Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

CONSILIUM-MEDICUM ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 06/N 6/2004 ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИЯ

Применение цефтриаксона в лечении гонококковой инфекции


В.И.Кисина, Г.Л.Колиева

ГУ ЦНИКВИ МЗ и СР РФ, Москва

Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), несмотря на растущий уровень жизни, остаются важной медико-социальной проблемой как в развитых, так и в странах с развивающейся экономикой. Одной из этих инфекций, встречающихся в практике не только дерматовенерологов, но и урологов, и акушеров-гинекологов, является гонорея.
   Гонорея – это распространенное бактериальное заболевание, передающееся преимущественно половым путем или перинатально. Ежегодно в мире диагностируется около 60 миллионов случаев заболевания [1]. Гонорея, несмотря на наличие эффективных противогонококковых препаратов, считается трудно контролируемым заболеванием, на эпидемиологию которого влияют социальные, поведенческие и демографические факторы [2].
   В 2003 г. относительный показатель заболеваемости гонореей в России составил 82,4/100 000 населения. Эти показатели приходится расценивать как относительные, так как они подвержены действию целого ряда факторов, главными из которых являются лечение в неспециализированных структурах, самолечение, а также неполное выявление больных из-за сокращения применения культуральных методов диагностики, особенно у женщин, что способствует формированию вялотекущей, многоочаговой, резистентной ко многим антибиотикам гонореи.
   Диагноз гонореи подтверждается на основании лабораторного обнаружения гонококка с типичными морфологическими и тинкториальными свойствами, обнаружения антигена или нуклеиновой кислоты гонококка в клинических образцах. Для выявления N. gonorrhoeae используются микроскопическое и культуральное исследования (у девочек и женщин с обязательным использованием культурального метода, предполагающего определение ферментативных свойств возбудителя).
   Для женщин ИППП представляют особую проблему, так как предрасполагают к возникновению различных осложнений, таких как воспалительные заболевания органов малого таза, следствием которых могут явиться бесплодие и внематочная беременность [3].
   Поэтому приходится констатировать, что по-прежнему важными медико-социальными задачами остаются сокращение сроков и повышение точности диагностики, оптимизация схем лечения и профилактики ИППП [4].
   В последние годы большее распространение получили штаммы N. gonorrhoeae с полирезистентностью к антибактериальным препаратам различных классов (пенициллинам, тетрациклинам и фторхинолонам), что существенно затрудняет лечение гонококковой инфекции.
   В настоящее время в качестве препаратов выбора, особенно в популяциях с высоким уровнем резистентности N. gonorrhoeae к фторхинолонам, рекомендуют использовать цефалоспорины III поколения, к которым не было отмечено резистентности.
   Цефтриаксон – полусинтетический цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального применения, обладающий высокой антибактериальной активностью к большому числу микроорганизмов. В настоящее время он является самым широко применяемым в мире инъекционным цефалоспорином.
   Цефалоспорины III поколения очень активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов, а также эффективны против грамположительных возбудителей. Кроме того, они могут проникать через гематоэнцефалический барьер.
   Цефтриаксон обладает всеми перечисленными свойствами цефалоспоринов III поколения. Оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза клеточной стенки делящихся бактерий. Высокоустойчив к действию b-лактамаз (пенициллиназ и цефалоспориназ) и действует на штаммы, устойчивые к другим цефалоспоринам. Эти качества делают его препаратом, особенно подходящим для лечения инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями [5].
   Характеризуется прекрасной фармакокинетикой. Фармакокинетические преимущества позволяют вводить препарат 1 раз в сутки. Отсутствие печеночной трансформации и двойной путь выведения (через желчь и мочу) обеспечивают поддержание высоких концентраций до полной экскреции, отсутствие нагрузки на печень и возможность применения при почечной и печеночной недостаточности.
   В мировой практике большинство из рекомендованных ранее в России антибиотиков (бициллины, ампициллин, ампиокс, оксациллин, левомицетин, канамицин, цефалексин, сульфаниламиды, рифампицин и др.) не применяются для лечения гонореи и даже не входят в стандартный набор для определения чувствительности гонококков [6]. Для сравнения, в США для терапии неосложненной гонореи в качестве препаратов выбора предлагается всего 4 антибиотика, которые можно сочетать с такими антихламидийными препаратами, как азитромицин, доксициклин (табл. 1) [7].
   В рекомендациях ВОЗ для лечения неосложненной гонококковой инфекции представлены 4 антибиотика, один из которых относится к цефалоспоринам (табл. 2).
   В Европейских рекомендациях по ведению больных ИППП цефтриаксон представлен препаратом выбора при лечении гонококковой инфекции (табл. 3).
   Первоначально дозы, предлагаемые ВОЗ и Центрами по профилактике и контролю за заболеваемостью для лечения урогенитальной и экстрагенитальной гонококковой инфекции, были достаточно высокими: одноразовый пероральный прием 500 мг ципрофлоксацина при неосложненной гонорее. Последующие многочисленные интернациональные клинические испытания доз от 100 до 2000 мг (1180 больных участвовали в 18 клинических испытаниях ципрофлоксацина, ампициллина/пробенецида, амоксициллина/пробенецида, цефтриаксона или спектиномицина) показали, что равно эффективно действует одноразовая доза в 250 мг, в том числе и при наличии экстрагенитального поражения. Эрадикация микроорганизма наступила в 100% случаев гонорейного уретрита, 100% случаев цервицита, 99% – аноректальной и 96% – фарингеальной гонореи [10].

Таблица 1. Рекомендации CDC (США), 2002 г.

Рекомендуемые схемы

Альтернативные схемы

Цефтриаксон 125 мг внутримышечно однократно

Спектиномицин 2,0 г внутримышечно однократно

Офлоксацин 400 мг per os однократно

Другие цефалоспорины (цефуроксим 500 мг внутримышечно;

Левофлоксацин 250 мг per os

цефокситин 2 г внутримышечно + пробеницид 1 г внутрь,

Цефиксим 400 мг per os однократно

цефотаксим 500 мг внутримышечно) другие фторхинолоны (гатифлоксацин 400 мг, норфлоксацин 800 мг, ломефлоксацин 400 мг)

Таблица 2. Рекомендации ВОЗ (2002 г.) [8]

Рекомендуемые схемы для лечения неосложненной гонококковой инфекции
Цефтриаксон 250 мг внутримышечно однократно
Ципрофлоксацин 500 мг однократно
Цефиксим 400 мг однократно
Спектиномицин 2 г внутримышечно однократно

Таблица 3. Европейские рекомендации по ведению больных ИППП (Международный союз по борьбе с ИППП, 2002 г.) [9]

Рекомендуемые схемы

Альтернативные схемы (при доказанной чувствительности N. gonorrhoeae)

Цефтриаксон 250 мг внутримышечно однократно

Амоксициллин 2–3 г + пробеницид 1,0 г per os однократно

Ципрофлоксацин 500 мг однократно

 

Цефиксим 400 мг однократно

 

Офлоксацин 400 мг однократно

 

Спектиномицин 2 г внутримышечно однократно

 

Таблица 4. Эффективность цефтриаксона при гонококковой инфекции. Доказательная медицина, 2002 г.: уровень А – проспективные, рандомизированные контролируемые исследования с 1993 по 2001 г.

Инфекция

Частота излечения, %

доза 125 мг

доза 250 мг

Урогенитальная и аноректальная

98,8

99,2

Фарингеальная гонорея

94,1

98,9

Таблица 5. Требования к лекарственной помощи

Модель/клиническая ситуация

гонококковая инфекция локализованная

гонококковая инфекция с системными проявлениями

Цефтриаксон – 250 мг однократно внутримышечно

Цефтриаксон – 1 г внутримышечно или внутривенно каждые 24 ч

Таблица 6. Частота постгонорейного уретрита после базового курса антибактериального лечения неосложненной гонореи

Показатель

Лекарственное средство

моксифлоксацин

спектиномицин

цефтриаксон

ципрофлоксацин

Общее число больных

40

40

40

40

Постгонорейный уретрит

6 (15%)

4 (10%)

5 (12,5%)

9 (22,5%)

Таблица 7. Затраты на антибактериальное лечение неосложненной гонореи (руб./1 пациента)

Показатель

Лекарственное средство

моксифлоксацин

спектиномицин

цефтриаксон

ципрофлоксацин

Прямые затраты на лекарственную терапию гонореи

1124,0

250,9

224,2

970,5

Прямые затраты на лечение постгонорейного уретрита*

49,7

33,1

59,6

76,2

Итого...

1173,7

284,0

267,3

1046,7

* Затраты с учетом вероятности возникновения события.

Таблица 8. Расчет эффективности затрат на антибактериальное лечение неосложненной гонореи (руб./1 пациент)

Показатель

Моксифлоксацин

Спектиномицин

Цефтриаксон

Ципрофлоксацин

Средние затраты, руб.

1173,7

284,0

267,3

1046,7

Полное излечение (%)

34 (85)

38 (95)

40 (100)

34 (85)

Соотношение затраты/эффективность

1380,0

298,98

267,31

1231,4

   В Голландии сохраняется высокая чувствительность возбудителя гонореи к цефтриаксону, несколько снижается его чувствительность к ципрофлоксацину, но случаев резистентности до 1997 г. не наблюдали [11].
   В то же время в Руанде чувствительность к спектиномицину, цефтриаксону и ципрофлоксацину была в равной степени высокой [12].
   На Мадагаскаре за последние несколько лет не выделено штаммов N. gonorrhoeae, нечувствительных к цефтриаксону, спектиномицину и ципрофлоксацину, при том что большая их часть является пенициллин- и тетрациклин-резистентной [13].
   Цефтриаксон в последние годы уже был рекомендован к применению во многих странах мира, так как клиницисты столкнулись с большим числом устойчивых к антибиотикам случаев гонореи. Однако рост числа неудач при лечении гонококковой инфекции традиционными антибиотикам во всем мире теперь вынудил врачей поменять и общенациональные протоколы лечения.
   При анализе результатов многочисленных клинических испытаний была оценена эффективность цефтриаксона при гонококковой инфекции (табл. 4).
   На базе ГУ ЦНИКВИ разработан протокол ведения больных “Гонококковая инфекция”, обеспечивающий необходимые и достаточные условия для диагностики, лечения и профилактики больных гонореей, повышение качества лечебно-диагностических мероприятий и экономической эффективности.
   Согласно существующим нормам разработки протоколов ведения больных в этом документе приводятся основные требования к лекарственной помощи, включая перечень лекарственных средств. Обязательным условием включения в этот перечень тех или иных лекарств является анализ данных, доказывающих их эффективность и безопасность.
   В данном нормативном документе цефтриаксон представлен как основной препарат, рекомендуемый для лечения гонококковой инфекции (табл. 5).
   По данным ГУ ЦНИКВИ МЗ и СР РФ, все исследованные штаммы N.gonorrhoeae (Москва и Московская область) обладали 100% чувствительностью к цефтриаксону.
   Полученные нами клинико-микробиологические данные о применении антибиотиков в лечении неосложненной гонореи позволили провести сравнительный фармакоэкономический анализ эффективности и безопасности различных схем лечения гонореи:
   • моксифлоксацин – 400 мг однократно внутрь;
   • цефтриаксон – 250 мг однократно внутримышечно;
   • ципрофлоксацин – 500 мг однократно внутрь;
   • спектиномицин – 2 г однократно внутримышечно.
   До начала лечения статистически достоверных различий в тяжести состояния больных, оцениваемых по клинико-лабораторным данным, между группами не было (p>0,05). После окончания лечения во всех группах было достигнуто достоверное клиническое и микробиологическое излечение, хотя частота его достижения была разной.
   Очевидно, что максимальный результат – 100% клиническое и микробиологическое излечение – достигнут в группе больных, получавших цефтриаксон. Несколько ниже были показатели в группе принимавших спектиномицин – 95% случаев клинико-микробиологического излечения. Результаты применения моксифлоксацина и ципрофлоксацина можно считать еще менее успешными, так как при лечении ими полное излечение было достигнуто только в 85%.
   Дополнительно к показателям клинико-микробиологического излечения была проанализирована частота возникновения постгонорейного уретрита в каждой из исследуемых групп (табл. 6). Оказалось, что наибольшей она была в группе ципрофлоксацина (22,5%), т.е. почти у каждого 4-го пациента, наименьшей – в группе спектиномицина (10%). Побочных эффектов лечения не наблюдали ни в одной из исследуемых групп.
   Таким образом, при неосложненной гонококковой инфекции полное клинико-микробиологическое излечение возможно при лечении всеми исследуемыми антибиотиками: моксифлоксацином, цефтриаксоном, ципрофлоксацином, спектиномицином. Наибольшей клинической эффективностью обладал цефтриаксон, при применении которого полное клиническое излечение наблюдали в 100% случаев. Одновременно с этим лечение данными антибиотиками характеризуется относительно низкой частотой возникновения постгонорейного уретрита.
   При анализе затрат на лечение неосложненной гонореи в нашем исследовании определяли прямые медицинские затраты (direct costs). Рассчитывали средние затраты на один случай заболевания (1 пациент) при применении всех вышеуказанных схем лечения: моксифлоксацин внутрь, цефтриаксон внутримышечно, ципрофлоксацин внутрь, спектиномицин внутримышечно (табл. 7).
   Уже вначале анализа выявляется большая разница в ценах на препараты (как на упаковку, так и на разовую дозу). Так, если среднюю цену роцефина принять за единицу (его цена минимальна по отношению к другим анализируемым препаратам), то цена на спектиномицин выше в 1,1 раза, но ципрофлоксацин дороже в 4,8; моксифлоксацин – в 4,9 раза. Соотношение изменяется при расчете средней цены одной таблетки/ампулы: минимальной является цена одной таблетки ципрофлоксацина, максимальной – одна ампула спектиномицина. Однако при перерасчете с учетом количества таблеток в упаковке и расхода препарата на курс лечения соотношение вновь изменяется: максимальная средняя цена (970,5 руб.) у ципрофлоксацина, минимальная средняя цена (223,9 руб.) у моксифлоксацина, разница между ними составляет 4,3 раза (p<0,05).
   Порядок расчетов:
   1. При лечении моксифлоксацином:
   1.1. Затраты на лекарственную терапию при собственно гонорее
   • стоимостные оценки: средняя стоимость разовой дозы моксифлоксацина (400 мг) 223,56 руб.; средняя стоимость курса лечения (400 мг однократно) 1124,0 руб.
   1.2. Затраты на лечение постгонорейного уретрита
   1.2.1. Затраты на лекарственную терапию:
   • стоимостные оценки: средняя стоимость доксициклина (1 упаковка по 100 мг) 50,7 руб.; средняя стоимость курса лечения (2 упаковки) 101,4 руб.
   1.2.2. Прямые затраты на немедикаментозные медицинские услуги при лечении гонореи:
   • прием врача ґ 2 + микроскопическое исследование =
   = 80 ґ 2 + 70 = 230 руб.
   1.1.3. Суммарные затраты: 101,4 + 230 = 331,4 руб.
   1.1.4. Оценка затрат с учетом вероятности события: 331,4 руб. ґ 0,15 = 49,71 руб.
   1.3. Общие затраты: 1124,0 руб. + 49,71 руб. = 1173,71 руб.
   2. При лечении спектиномицином:
   2.1. Затраты на лекарственную терапию собственно гонореи
   • стоимостные оценки: средняя стоимость разовой дозы спектиномицина (2 г) 248,45 руб.; средняя стоимость курса лечения (2 г внутримышечно однократно) 248,45 + 2,44 (стоимость инъекции) = 250,89 руб.
   2.2. Затраты на лечение постгонорейного уретрита
   2.2.1. Прямые затраты на лекарственную терапию:
   • стоимостные оценки: средняя стоимость доксициклина (1 упаковка по 100 мг) 50,7 руб.; средняя стоимость курса лечения (2 упаковки) 101,4 руб.
   2.2.2. Прямые затраты на немедикаментозные медицинские услуги при лечении гонореи:
   • прием врача ґ 2 + микроскопическое исследование =
   = 80 ґ 2 + 70 = 230 руб.
   2.2.3. Суммарные затраты: 101,4 + 230 = 331,4 руб.
   2.2.4. Оценка затрат с учетом вероятности события: 331,4 руб. ґ 0,1 = 33,14 руб.
   2.3. Общие затраты: 250,89 руб. + 33,14 руб. = 284,03 руб.
   3. При лечении цефтриаксоном:
   3.1. Затраты на лекарственную терапию собственно гонореи
   • стоимостные оценки: средняя стоимость разовой дозы цефтриаксона (0,25 г) 221,79 руб.; средняя стоимость курса лечения (0,25 г ввнутримышечно однократно) 221,79 + 2,44 (стоимость инъекции) = 224,23 руб.
   3.2. Затраты на лечение постгонорейного уретрита
   3.2.1. Прямые затраты на лекарственную терапию:
   • стоимостные оценки: средняя стоимость доксициклина (1 упаковка по 100 мг) 50,7 руб.; средняя стоимость курса лечения (2 упаковки) 101,4 руб.
   3.2.2. Прямые затраты на немедикаментозные медицинские услуги при лечении гонореи:
   • прием врача ґ2 + микроскопическое исследование =
   = 80 ґ 2 + 70 = 230 руб.
   3.2.3. Суммарные затраты: 101,4 + 230 = 331,4 руб.
   3.2.4. Оценка затрат с учетом вероятности события: 331,4 руб. ґ 0,13 = 43,08 руб.
   3.3. Общие затраты: 224,23 руб. + 43,08 руб. = 267,31 руб.
   4. При лечении ципрофлоксацином:
   4.1. Затраты на лекарственную терапию при собственно гонорее
   • стоимостные оценки: средняя стоимость разовой дозы ципрофлоксацина (500 мг) 97,1 руб.; средняя стоимость курса лечения 970,5 руб.
   4.2. Затраты на лечение постгонорейного уретрита
   4.2.1. Прямые затраты на лекарственную терапию:
   • стоимостные оценки: средняя стоимость доксициклина (1 упаковка по 100 мг) 50,7 руб.; средняя стоимость курса лечения (2 упаковки) 101,4 руб.
   4.2.2. Прямые затраты на немедикаментозные медицинские услуги при лечении гонореи:
   • прием врача ґ 2 + микроскопическое исследование =
   = 80 ґ 2 + 70 = 230 руб.
   4.2.3. Суммарные затраты: 101,4 + 230 = 331,4 руб.
   4.2.4. Оценка затрат с учетом вероятности события: 331,4 руб. ґ 0,23 = 76,22 руб.
   4.3. Общие затраты: 970,5 руб. + 76,22 руб. = 1046,72 руб.
   Таким образом, лечение цефтриаксоном и спектиномицином характеризуется наименьшими затратами, моксифлоксацином и цефтриаксоном – наибольшими. Различия в затратах на эти препараты формируются из-за большой разницы в цене на сам препарат, а также на лечение постгонорейного уретрита. Обращает внимание небольшая разница в средних затратах на лечение цефтриаксоном, моксифлоксацином и спектиномицином.
   При расчете соотношения “затраты–эффективность” (эффективность 100% в группе пациентов, применявших цефтриаксон, 95% – спектиномицин, 85% – моксифлоксацин, что соответствует вероятности достижения полного клинико-микробиологического излечения) было обнаружено, что наименьшая стоимость достижения результата определяется при применении цефтриаксона (табл. 8).
   Порядок расчетов был следующим.
   Для моксифлоксацина:
   CER = 1173,71/0,85 = 1380,0;
   где 1173,71 руб. – прямые затраты на лечение гонореи моксифлоксацином; 0,85 – показатель частоты полного клинического излечения; 1380,0 руб. – величина, показывающая средние затраты, необходимые для достижения полного клинического излечения при применении моксифлоксацина.
   Аналогично для ципрофлоксацина:
   CER = 1046,72/0,85 = 1231,4,
   для спектиномицина:
   CER = 284,03/0,95 = 298,98,
   для цефтриаксона:
   CER = 267,31/1,0 = 267,31.
   Таким образом, с позиции пациента для достижения полного клинико-микробиологического излечения наиболее рациональным является лечение цефтриаксоном. При применении именно этого препарата выявляются наименьшие средние затраты на одну упаковку, максимальная эффективность по показателю достижения клинико-микробиологического излечения, наилучшее соотношение “затраты–эффективность”.   

Литература
1. Ison CA, Martin IM. Gonorrhoea in London: usefulness of first line therapies. Sex Transm Infect 2002; 78 (2): 106–9.
2. Penna GO, Hajjar LA, Braz TM. Gonorrhea. Rev Soc Bras Med Trop 2000; 33 (5): 451–64.
3. Страчунский Л.С., Сехин С.В., Борисенко К.К. и др. Чувствительность гонококков к антибиотикам и выбор антибактериальных препаратов при гонококковой инфекции. ИППП. 1999; 2: 26–9.
4. Тихонова Л.И. Общий обзор ситуации с инфекциями, передаваемыми половым путем. Сб. материалов рабочих совещаний дерматовенерологов и акушеров-гинекологов 1999–2000 гг. М., 2001; с. 2–10.
5. Дмитриев Г.А., Васильев М.М., Липова ЕВ. Морфологическая оценка действия цефалоспоринов при гонококковой инфекции женщин. Вестн. дерматол. венерол. 1991; 11: 24–30.
6. Сидоренко С.В. Перспективы применения моксифлоксацина для лечения урогенитальных инфекций. Антибиотики и химиотер. 2002; 47 (1): 36–42.
7. CDC. Sexually Transmitted DiseasesTreatment Guidelines, 2002. MMWR 2002; 51, RR–6: P. 37.
8. WHO. Guidelines for the management of sexually transmitted infections, 2002; P. 42–3.
9. International Union against Sexually Transmitted Infections (IUSTI). International J STD/AIDS 2002; P. 36–40.
10. Echols RM, Heyd A, O'Keeffe BJ, Schacht P. Single–dose ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated gonorrhea: a worldwide summary. Sex Transm Dis 1994; 21 (6): 345–52.
11. Van Bergen JE. Increased incidence of gonorrhea and Chlamydia trachomatis infections in family practice in southeast Amsterdam, 1996–2000. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145 (35): 1691–3.
12. Van Dyck E, Karita E, Abdellati S et al. Antimicrobial susceptibilities of Neisseria gonorrhoeae in Kigali, Rwanda, and trends of resistance between 1986 and 2000. Sex Transm Dis 2001; 28 (9): 539–45.
13. Behets FM, Andriamiadana J, Randrianasolo D et al. Laboratory diagnosis of sexually transmitted infections in women with genital discharge in Madagascar: implications for primary care. Int J STD AIDS. 2002.



В начало
/media/consilium/04_06c/9.shtml :: Sunday, 06-Feb-2005 17:10:03 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster