Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 06/N 5/2004 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Антибактериальная терапия обострений хронического бронхита: почему необходима микробная эрадикация?


Л.И.Дворецкий, Н.В.Дубровская

ММА им. И.М.Сеченова

   Показания к антибактериальной терапии (АТ), рациональная тактика лечения, оценка ее эффективности у больных с обострением хронического бронхита (ХБ) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) продолжают оставаться важной клинической проблемой. Это обусловлено различными причинами обострения заболевания, трудностями верификации его инфекционного характера, неоднозначной трактовкой этиологического значения выявляемых микроорганизмов.   

Является ли инфекция причиной обострений ХБ/ХОБЛ?
   
Наличие микроорганизмов в мокроте больных ХБ/ХОБЛ долгое время давало повод для дискуссии о том, является этот феномен результатом колонизации или инфекционного воспаления [3]. Выявление патогенных микроорганизмов в значительном количестве в бронхиальном секрете у больных стабильным ХБ/ХОБЛ позволяло усомниться в этиологической роли этих микроорганизмов в развитии обострения заболевания. Однако еще в конце 80-х годов прошлого столетия были проведены два исследования, результаты которых оставляли все меньше сомнений относительно роли выявленных микроорганизмов у больных с обострением ХБ/ХОБЛ. В этих исследованиях использовалась бронхоскопия с защищенной биопсией, позволяющая получить неконтаминированные образцы респираторных слизистых. В одном из исследований [4] среди 18 больных ХОБЛ в стабильном состоянии у 33% в анализируемых образцах обнаружено значительное
количество микроорганизмов (>103 КОЕ/мл). В другом исследовании [5] наблюдали 54 больных с тяжелым обострением ХОБЛ, требовавших госпитализации в отделение интенсивной терапии. Микроорганизмы в таком же количестве (>103 КОЕ/мл) выявлены у 44% пациентов. Спектр выявленных микроорганизмов был приблизительно одинаковым в обеих группах больных и включал H. influenzae или другие виды Haemophilus, S. pneumoniae, M. catarrhalis, S. aureus, реже – различные виды Enterobacteriaceae, P. aeruginosa. Важным представлялось высокое содержание микроорганизмов (>105 КОЕ/мл) у 24% в группе больных с тяжелым обострением заболевания, которое не выявлено ни у одного из больных в стабильном состоянии ХОБЛ. В более позднем исследовании с использованием защищенной биопсии [6] у больных с обострением ХОБЛ микроорганизмы в количестве более 103 КОЕ/мл были обнаружены в 2 раза чаще, а в количестве более 104 КОЕ/мл – в 4 раза чаще по сравнению с контрольной группой, что подтверждает роль инфекции у больных с обострением ХОБЛ.
   Таким образом, полученные данные позволили говорить о значении количества микроорганизмов, т.е. степени бактериальной нагрузки в частоте и тяжести клинически манифестированных обострений ХБ/ХОБЛ.
   Эта позиция определила направление дальнейших исследований и терапевтическую тактику у больных с обострением ХБ/ХОБЛ.
   Подтверждением роли инфекции при обострении ХБ/ХОБЛ может быть внутриклеточное выявление в бронхиальных биоптатах
H. influenzae у 87% больных с обострением заболевания, в то время как при ремиссии данный микроорганизм обнаруживается внутриклеточно у 33%, а у здоровых лиц вообще отсутствует [7]. В то же время при использовании традиционных микробиологических методов H. influenzae выявлена в нижних отделах респираторного тракта только у 7% больных с обострением заболевания.
   В одном из последних исследований [8] у больных ХОБЛ в стабильном состоянии положительная культура (любые микроорганизмы в любом участке материала) обнаружены у 49,2%, в то время как потенциально патогенные микроорганизмы (ППМ) – у 29,8%. При обострении заболевания процент выявляемости составлял 66,3 и 54,7% соответственно. ППМ в количестве более 10
4 КОЕ/мл выявлены при ремиссии и обострении в 11 и 25,6%, обычные патогены – в 29,8 и 45,4%, а грамотрицательные микроорганизмы – в 4,4 и 15,1% соответственно. Риск появления ППМ при наступлении обострения по сравнению со стабильным состоянием составлял 2,01%, а бактериальная нагрузка – 2,76%. Характер микрофлоры значительно не отличался, за исключением преобладания P. аeruginosa при обострении.
   Среди так называемых неизвестных причин обострений могут иметь значение курение, в том числе пассивное, экзогенные факторы (низкая температура, воздействие поллютантов). Среди 1016 больных ХБ/ХОБЛ инфекция в качестве причины обострения верифицирована у 51% больных, сердечная недостаточность – у 26%, а в 30% причину обострений установить не удалось [1]. Нельзя исключить, что многие случаи обострений неизвестной этиологии также обусловлены вирусной или другой инфекцией, в частности
Chlamydia pneumoniae [2]. Верификация вирусной и хламидийной этиологии обострений ХБ/ХОБЛ в широкой клинической практике лимитирована техническими и методическими возможностями, поэтому их роль может только предполагаться с той или иной степенью вероятности. Подобная ситуация, по-видимому, встречается при пневмониях с неидентифицированным возбудителем.
   В то же время инфекционная природа заболевания не вызывает сомнений.   

Клиническая диагностика инфекционной природы ХБ/ХОБЛ
   
Клиническим маркером выраженного воспаления нижнего респираторного тракта с наличием большого количества микроорганизмов является выделение гнойной мокроты. С позиций клинициста наличие зеленоватой (гнойной) мокроты у больных ХОБЛ в противоположность светлой (слизистой) мокроте считается одним из
надежных и самых простых признаков инфекционного воспаления, которое и является показанием к назначению антибактериального препарата (АП). В связи с этим целесообразно выделять два типа обострений ХБ/ХОБЛ с различной вероятностью инфекции (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая, биохимическая и бактериологическая характеристика обострения ХОБЛ [14]

Основные признаки обострений ХОБЛ

Гнойное обострение (вероятно, бактериальное)

Слизистое обострение(вероятно, небактериальное)

ОФВ1%

55,9±22

66,8±23

Цвет мокроты

Желто-зеленый, зеленый

Светлый

Наличие микроорганизмов в мокроте, %

90

33

КОЕ/мл >107 бактерий в мокроте, %

83

17

Воспалительные маркеры в мокроте

 

Миелопероксидаза

++

+

Лейкотриен В4

++

+

Интерлейкин-8

++

+

НЭ

+++

 

Купирование обострений без антибиотиков

Не доказано

Возможно

Примечание. ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду.

Таблица 2. Факторы, влияющие на порог появления симптомов обострения при ХОБЛ [14]

Эндогенные факторы

Экзогенные факторы

Нарушение легочной функции

Тип микроорганизмов

Активное курение

Низкая температура окружающей среды

Бронхиальная гиперреактивность

Воздействие поллютантов

Гиперсекреция слизи

Лечение больных в фазе ремиссии и обострения

Нарушения в системе местной защиты

 

Неспецифические факторы (пожилой возраст, сопутствующая патология)

 

Рисунок. Количественная гипотеза “падения и подъема” обострений хронического бронхита.
Обозначения:
ОХБ- обострение хронического бронхита
АТ- антибактериальная терапия
Р – ремиссия на фоне антибактериальной терапии
Горизонтальные стрелки – время наступления обострения в зависимости от степени эрадикации микроорганизмов на фоне АТ
Вертикальная (двунаправленная) стрелка – порог клинической манифестации обострений хронического бронхита , меняющийся под влиянием различных факторов

Влияние характера инфекции на тяжесть и прогноз ХБ/ХОБЛ
   
Учитывая значение бактериальной нагрузки в развитии обострения, представлялось важным исследовать связь между количеством микроорганизмов и выраженностью воспаления респираторного тракта.
   У больных ХБ/ХОБЛ была выявлена положительная корреляция между выраженностью бактериальной нагрузки и активностью воспалительных изменений респираторных слизистых, определяемой на основании повышенного содержания различных воспалительных цитокинов в мокроте [9–11]. После антибактериальной терапии (АТ) у больных с обострением ХБ/ХОБЛ нормализуется количество микроорганизмов в бронхиальном секрете и повышенное содержание маркеров воспаления (миелопероксидаза, ИЛ-8, фактор некроза опухоли (ФНО)-a, ИЛ-6, лейкотриен В4) [12].
   Оказалось, что различные виды микроорганизмов вызывают разную степень воспалительной реакции. Об этом свидетельствуют данные о выраженности воспалительной реакции респираторного тракта в зависимости от характера флоры в мокроте [13]. Наряду с микробиологическим исследованием мокроты в различные интервалы наблюдения и период обострения ХБ исследовали воспалительные маркеры в мокроте, в частности ИЛ-8, ФНО и нейтрофильную эластазу (НЭ). При выявлении в мокроте
H. influenzae наблюдали повышение в ней ИЛ-8,ФНО и НЭ, а наличие M. cattharalis сопровождалось столь же выраженным повышением содержания ФНО и НЭ. В то же время у больных с "нормальной" ротоглоточной флорой концентрация воспалительных маркеров в мокроте была значительно ниже. Между тем, в некоторых исследованиях [9] отмечено развитие более выраженного воспалительного процесса при выделении у больных ХБ/ХОБЛ P. aeruginosa и H. influenzae, в то время как H. parainfluenzae и M. catarrhalis вызывали менее выраженное воспаление
   Связь выраженности воспаления с характером микробной флоры является дополнительным аргументом о важной роли инфекции при обострениях и дает основание делать акцент не на этиологическом, а на клиническом (тяжесть обострения, ответ на терапию и др.) значении участия микроорганизмов в развитии обострения ХБ/ХОБЛ.
   Интересные данные, позволяющие по новому взглянуть на проблему "инфекция и обострения ХБ", были получены при динамическом микробиологическом исследовании образцов мокроты и фенотипировании выделенных штаммов у больных ХБ/ХОБЛ в различные фазы заболевания [15]. Авторы наблюдали 81 больного ХОБЛ на протяжение 56 мес. В среднем больные имели 2,1 обострения в год. При выявлении новых штаммов (по данным молекулярного типирования выделенных микроорганизмов) обострения были зарегистрированы в 33% визитов, в то время как при отсутствии новых штаммов обострения отмечены почти в 2 раза реже (15,4%). Неожиданным оказался тот факт, что риск развития обострения не был связан с наличием или отсутствием в мокроте наиболее
частого микробного патогена респираторного тракта H. influenzae, а зависел от появления нового штамма данного микроорганизма. Авторы полагают, что новые штаммы способны преодолевать местные защитные механизмы, колонизировать респираторные слизистые оболочки и вызывать инфекционное воспаление. Полученные данные позволяют по новому подойти к факту наличия одних и тех же микроорганизмов в мокроте больных ХБ/ХОБЛ как при обострении, так и при наступлении ремиссии.
   В случаях проведения обычного микробиологического исследования, не позволяющего дифференцировать различные штаммы, выявляемые микроорганизмы одного и того же вида расцениваются как идентичные. Между тем, микробная популяция при ХБ/ХОБЛ является генетически гетерогенной, что косвенно подтверждается специфичностью иммунного ответа на один и тот же бактериальный патоген при обострении ХБ/ХОБЛ. Появление нового штамма, к которому еще не выработан иммунитет, приводит к обострению заболевания. В то же время эти данные позволяют объяснить возможные причины
неэффективности АТ у ряда больных с обострением ХБ/ХОБЛ и решать клиническую проблему не столько в обосновании АТ, сколько в выборе оптимального АП у данной категории пациентов [16].
   Вероятнее всего, новые обострения ХБ/ХОБЛ вызываются как уже персистирующими, так и новыми штаммами микроорганизмов, от патогенных свойств которых зависит тяжесть течения и прогноз.   

Количественная гипотеза "падения и подъема" обострения ХОБЛ
   
В попытках объяснить связь обострений ХБ/ХОБЛ с инфекцией, различную выраженность и тяжесть обострений, причины и сроки развития рецидивов была предложена гипотеза "падения и подъема", основанная на количественной роли микроорганизмов в мокроте или бронхиальном содержимом больных ХБ/ХОБЛ [14].
   С учетом имеющихся данных о положительной корреляции между величиной бактериальной нагрузки и интенсивностью воспаления правомочно предположить, что у больных ХБ/ХОБЛ существует порог микробной нагрузки, при превышении которого развивается воспалительная реакция, достигающая определенной выраженности и клинически манифестирующаяся симптомами обострения. Этот порог не является некой константой, и индивидуален у каждого конкретного больного (табл. 2).
   Снижение показателей ОФВ
1 коррелирует с признаками воспаления, по данным исследования бронхо-альвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) [11], что находит свое отражение в частоте обострений заболевания у больных с более выраженной бронхиальной обструкцией. Чем выраженнее воспаление и меньшей функциональный резерв легких, тем раньше появляются симптомы обострения, особенно одышки.
   Курение, как известно, ассоциируется с повышенной микробной колонизацией, особенно
H. influenzae. Интенсивность курения положительно коррелирует с содержанием нейтрофилов в БАЛЖ и степенью воспалительных изменений в бронхиальных слизистых, а курящие чаще страдают обострениями. При воздействии табачного дыма развивается воспалительная реакция с дозозависимым высвобождением различных цитокинов, среди которых основная роль принадлежит ИЛ-8. Последний является специфическим воспалительным медиатором при ХБ/ХОБЛ и не обнаруживается в высоких концентрациях при других заболеваниях легких, в частности у больных бронхиальной астмой или у курящих лиц без легочной патологии [17]. Данный цитокин обладает мощным хемотактическим эффектом на нейтрофилы, и, следовательно, выявляется прямая корреляция между концентрацией ИЛ-8 в бронхах и альвеолах, с одной стороны, и количеством нейтрофилов – с другой. Воспалительная бронхиальная реакция является неспецифичной в ответ на воздействие табачного дыма. Показано, что при экспозиции эпителиальных клеток H. influenzae также развивается воспалительная реакция с высвобождением ИЛ-8. Одним из главных свойств ИЛ-8 является хемоатракция нейтрофилов, которые таким образом накапливаются в респираторных слизистых при воздействии табачного дыма и инфекции. Это подтверждается тем, что бактериальная колонизация нижних дыхательных путей ассоциируется с повышением количества нейтрофилов и увеличением концентрации миелопероксидазы наряду с более выраженной бронхиальной обструкцией.
   Бронхиальная гиперреактивность может оказывать дополнительный к бактериальной колонизации эффект, и клиническая симптоматика обострения у этих больных может возникать при менее интенсивном воспалении. Существуют сложные взаимоотношения между курением, микроорганизмами, бронхиальной гиперреактивностью и эозинофилией в мокроте. Так, например, колонизация патогенными микроорганизмами сопровождается повышением концентрации ФНО в мокроте [13], что вызывает гиперреактивность гладкой мускулатуры бронхов. Воздействие табачного дыма вызывает эозинофильную воспалительную реакцию дыхательных путей, которая у больных ХБ/ХОБЛ может наблюдаться не только при обострении, но и в стабильную фазу при прямой корреляции с количеством нейтрофилов и обратной с показателями ОФВ
1 [18].
   Гиперсекреция слизи благоприятствует колонизации бактерий, облегчает их рост и достижение концентрации, превышающей порог. Нарушения в системе местной защиты могут также облегчать бактериальную адгезию и ускорять рост микроорганизмов. У пожилых больных, имеющих сопутствующую патологию (сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, иммунодефицитные состояния), симптомы обострения ХБ/ХОБЛ могут появляться при менее интенсивном бронхиальном воспалении и более низком пороге микробной нагрузки.
   К экзогенным факторам, снижающим порог микробной нагрузки, относятся характер микробной флоры, низкая температура окружающей среды (частые зимние обострения), терапевтические воздействия (ингаляционные и системные глюкокортикоиды, контроль бронхиальной обструкции и др.).
   Согласно концепции "падения и подъема" инфекционное обострение ХБ/ХОБЛ представляет собой воспалительный процесс дыхательных путей, вызываемый микроорганизмами, концентрация которых превышает определенный количественный порог.
   При достижении порогового количества микроорганизмов происходит клиническая манифестация обострения. У больных с наличием многих модифицирующих факторов количество бактерий, вызывающих обострение, может быть невелико и не достигает критического порога (низкая бактериальная нагрузка). Такие обострения с невысокой бактериальной нагрузкой обозначаются как слизистые с низкой вероятностью инфекционной природы. С другой стороны, при отсутствии модифицирующих
факторов для появления клинических симптомов обострения требуется значительно большее количество микроорганизмов (высокая бактериальная нагрузка). В этих ситуациях обычно наблюдаются очевидные клинические и лабораторные признаки бактериальной инфекции (гнойная мокрота, большое число микроорганизмов в мокроте, высокая концентрация маркеров воспаления), что позволяет обозначать их как гнойные или инфекционные обострения. С позиций практикующего врача разграничение этих двух типов обострения представляется важным, поскольку позволяет обосновать терапевтическую тактику. При наличии многих модифицирующих факторов и низкой микробной нагрузке АП могут зачастую оказываться неэффективными, но имеют преимущества у больных с отсутствием модифицирующих факторов и высокой бактериальной нагрузкой.
   Количественная гипотеза позволяет объяснить клиническое значение бактериальной инфекции в возникновении частоты и характера обострений, различном ответе на АТ у больных, качество наступившей ремиссии и степень риска рецидивов
.
   Наиболее выраженное снижение уровня микробной нагрузки происходит при эрадикации возбудителя с поверхности слизистой бронхиального дерева.
   Важным аргументом, поддерживающим гипотезу, является более продолжительные ремиссии среди больных ХБ/ХОБЛ, у которых во время лечения обострения удалось добиться эрадикации этиологически значимого микроорганизма [19]. Согласно обсуждаемой гипотезе в случаях полной эрадикации возбудителя требуется больше времени для достижения пороговой микробной нагрузки и порога
клинической манифестации по сравнению с теми ситуациями, при которых отмечается клиническое улучшение наряду с персистенцией микроорганизмов после АТ. В случаях неполной эрадикации микроорганизмов назначение АП лишь уменьшает микробную нагрузку ниже порога клинической манифестации, однако ремиссии в этих случаях нестойкие и непродолжительные. Если же удается достигнуть полной эрадикации, время, требующееся для достижения в последующем количества микроорганизмов выше порога клинической манифестации (ПКМ), оказывается более длительным, что обеспечивает стойкость ремиссии и продолжительность безрецидивного периода (см. рисунок). На фоне адекватной АТ наряду с уменьшением микробной нагрузки или эрадикацией отмечается снижение интенсивности воспаления, по данным динамики различных воспалительных цитокинов в мокроте или БАЛЖ [12]. Однако в некоторых случаях воспаление может персистировать даже спустя месяц после лечения, о чем свидетельствует повышенная концентрация цитокинов в мокроте, а также сохраняющиеся нарушения бронхиальной проходимости, не достигающие величин до обострения [20]. В подобных ситуациях, наиболее вероятно, не происходит полной эрадикации этиологически значимых патогенов.
   С учетом сказанного, назначение адекватного антибиотика следует расценивать не только как способ купирования текущего, но и профилактики последующих обострений ХБ/ХОБЛ посредством эрадикации возбудителя.   

Обострения, ремиссии и рецидивы
   
Поскольку рецидивы после лечения обострения могут приводить к длительной утрате трудоспособности, назначению повторных курсов АТ, обращению к врачу или даже госпитализации больных, представлялось важным определить больных из группы риска рецидивов обострений ХБ/ХОБЛ. Идентификация факторов риска плохого ответа на АТ позволяет строить соответствующую программу АТ с использованием современных АП и включать факторы риска рецидивов в рекомендации для врачей общей практики по ведению данной категории пациентов.
   Основными факторами риска рецидивов следует считать следующие:

    Результаты динамического наблюдения показывают, что у больных с частыми обострениями на протяжении заболевания отмечаются более частые рецидивы в последующем. Следовательно, частота обострения в прошлом является одним из прогностических факторов и предиктором риска рецидивов [21].
   Частота обострения ХБ/ХОБЛ зависит от степени тяжести заболевания. Так, при ОФВ
1 50–55% от должного средняя частота обострений составляет 1,9–2,1 обострения-год-1, а у больных с ОФВ1 менее 40% – 2–3 обострений-год-1 [21]. При ретроспективном анализе 1001 больного ХОБЛ в поликлинической практике показано, что более выраженные нарушения бронхиальной проходимости, по данным ОФВ1, были независимым фактором риска развития более 2 обострений в год, а также более частых госпитализаций по поводу обострений [21]. Это может быть обусловлено преобладанием у больных ХБ/ХОБЛ с более выраженными обструктивными нарушениями грамотрицательной флоры [22], вызывающей более интенсивное воспаление.
   Связь между выраженностью бронхиальной обструкции и микробной колонизацией респираторных слизистых можно считать твердо установленной. У 40% больных ХОБЛ в стабильном состоянии со средними показателями ОФВ
1 55% от должных величин выявлена колонизация главным образом H. influenzae [10], причем риск колонизации при выраженных нарушениях бронхиальной проходимости был в 5,1 раз выше, чем у больных с умеренной обструкцией. Меньшая частота колонизации (22%), отмеченная в другом исследовании [11], возможно, обусловлена менее выраженной бронхиальной обструкцией в исследованной группе больных, составлявшей в среднем 74% от должных величин. Ценность полученных результатов заключается еще и в том, что в проведенных исследованиях использовалась методика защищенной биопсии, исключающей попадание выявленных микроорганизмов из верхних дыхательных путей.
   В клинических условиях довольно трудно продемонстрировать влияние респираторной инфекции на темпы снижения показателей ОФВ
1, поскольку необходим длительный дорогостоящий мониторинг большой популяции пациентов, у которых среднее число обострений невысоко и симптоматика, как правило, непродолжительна. Кроме того, многие обострения по разным причинам не регистрируются врачами, что затрудняет оценку влияния эпизодов обострений на прогрессирование дыхательной недостаточности.
   Тяжесть заболевания является одним из важных факторов рецидива. Известно, что больные с более выраженной исходной одышкой чаще обращаются к врачам общей практики в связи с сохранением или усилением симптомов [23].
   Задачей терапии больного с ХОБЛ является не только избавление от имеющихся симптомов, но и предупреждение будущих обострений. Эта задача решается в том числе путем адекватной АТ, где основным фактором выбора антибиотика становится способность вызывать эрадикацию возбудителей.   

Принятие решения о назначении антибиотика
   
Практический врач должен уметь определить показания к назначению АП больному с обострением ХБ/ХОБЛ.
   Наличие у больного гнойной мокроты (появление или усиление "гнойности") наряду с увеличением ее количества, а также признаками дыхательной недостаточности свидетельствует о высокой бактериальной нагрузке, превышающей порог клинической манифестации обострения и позволяет расценивать данную ситуацию как инфекционное обострение ХБ/ХОБЛ.
   Диагностика инфекционного характера обострения, отвечающего критериям N.Anthoniesen [24], является основанием для назначения АТ с учетом данных автора о пользе АП у больных при наличии трех основных признаков: увеличение количества мокроты, увеличение ее "гнойности" и усиление одышки (1-й тип обострения). Показанием для назначения АП может быть также наличие двух из вышеприведенных признаков (2-й тип обострения), но обязательным признаком при этом должна быть гнойная мокрота, количество микроорганизмов в которой согласно гипотезе "падения и подъема" превышает ПКМ. Действительно, у амбулаторных больных ХОБЛ имеется тесная корреляция между гнойностью мокроты и наличием в ней микроорганизмов [25].
   Уместно привести результаты двух исследований, дающих ответ на
вопрос, кому из больных ХБ/ХОБЛ целесообразно назначать АП. Так, у амбулаторных больных с умеренно выраженными симптомами обострения рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование не выявило преимуществ азитромицина в сравнении с плацебо [26]. В другом исследовании у больных с тяжелым обострением ХОБЛ, требующем неинвазивной вентиляции, не получавших АП, возникали чаще осложнения и вторичная внутрибольничная инфекция.
   При принятии решения о назначении АП больным с обострением ХБ/ХОБЛ принципиально важным следует считать цель АТ, которая должна заключаться в эрадикации возбудителя [27]. Такой подход отвечает количественной концепции "падения и подъема", согласно которой степень эрадикации этиологически значимых микроорганизмов определяет продолжительность ремиссии и сроки наступления последующего рецидива.
   В ряде исследований показана четкая зависимость между степенью эрадикации и клинической эффективностью АП у больных ХБ/ХОБЛ. В открытом рандомизированном исследовании оценивали
сравнительную клиническую и бактериологическую эффективность азитромицина и амоксициллин/клавуланата у 142 больных ХБ. Бактериологическая эффективность азитромицина составляла 67%, а клиническое излечение или улучшение наблюдали также у 67% больных. В то же время при лечении амоксициллин/клавуланатом эрадикация достигалась у 99% больных, что сопровождалось значительно более выраженным клиническим эффектом у 97% пациентов [28]. Результаты данного исследования не только подтверждают зависимость между бактериологическим и клиническим эффектом АП, но свидетельствуют также о большей эффективности амоксициллин/клавуланата у больных ХБ/ХОБЛ. В проведенном позже ретроспективном анализе 12 исследований с использованием 16 антибиотиков, применяемых в 26 различных режимах, показана тесная корреляция между частотой отсутствия микробной эрадикации и клинической неэффективностью АТ [29].
   Таким образом, бактериальная эрадикация является основной целью АТ у больных ХБ/ХОБЛ. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эрадикация значительно повышает клиническую эффективность АТ, снижает стоимость лечения больных, а также уменьшает риск развития антибиотикорезистентности.   

Выбор оптимального антибактериального препарата при ХБ/ХОБЛ
   
Важным шагом в ведении больных ХБ/ХОБЛ является выбор оптимального для данного больного АП. При этом следует ориентироваться на спектр основных возбудителей, тяжесть обострения, вероятность региональной резистентности, безопасность АП, удобство его применения, стоимостные показатели.
   Одним из основных критериев выбора первоначального АП является знание спектра основных микроорганизмов в развитии обострений и вероятность этиологической роли того или иного микробного патогена в конкретной клинической ситуации. АТ обострений ХБ/ХОБЛ носит эмпирический характер с учетом ориентировочной этиологической диагностики, основанной на клинической ситуации (тяжесть обострения, фоновая патология и др.).
   С целью выбора оптимального АП целесообразна стратификация пациентов в зависимости от тяжести обострения. При легком обострении наиболее частыми клинически значимыми микроорганизмами являются
H. influenzae (нетипируемые и некапсулированные формы), S. pneumoniae, M. catarrhalis. При более тяжелых обострениях (выраженная дыхательная недостаточность, декомпенсация сопутствующей патологии и др.), требующих нередко госпитализации в отделения интенсивной терапии, удельный вес названных микроорганизмов снижается и увеличивается доля грамотрицательных бактерий, в частности различных видов Enterobacteriacae, P. aeruginosa. Факторы риска колонизации P. aeruginosa при обострении ХБ/ХОБЛ включают частые назначения АП (не менее 4 раз за последний год), тяжесть обострений (ОФВ1 ниже 30% от должного), выделение данного микроорганизма при предыдущих обострениях или колонизация в стабильном периоде заболевания..   
   Препаратами первого ряда у больных с нетяжелыми обострениями ХБ/ХОБЛ являются:

  При тяжелых обострениях предпочтительнее:

   При факторах риска инфекции, вызванной P. aeruginosa, обосновано назначение:

   Примечание: во всех современных рекомендациях по ХОБЛ амоксициллин/клавуланат входит в препараты первой линии для терапии ХОБЛ осложненного течения (Чучалин, Синопальников, Страчунский, Яковлев и др.).   
   Препараты, содержащие амоксициллин, активный против основных возбудителей у данной категории пациентов, остаются препаратами выбора при обострениях ХБ/ХОБЛ. Проблема назначения амоксициллина может возникать в регионах с высоким уровнем пенициллинорезистентности
S. pneumoniae, с чем, вероятно, связано отсутствие или недостаточная эффективность данного препарата в ряде случаев ХБ/ХОБЛ [31].
   Амоксициллин/клавулановая кислота у больных с обострением ХБ имеет ряд преимуществ. Это касается прежде всего случаев наличия
H. influenzae, продуцирующих b-лактамазу. Частота этих штаммов H. influenzae колеблется в широком диапазоне и в некоторых регионах достигает 30%. С учетом того, что H. influenzae является основным возбудителем при обострениях ХБ/ХОБЛ, назначение защищенных пенициллинов считается достаточно обоснованным и целесообразным.
   Наряду с активностью против устойчивых штаммов
H. influenzae амоксициллин/клавуланат оказывается эффективен в отношении S. pneumoniae с низкой чувствительностью к пенициллину. Такая активность обусловлена оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами препарата, позволяющими создавать высокую минимальную подавляющую концентрацию для резистентного S. pneumoniae. Особенно данный эффект выражен при использовании амоксициллин/клавуланата в дозе 875/125 мг, применяемой двукратно.
   В одном из исследований [32] была продемонстрирована большая эффективность высоких доз амоксицилин/клавуланата у детей (90 мг/кг 2 раза в сутки в течение 10 дней) по сравнению с азитромицином (5 мг/кг в сутки в течение 4 дней) на носительство в носоглотке пенициллинорезистентного
S. pneumoniae и H. influenzae, продуцирующей b-лактамазу. При применении амоксициллин/клавуланата достигнута эрадикация всех штаммов S. pneumoniae (c высокой и промежуточной чувствительностью) и 73% пенициллинорезистентных штаммов. Азитромицин вызывал эрадикацию только 69% чувствительных и 29% резистетных штаммов. Более выраженная эрадикационная способность амоксициллин/клавуланата по сравнению с азитромицином отмечена также в отношении H. influenzae, как продуцирующей, так и не продуцирующей b-лактамазу. Активность амоксициллин/клавуланата по отношению к устойчивым штаммам S. pneumoniae дает основание к назначению препарата у больных ХБ/ХОБЛ с высоким риском пенициллинорезистентности S. pneumoniae.
   По данным рандомизированного сравнительного исследования эффективности кларитромицина и амоксициллин/клавуланата при лечении обострения ХБ, клиническое излечение у больных, леченных кларитромицином и амоксициллином/клавуланатом, отмечено у 85 и 87% соответственно, а бактериологическая эффективность зарегистрирована среди 92 и 89% больных соответственно, из числа имевших клиническое улучшение. Дозы кларитромицина (таблетки с медленным высвобождением препарата) и амоксициллина/клавуланата составляли 500 мг однократно в сутки в течение 7 дней и 875 мг дважды в сутки в течение 10 дней соответственно. Желудочно-кишечные симптомы возникали реже у больных, получавших 7-дневный курс кларитромицина, но в этой группе чаще отмечены нарушения вкуса [33].
   У большинства больных ХБ/ХОБЛ эффективны макролиды, несмотря на регистрируемую к ним резистентность
S. pneumoniae и низкую природную чувствительность H. influenzae. Высказывается предположение, что данный эффект может быть частично обусловлен противовоспалительной активностью макролидов. Среди макролидов используются главным образом азитромицин и кларитромицин, с которыми сравниваются новые АП других классов [33, 35].
   В то же время способность макролидов к эрадикации основных возбудителей значительно уступает защищенным пенициллинам и фторхинолонам. Так, в рандомизированных клинических исследованиях ХБ при применении амоксициллина/клавуланата эрадикация была достигнута в 99% и в 67% – при применении азитромицина [40], в другом исследовании при применении ципрофлоксацина эрадикация была достигнута в 92% случаев, и в 77% – при применении кларитромицина [41].
   Специальная группа экспертов ВОЗ, специализирующихся по выработке рекомендаций для применения
АП, рекомендует амоксициллин/клавулановую кислоту в качестве препарата выбора при лечении больных ХБ [34].
   Альтернативой защищенным пенициллинам могут быть новые (респираторные) фторхинолоны (спарфлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин), обладающие широким спектром антимикробной активности против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, пенициллинорезистентных штаммов
S. pneumoniae и H. influenzae. Респираторные фторхинолоны способны создавать высокую концентрацию в бронхиальном содержимом, имеют почти полную биодоступность при приеме внутрь.
   С позиции значения микробной эрадикации при АТ оценка эффективности назначенного АП должна основываться не столько на купировании клинических симптомов обострения, сколько на обеспечении длительного безрецидивного периода и качества достигнутой ремиссии. Такой подход представляется важным для клинициста, поскольку оценка эффективности назначенного АП, а, следовательно, и рекомендации относительно дальнейшего его применения в соответствующих ситуациях определяются главным образом отдаленными результатами.
   Недавно проведенное исследование сравнительной эффективности моксифлоксацина и стандартных АП (амоксициллин, цефуроксим аксетил) при обострении ХБ (MOSAIC-исследование) максимально соответствовало
современным требованиям оценки эффективности АП [36]. В исследовании MOSAIC показано, что 5-дневный курс лечения моксифлоксацином способствовал более быстрому наступлению ремиссии и более эффективной эрадикации по сравнению с 7-дневным курсом стандартной терапии. Преимущества моксифлоксацина были выявлены у больных с различными неблагоприятными прогностическими факторами (число предшествовавших обострений в предыдущий год, возраст больных, наличие и выраженность бронхиальной обструкции, длительность заболевания, наличие сопутствующей легочной и сердечной патологии). Интервалы между очередным обострением заболевания были значительно больше в группе больных, леченных моксифлоксацином. Дизайн MOSAIC-исследования, использованные критерии оценки эффективности с учетом различных факторов, влияющих на результаты лечения, длительный период наблюдения за больными позволяют считать полученные результаты наиболее достоверными.   
   Неэффективность АТ обострений ХБ/ХОБЛ и возможные пути ее коррекции
   Особого внимания
заслуживают причины неэффективности АТ у больных с обострением ХБ/ХОБЛ. Приблизительно 10–20% больных не отвечают на АП, что требует выявления причин неэффективности и методов коррекции АТ [31, 37]. Среди основных причин плохого ответа больных на АТ необходимо иметь в виду следующие:

   Ошибка в выборе первоначального АП может быть связана, с одной стороны, с недоучетом спектра наиболее вероятных в данной ситуации возбудителей, а с другой – антимикробной активностью назначенного препарата.
   Отсутствие клинического эффекта может быть связано с отсутствием или недостаточной эрадикацией микроорганизмов, в пользу чего свидетельствуют данные о корреляции между степенью эрадикации возбудителя и клиническим эффектом на фоне применения различных АП [28, 29]. С учетом этого уместно напомнить,
что основной целью АТ у больных острым ХБ является эрадикация этиологически значимого микроорганизма.
   Вероятность резистентности микроорганизмов (пенициллинорезистентность
S. pneumoniae, H. influenzae, продуцирующая b-лактамазы) определяется региональными особенностями, а также наличием факторов риска, что следует учитывать при выборе АП. В ситуациях с высоким риском антибиотикорезистентности предпочтительнее назначение защищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат 875 мг по амоксициллину), а также респираторных фторхинолонов.
   Полученные данные о выделении у больных ХБ/ХОБЛ штаммов
S. pneumoniae, H. influenzae и M. catharralis с новым фенотипом [15] и предположение об этиологической роли в развитии обострения именно таких штаммов ("new strain") указанных микроорганизмов позволяют считать, что неэффективность АТ по крайней мере у части больных может быть обусловлена появлением новых штаммов. Однако эти данные требуют подтверждения и пока не могут служить основанием для изменения стратегии и тактики АТ у больных ХБ/ХОБЛ. Причиной неэффективности АТ может быть небактериальная инфекция, поскольку накапливается все больше данных о возможной этиологической роли респираторных вирусов в развитии ХБ/ХОБЛ [38].
   При отсутствии эффекта от АТ следует иметь в виду некомплаентность больных, обусловленную различными причинами (побочные эффекты, неудобный режим дозирования и др.). По данным Niederman [39], 54% американских пациентов не завершает предписанного врачом курса АТ, преждевременно прекращая лечение или уменьшая дозу АП по мере улучшения своего самочувствия; 56% больных не выполняют режим дозирования, что, вероятно, связано с необходимостью приема препарата более 2 раз в сутки; 82% пациентов предпочитают прием АП 1 или 2 раза в сутки, только 5% выолняют назначение препарата в течение 2 нед.
   С целью обеспечения высокой комплаентности больных, назначенный АП должен приниматься внутрь 1–2 раза в сутки и в течение не менее 5, желательно 7 дней, что соответствует современным требованиям АТ при обострении ХБ.
 
  К факторам риска плохого ответа на АТ больных ХБ/ХОБЛ относится частота обострений за предыдущий год – показатель, который является прогностически менее благоприятным фактором. Процент больных с неэффективностью АТ возрастает по мере увеличения частоты обострений за предшествующие два года.   

Литература
1. Connors AF, Dawson NV, Thomas C et al. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 959–67.
2. Mogukoc NS, Karakurt B, Isa
iska U et al. Acute purulent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and Chlamydia pneumoniae infection. Am J Respir Crit Care 1999; 160: 349–53.
3. Hirshmann JV. Do bacteria cause exacerbations of COPD? Chest 2000; 118: 193–203.
4. Vereen L, Smart LM, Georg RB. Antobody cjating and quantitative cultures of bacteria in sputum and bronchial brush spesimens from patients with stable chronic bronchitis. Chest 1986; 90: 534–6.
5. Fagon JY, Chastre J, Trouillet JL et al. Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis: use of protected specimen brush technique in 54 mechanically ventilated patients. Am Rev Resp Dis 1990; 142: 1004–8.
6. Monso E, Ruiz J, Rosell A et al. Bacterial infection in chronic ob
structive pulmonary disease. Astudy of stable and exacerbated оutpatients using the protected specimen brush. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1316–20.
7. Bandi V, Apicella MF, Mason E et al. Nontypeable Haemophilus influenzae in the lower respiratory
tract of patients with chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 2114–9.
8. Rossel A, Soler N, Monso E. et al. Differences in microbiological pattern between stable and exacerbated COPD. A pooled analisis of protected specimen brush (PSB) studies. Europ Resp J 2003; 22 (Supplement 45): 3519A.
9. Hill AT, Campbell EJ, Hill SL et al. Association between airway bacterial load and markers of airway inflammation in patients with stable chronic bronchitis. Am J Med 2000; 109: 288–95.
10. Zalacain R, Sobradillo V, Amilibia J et al. Predisposing factors to bacterial colonization in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1999; 13: 343–8.
11. Monso E, Rossel A, Bonet G et al. Risk factors for lower airway bacterial colonization in chronic bronchitis. Eur Respir J 1999; 13: 338–42.
12. Gompertz S, O,Brien C, Bailay DL et al. Change in bronchial inflammaton during acute exacerbation of chronic bronchitis. Eur Respir J 2001; 17: 1112–9.
13. Sethi S, Muscarella K, Evans N et al. Airway inflammat
ion and etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2000; 118: 1557–65.
14. Miravitlles M. Exacerbations of chronic оbstructive pulmonary disease when are bacteria important? Eur Respir J 2002; 20 (Suppl. 36): 9–19.
15. Sethi S, Evans N,
Grant BJB, Murphy TF. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002; 347: 465–71.
16. Anthonisen NR. Bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. New Engl J Med 2002; 347: 526–7.
17. Keatings VM, Collins PD, Scott DM et al. Differences in interleukin-8 and tumr necrosis alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 530–4.
18. Balzano G, Stefanelli F, Iorio C et al. Eosinophilic inflammation in stable chronic obstructive pulmonary disease. Relationship winh neutrophils and airway function. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1486–92.
19. Chodosh S, Schreurs A, Siami G et al. and Bronchitis Study Group. Efficacy of oral ciprofloxacin vs. Clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clin Infect Dis 1998; 27 (4): 730–8.
20. Aaron SD, Angel JB, Lunau M et al. Granulocyte inflammatory markers and airway infection d
uring acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 349–55.
21. Miravitlles M, Guerro T, Mayordomo T еt al. Factors associated with increased risk of exacerbation and hospital admission in a cohort of am
bulatory COPD patients: a multiple logistic regression analysis. Respiration 2000; 67: 495–501.
22. Miravittles M, Espinosa C, Fernandez-Laso E et al. Relatioship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations COPD. Chest 1999; 116: 40–6.
23. Miravitlles M, Murio C, Guerro T and on Behalf of the DAFNE Study Group. Factors associated with relapse after ambulatory tratment of acute exacerbations of chronic bronchitis. A prospective multicenter study in the community. Eur Respir J 2001; 17: 928–33.
24. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196–204.
25. Stockley RA, O,Brien C, Pye A, Hill SL. Relationship of sputum color to nature and outpatient managment of acute exacerbations of COPD. Chest 2000; 117: 1638–45.
26. Evans ATFA, Husain SFAU, Durairaj LFAU et al. Azithromycin for acute bronchitis: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2002; 359 (9318): 1648–54.
27. Dagan R, Rlugman KP, Craig WA, Baquero F. Evidence to support the rationale that bacterial eradication in the respiratory tract is an important aim of antimicrobial therapy. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 129–40.
28. Beghi G, Berni F, Carratu L et al. Efficacy and tolerability of azithromycin versus amoxicillin|clavulanic acid in acute purulent exacerbation of chronic bronchitis. J Chemother 1995; 7: 146–52.
29. Pechere JC. Modeling and predicting clinical jutcomes of antibiotic therapy. Infect Med 1998; 15 (Suppl. E): 46–50.
30. Ortqvist A. Treatment of community aquired lower respiratory tract infections in adults. Eur Respir J 2002; Suppl. 36: 43–53.
31. Adams SG, Melo J, Luther M, Anzueto A. Antibiotics are associated with lower relapse rates in outpatients with acute exacerbations of COPD. Chest 2000; 117: 1345–52.
32. Ghaffar F, Muniz LS, Katz K et al. Effect of large doses of amoxicillin/clavulanate or azithromycin on nasopharyngeal carriage of S.pneumoniae, H. influenzae, nonpneumococcal a-hemolityc Streptococci, and Staphylococcus aureus in children with acute otitis media. Clin Infect Dis 2002; 34: 1301–9.
33. Anzueto A, Fischer CL, Busman T, Olson CA. Comparison of the efficacy of extended-release clarithromycin tablets and amoxicillin/clavulanate tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis. Clin Ther 2001; 23: 72–86.
34. WHO Model Prescribing Information, Drugs used in bacterial infections. WHO, Geneva, Switzerland, 2001.
35. Hoepelman IM, Mollers MJ, van Schie MH et al. A short (3-day) coarse of azithromycin tablets versus a 10-day course of amoxycillin-clavulanic acid (co-amoxiclav) in the treatment of adults with lower respiratory tract infections and the effect on long-term outcome. Int J Antimicrob Agents 1997; 9: 141–6.
36. Wilson R, Allegra L, Huchon G et al. Short and long outcomes of moxifloxacin (MXF) compared to standard antibiotic treatment (STD) in acute exacerbations of chronic bronchitis (AECB). The MOSAIC study. Eur Resp J 2003; 22 (Supplement 45): 3559A.
37. Anzueto A, Niederman DC, Haverstock DC et al. Efficacy of ciproflozacin and claritromycin in acute bacterial exacerbations of complicated chronic bronchitis: interim analisis. Bronchitis Study Group. Clin Ther 1997; 19: 989–1001.
38. Seemungal T, Harper-Owen R, Bhowmilk A et al. Respiratiry viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1618–23.
39. Niederman MS. What are the benefits of antibiotics in acute exacerbations of COPD? 13th ERS Annual Congress, Vienna, 2003 personal communicftion.
40. Beghi G, Berni F, Carratu L et al. Efficacy and tolerability of azythromicin versus amoxicillin/clavulanic acid in acute purulent exacerbation of chronic bronchitis. J Chemother 1995; 7: 146–52.
41. Chodosh S, Schreurs A, Siami G et al. Efficacy of oral ciprofloxacin vs clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clin Infect Dis 1998; 27: 730–8.



В начало
/media/consilium/04_05c/3.shtml :: Sunday, 25-Jul-2004 20:06:19 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster