambilla C, Le Gros V, Bourdeix I. Formoterol 12 microg BID administered via single-dose dry powder inhaler in adults with asthma suboptimally controlled with salmeterol or on-demand salbutamol: a multicenter, randomized, open-label, parallel-group study. Clinical Therapeutics 2003; 25 (7): 2022–36.
7. Gibson PG, Coughlan J, Wilson AJ et al. Self-management education and regular practitioner review for adults with asthma (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 4. Oxford: The Cochrane Library 2003.
8. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing ICS. Lancet 1994; 344: 219–24.
9. Haughney J, Barnes G, Partridge M. Living and breathing – a national survey of patients' views of asthma and its treatment. Thorax 2001; 56 (Suppl. III): S51.
10. Kottakis J, Wood R, Le Gros V, Della Cioppa G. Clinical efficacy with formoterol in the absence of a response to salmeterol: A review. Int J Clin Pract 2001; 55: 476–9.
11. Mitchell C, Jenkins C, Scicchitano R et al. Formoterol (Foradil) and medium-high doses of inhaled corticosteroids are more effective than high doses of corticosteroids in moderate-to-severe asthma. Pulm Pharmacol Ther 2003; 16 (5): 299–306.
12. Molimard M, Bourcereau J, Le Gros V et al. Comparison between formoterol 12 microg b.i.d. and on-demand salbutamol in moderate persistent asthma. Respir Med 2001; 95: 64–70.
13. Palmqvist M, Ibsen T, Mellen A, L_tvall J. Comparison of the relative efficacy of formoterol and salmeterol in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 244–9.
14. Pauwels PA, Lofdahl C-G, Postma DS et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1405–11.
15. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights in Europe (AIRE) study. Eur Respir J 2000; 16: 802–7.
16. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1481–8.



В начало
/media/consilium/04_05c/18.shtml :: Sunday, 25-Jul-2004 20:06:19 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster