Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 06/N 6/2004 ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИЯ

Ладонно-подошвенные кератодермии: клинико-морфологическая характеристика и дифференциальная диагностика


В.А.Смольянникова

Отделение патоморфологии Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института (дир. – акад. РАМН, проф. А.А.Кубанова) МЗ и СР РФ, Москва

Ладонно-подошвенные кератодермии – заболевания, проявляющиеся утолщением кожи ладоней и подошв. К ним относится гетерогенная группа наследственных кератодермий, причиной развития которых являются мутации в генах, ответственных за выработку кератинов и белков клеточной оболочки. Наследственные кератодермии могут быть самостоятельными заболеваниями или сочетаться с различными врожденными пороками развития, чаще всего эктодермального происхождения. Они характеризуются многообразными клиническими и морфологическими проявлениями и различными типами генетического наследования.
   Помимо наследственных существует обширная группа приобретенных кератодермий. Их развитие возможно при псориазе, болезни Девержи, синдроме Хакстхаузена, Сезари, экземе, красном плоском лишае, дерматомикозах, чесотке, паранеопластическом синдроме, вторичном сифилисе, СПИДе и ряде других заболеваний.
   Как наследственные, так и приобретенные кератодермии характеризуются длительным, хроническим течением, плохо поддающимся терапии, они значительно снижают качество жизни больных, а в некоторых случаях приводят к инвалидности.
   Диагностика как наследственных, так и приобретенных кератодермий часто представляет значительные трудности, в особенности в тех случаях, когда они являются первыми и единственными проявлениями заболевания. На сегодняшний день нет объективных морфологических критериев их диагностики. Вместе с тем правильная постановка диагноза имеет большое значение как для дальнейших генетических исследований, так и для подбора адекватной терапии заболеваний. Также остаются неизвестными многие аспекты патогенеза этих заболеваний.
   На базе ГУ ЦНИКВИ МЗ и СР РФ гистологическим, иммуноморфологическим и электронно-микроскопическими методами были исследованы биопсии кожи 50 больных. В исследование вошли больные с наследственными формами кератодермий (20 пациентов): диффузной неэпидермолитической кератодермией, эпидермолитической кератодермией Вернера, кератозом Меледа, очаговыми акрокератоэластоидозом Косты, диссеминированной пятнистой кератодермией Бушке–Фишера и больные с приобретенными кератодермиями (30 пациентов) при болезни Девержи, псориазе, климактерической кератодермии Хакстхаузена. У всех пациентов до начала какого-либо лечения под местной анестезией 2% раствором новокаина брали участок кожи размерами 1ґ1ґ0,5см. Биоптаты фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине на протяжении 12–24 ч, использовали стандартную методику приготовления парафиновых препаратов для гистологического и иммуноморфологического исследований. Иммуногистохимическое исследование проводили на серийных парафиновых срезах толщиной 5мкм, помещенных на адгезивные стекла, покрытые полизином (“Menzel-Glaser”, Германия). Срезы инкубировали с моноклональными антителами к инволюкрину (“Novocastra”, Великобритания; разведение 1:200), цитокератину 16 (“Novocastra”, Великобритания; разведение 1:40), Ki67(“Novocastra”, Великобритания; готовые к использованию) филлагрину (“Novocastra”, Великобритания; разведение 1:200). Сроки инкубации для всех вышеперечисленных антител составили 60 мин при температуре 22°С. Для выявления иммунного окрашивания использовали стрептавидин-биотиновый пероксидазный метод (“DAKO LSAB-kit”, Дания), во всех случаях проводили докрашивание ядер гематоксилином. Эллектронно-микроскопическое исследование проводили по стандартной методике, материал заливали в эпон-аралдитовую смолу, контрастировали уранил-ацетатом и ацетатом свинца по Рейнольдсу, полученные препараты просматривали на микроскопе Philips CM 10 при увеличении от 1000 до 30000.

Морфологические критерии дифференциальной диагностики наследственных и приобретенных кератодермий

Морфологические признаки

ЛПК

Ладонно-подошвенные формы

Климактерическая кератодермия

болезни Девержи

псориаза

 

Гомогенизация тонофиламентов

+

Липидные включения

+

Повышенная экспрессия Ki67

+ базальный слой

+

+ супрабазальный слой

Снижение синтеза филлагрина

±

+

“Шахматный” паракератоз

_

+

Признаки эпидермолитического гиперкератоза

±

Гипертрофия зернистого слоя

+

Увеличение размеров кератогиалиновых гранул

+

Примечание. “–” – морфологические признаки отсутствуют,
“+” – морфологические признаки хорошо выражены во всех наблюдениях,
“±” – морфологические признаки присутствуют не при всех формах заболевания.

   Анализ проведенных гистологических и электронно-микроскопических исследований показал, что как наследственные, так и приобретенные кератодермии имеют свои морфологические особенности. Для всех форм наследственных кератодермий было характерно значительное утолщение эпидермиса за счет расширения всех его слоев (за исключением базального), потеря структурности тонофибрилл; увеличение размеров и изменение формы гранул кератогиалина, затруднение формирования тонофибриллярно-кератогиалиновых комплексов. Нарушалось строение десмосом, в основном в зоне их контакта с тонофибриллами, сокращалось количество кератиносом. В результате формировался несовершенный роговой слой, в нем сохранялись дефектные гомогенизированные тонофибриллы и крупные кератогиалиновые гранулы, нарушалась структура и расположение кератина, что приводило к более плотному соединению чешуек, снижая их эластичность и вызывая жесткость и ломкость рогового слоя.
   Во многих наблюдениях отмечены изменения со стороны базальной мембраны в виде ее неравномерной толщины, появления феномена бахромки, в особенности при эпидермолитических формах.
   Вместе с тем, поскольку причиной развития наследственных кератодермий являются различные мутации в генах, картирующих белки кератина, десмосом и клеточной оболочки, то и каждая форма наследственных кератодермий имела свои ультраструктурные особенности, зависящие прежде всего от характера вызвавшей ее мутации.
   Наибольшие отличия наблюдали при эпидермолитической кератодермии, проявляющейся симптомокомплексом эпидермолитического гиперкератоза, для которого характерна правильная структурная организация базального слоя, утолщение и гранулезная дегенерация шиповатого и зернистого слоев (сопровождающаяся пикнозом ядер). При электронно-микроскопическом исследовании наиболее выражены комкование и гомогенизация тонофиламентов шиповатого и зернистого слоев и образование гигантских кератогиалиновых гранул.
   Морфологические особенности других форм наследственных кератодермий были связаны с характером изменений структуры тонофиламентов и уровнем их поражения. В одном случае диффузной неэпидермолитической кератодермии, сочетающейся с тотальной алопецией, наблюдали своеобразное изменение структуры тонофиламентов шиповатого и зернистого слоев, проявлявшееся появлением мощных пучков тонофибрилл с отчетливой поперечной исчерченностью, представленной чередованием более и менее электронно-плотных участков.
   Морфологическая картина приобретенных кератодермий характеризовалась нарушением соотношения толщины слоев эпидермиса и исчезновением на большем протяжении блестящего слоя, различной степенью выраженности паракератоза. Изменения структуры тонофиламентов носили вторичный характер и развивались в результате отека, не сопровождаясь их структурной перестройкой. Структура кератогиалиновых гранул и тонофибриллярно-кератогиалиновых комплексов либо не изменялась (климактерическая кератодермия Хакстхаузена), либо они значительно уменьшались в размерах и сокращалось их количество (псориаз, болезнь Девержи). При приобретенных кератодермиях были значительно выражены экссудативные и воспалительные реакции, сопровождавшиеся экзоцитозом лимфоцитов. Эти процессы были, как правило, первичны по отношению к изменениям эпидермиса и имели иммунный характер (псориаз, болезнь Девержи). При наследственных кератодермиях воспалительные изменения, напротив, носили вторичный характер и не играли определяющей роли в развитии заболевания.
   Проводившееся иммуноморфологическое исследование было направлено на выявление уровня пролиферативной активности клеток эпидермиса, для чего использовались моноклональные антитела к Ki67, и на выявление нарушений кератинизации и дифференцировки кератиноцитов при помощи моноклональных антител к инволюкрину, филлагрину, цитокератину 16.
   При иммуноморфологическом исследовании с моноклональными антителами к Ki67 было установлено, что для всех рассматриваемых заболеваний был характерен различный уровень пролиферативной активности клеток эпидермиса. В наибольшей степени он был усилен при наследственных и псориатической кератодермиях (порядка 80% клеток). При наследственных кератодермиях положительную реакцию давали только клетки базального слоя, а при псориазе – также супрабазальных отделов. Наиболее низкий уровень пролиферации отмечен при климактерической кератодермии Хакстхаузена (10% клеток).
   Иммуноморфологическое исследование с моноклональными антителами к инволюкрину, одному из белков ороговевающей клеточной мембраны, показало более раннюю его экспрессию во всех наблюдениях как при наследственных, так и при приобретенных кератодермиях. При болезни Девержи положительная реакция отмечена с базального слоя, при остальных заболеваниях – с супрабазальных отделов эпидермиса.
   Исследование с моноклональными антителами к филлагрину и цитокератину 16 показало повышение уровня их экспрессии при неэпидермолитических формах наследственных кератодермий и снижение при эпидермолитических. Для приобретенных кератодермий было характерно расширение зоны положительной реакции с моноклональными антителами к цитокератину 16 до базального слоя.
   Иммуноморфологическое исследование с моноклональными антителами к филлагрину приобретенных кератодермий не показало значительных отклонений от нормы, как правило, зона положительной экспрессии совпадала зернистым слоем, соответственно при псориазе она была снижена или отсутствовала.
   На основании проведенных исследований предложены морфологические критерии дифференциальной диагностики наследственных и приобретенных кератодермий (см. таблицу).
   Таким образом, видно, что наследственные и приобретенные кератодермии являются различными заболеваниями со своими морфологическими и ультраструктурными характеристиками и особенностями патогенеза. В развитии наследственных кератодермий основную роль играет нарушение строения тонофибриллярного аппарата клеток, которое приводит к поломке регулирования кератинизации, проявляющейся усилением экспрессии инволюкрина и филлагрина; торможением образования тонофибриллярно-кератогиалиновых комплексов; усилением клеточной пролиферации, проявляющейся повышением уровня положительной экспрессии Ki67 и образованием избыточного неполноценного рогового слоя. В отличие от наследственных для приобретенных кератодермий не характерна потеря структуры тонофибриллярного аппарата клеток и тонофибриллярно-кератогиалиновых комплексов, основное значение в их развитии имеют выраженные экссудативные и воспалительные реакции, сопровождающиеся экзоцитозом.
   Как уже было сказано, правильная диагностика кератодермий различного генеза имеет определяющее значение для их дальнейшего успешного лечения. В случаях наследственных кератодермий терапия проводится витаминами А, С, В6, наиболее выраженный эффект отмечается при использовании тигазона, однако при его назначении обязательно должна учитываться форма кератодермии, так как при эпидермолитических кератодермиях высокие дозы препарата могут усиливать процессы эпидермолиза. При приобретенных кератодермиях должна проводиться терапия основного заболевания.



В начало
/media/consilium/04_06c/7.shtml :: Sunday, 06-Feb-2005 17:10:03 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster